取代的乙内酰脲的制作方法

专利名称：取代的乙内酰脲的制作方法
取代的乙内酰脲 本发明涉及用于治疗人类疾病如癌症的乙内酰脲衍生物和它们作为通常称作 MEK1和MEK2的两种蛋白激酶的抑制剂的应用。MEK是MAP激酶/ERK激酶的通用简写，所 述的MAP激酶/ERK激酶又是促分裂原活化蛋白/胞外信号调节激酶激酶的简写。有时也 将MEK称作MAPK激酶或MAP激酶激酶。 癌症是以具有非限制性生长、局部膨胀和全身转移潜力的恶性细胞和肿瘤增殖为 特征的疾病。这种不受控制的生长通常来源于与正常细胞中发现的那些不同的信号转导途 径和对各种生长因子响应的异常。异常包括在信号级联放大中的一种或多种信号蛋白的内 在活性或细胞浓度的改变。这些改变经常是由可以导致细胞内假的促细胞分裂信号的胞内 信号蛋白的遗传突变或过度表达所导致。 促分裂原活化蛋白(MAP)激酶途径表示参与人类癌症的发展和进程的被最佳表 征的信号转导途径之一。该途径，通过Ras/Raf/MEK/ERK信号级联放大，负责将促细胞分裂 信号从细胞表面传送并且放大到细胞核，在此活化的转录因子调节基因表达并且确定细胞 命运。该途径的组成型活化对于诱导细胞转化是足够的。由于异常受体酪氨酸激酶活化、 Ras突变或Raf突变导致的MAP激酶途径的异常调节活化已经经常在人类癌症中发现，并且 代表确定异常生长控制的主要因子。在人类癌中，Ras突变是常见的，已在约30X的癌症中 被鉴定出。Ras族的GTP酶蛋白(将鸟苷三磷酸转化为鸟苷二磷酸的蛋白)将信号从活化 生长因子受体转播到下游的胞内伙伴。由活性膜结合的Ras募集的靶点中占优势的是Raf 族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。Raf族由起Ras下游效应物作用的三种相关激酶(A-、 B-和 C-Raf)构成。Ras-介导的Raf活化又引发MEK1和MEK2 (MAP/ERK激酶1和2)的活化，其 又将同时在酪氨酸-185和苏氨酸-183上将ERK1和ERK2 (胞外信号调节激酶1和2)磷酸 化。活化的ERK1和ERK2在细胞核中移位和累积，在此它们可以磷酸化各种底物，包括控制 细胞生长和存活的转录因子。考虑到Ras/Raf/MEK/ERK途径在人类癌症发展中的重要性， 此信号级联放大中的激酶组分是作为用于调节癌症和其它增殖性疾病中的疾病进展的潜 在重要耙点而出现的。 MEK1和MEK2是磷酸化各种MAP激酶的苏氨酸和酪氨酸残基的更大家族的双特异 性激酶(MEK1-7)的成员。MEK1和MEK2由不同的基因编码，但它们共享在C-末端催化激酶 结构域和大部分N-末端调节域两者内的高同源性(80%)。在人类癌症中还没有发现致癌 形式的MEK1和MEK2，但是已经表明MEK的组成型活化导致细胞转化。除了 Raf之外，MEK 也可以被其它致癌基因活化。迄今为止，MEK1和MEK2唯一已知的底物是ERK1和ERK2。除 了同时磷酸化酪氨酸和苏氨酸残基的独特能力外，这不常见的底物特异性将MEK1和MEK2 置于信号转导级联系统中的关键点处，这使它们将许多胞外信号整合入MAPK途径中。
用也称作CI-1040 (PCT公布号WO 99/01426)的MEK抑制剂2_(2_氯+碘-苯 基氨基)-N-环丙基甲氧基_3，4- 二氟_苯甲酰胺的在先报道的研究提供了以下进一步的 证据，即，对于以MEK的活性过高为特征的癌症或其它人类疾病和由MAPK途径调节的疾病 中的药理干涉，MEK1和MEK2代表有吸引力的耙点。 取代的乙内酰脲早先已经报道为葡萄糖激酶活化剂(PCT公布号W001/83478)。
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仍需要发现新的和改进的用于治疗人类疾病如癌症的MEK1和MEK2的抑制剂。 发明详述 本发明涉及式I化合物 其中 Rl选自卤素，乙炔基和环烷基；
R2选自氢禾口 CH (R3) (R4); R3选自低级烷基，低级烷氧基，任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；
R4选自氢和低级烷基； R5是氢，或者与R2以及R2和R5连接的碳一起形成低级环烷基；并且
R6选自氢，低级烷基，低级环烷基，任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；
及其药用盐或酯。 这些化合物抑制酶MEK 1和MEK2，即作为MAP激酶信号转导途径的组成部分的蛋 白激酶，因此所述化合物具有抗_过增殖细胞活性。
在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物，其中
R1选自溴，碘，乙炔基和C3至C6环烷基，
R2选自氢禾口 CH (R3) (R4); R3选自Cl至C3烷基，Cl至C3烷氧基，任选取代的苯基，和任选取代的杂芳基，其 中所述杂芳基含有至少一个硫原子或氮原子；
R4选自氢和Cl至C3烷基； R5是氢，或者与R2以及R2和R5连接的碳一起形成低级环烷基；并且
R6选自氢，低级烷基，低级环烷基，任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；
及其药用盐或酯。 在一个方面，本发明涉及式(I)化合物及其药用盐或酯，其中Rl是碘，溴，乙炔基，
或环丙基。 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物及其药用盐或酯，其中R2是CH(R3) (R4) 并且R3是甲基，甲氧基，苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，或噻吩。 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物及其药用盐或酯，其中R2是CH(R3) (R4) 并且R4是氢或甲基。 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物及其药用盐或酯，其中R5与R2以及R2 和R5连接的碳一起形成低级环烷基。 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物及其药用盐或酯，其中R5与R2以及R2 和R5连接的碳一起形成环丙基。
R2 R5 O
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在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物及其药用盐或酯，其中R6是2-丙基，环 己基，苯基，4-甲氧基苯基，4-(0((^2)2011)-苯基，4-(0((^2)20(^3)-苯基，4-(0CH2C(0) N (CH3) 2)-苯基，4- (0CH2C (0) N ((CH2) 20H) 2)-苯基。 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物及其药用盐或酯，其中
Rl是环丙基，乙炔，碘，或溴；
R2是H或CH (R3) (R4); 1 3是甲基，甲氧基，苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，或2-噻吩基；
R4是氢或甲基； R5是氢，或者与R2和它们连接的碳一起为环丙基； R6是氢，2_丙基，环己基，苯基，4_甲氧基苯基，4_(0((^2)2011)-苯基， 4- (0 (CH2) 20CH3)-苯基，4- (0CH2C (0) N (CH3) 2)-苯基，或4- (0CH2C (0) N ((CH2) 20H) 2) _苯基。 这些化合物是 (R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]_3_ [ (S) _1_ (6-碘_1H_苯并咪 唑-2-基)-2_苯基-乙基]-咪唑烷_2，4-二酮； (R) -5- [4- (2-羟基-乙氧基)_苯基]_3_ (5-碘_1H_苯并咪唑_2_基甲基)-咪 唑烷_2，4-二酮； (R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)—苯基]-3-[(s)—卜(5—碘_1H_苯并咪 唑-2-基)-2_甲基-丙基]-咪唑烷_2，4-二酮； (R) -5- [4- (2-羟基-乙氧基)-苯基]_3_ [ (1R， 2R) _1_ (5-碘_1H_苯并咪 唑-2-基)-2-甲氧基-丙基]-咪唑烷_2，4-二酮； 3-[(5)-1-(5-碘_111-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-咪唑烷-2，4-二酮； 与三氟_乙酸的复合物； (R)-3-[(S)-2-(4-氟-苯基)-1_(5_碘_1H_苯并咪唑-2-基)-乙 基]-5-[4- (2-羟基-乙氧基)_苯基]_咪唑烷_2， 4- 二酮； (R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]_3_ [ (S) _1_ (5-碘_1H_苯并咪 唑-2-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-咪唑烷_2，4-二酮； (R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]_3_ [ (S) _1_ (5-碘_1H_苯并咪 唑-2-基)-2-噻吩-2-基-乙基]-咪唑烷-2， 4- 二酮； (R) -3- [ (1S， 2S) -1- (6-碘_1H_苯并咪唑_2_基)_2_苯基-丙基]_5_苯基-咪
唑烷_2，4-二酮； (R) -3-[ (1S， 2S) -1- (6-碘_1H_苯并咪唑-2-基)_2_苯基-丙基]_5_ (4-甲氧 基-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮； (R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]_3_[ (1S， 2S) _1_ (6-碘_1H_苯并咪 唑-2-基)-2-苯基-丙基]-咪唑烷-2，4-二酮； (R) -3- [ (1S， 2S) + (6-碘_1H_苯并咪唑_2_基)_2_苯基-丙基]_5_ [4- (2-甲
氧基_乙氧基)_苯基]_咪唑烷_2， 4_ 二酮； 2- (4- {(R) -1- [ (1S， 2S) + (6-碘_1H_苯并咪唑_2_基)_2_苯基-丙基]_2， 5_ 二 氧代_咪唑烷-4-基}-苯氧基)-N， N- 二甲基-乙酰胺；
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N， N-双-(2-羟基-乙基)-2-(4-{(R)-l-[(lS，2S) + (6-碘_1H_苯并咪 唑-2-基)-2-苯基-丙基]-2， 5- 二氧代-咪唑烷-4-基}-苯氧基)-乙酰胺；
(R) -3- [ (IS， 2S) _1_ (5_碘_1H_苯并咪唑_2_基)_2_苯基-丙基]_5_异丙基_咪 唑烷_2，4-二酮； (R) -5-环己基-3- [ (IS， 2S) _1_ (5_碘_1H_苯并咪唑_2_基)_2_苯基-丙基]-咪 唑烷_2，4-二酮； (R) -5- [4- (2-羟基-乙氧基)_苯基]_3_ [1_ (5_碘_1H_苯并咪唑_2_基)-环丙 基]-咪唑烷_2，4-二酮； (R) -3- [ (IS， 2S) + (6_溴_1H_苯并咪唑_2_基)_2
基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷_2，4-二酮； (R) -3- [ (S) -1- (5-环丙基-1H-苯并咪唑_2_基)_2
基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷_2，4-二酮； (R) -3- [ (S) -1- (5-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)_2 基_乙氧基)_苯基]_咪唑烷-2， 4- 二酮；禾口
(R)-3-[(lS，2S)-l_(5-乙炔基_1H_苯并咪唑_2_基)_2_苯基_丙 基]-5-[4- (2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2， 4- 二酮。
另外优选的本发明化合物如下面在实施例中所阐述。"芳基"是指一价的、单环或双环的芳族碳环或杂环基团，优选5-10元芳族环系统。 优选的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基，二甲苯基，噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基， 吡啶基，羟吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。含 有杂原子如N， S和O的芳基在本文中也称为"杂芳基"基团。芳基或杂芳基可以任选地被 例如以下取代基单_、二 _或三_取代低级烷基，环烷基，例如环丙基，三卤代_低级烷基， 例如，三氟甲基，羟基，烷氧基，特别是低级烷氧基， 一或二羟基_取代的烷氧基，乙酰氨基， 甲氧基乙酰氨基，二甲基氨基乙酰氨基，卤素，例如氟，氯，或溴，苯胺衍生物，苯胺衍生物的 酰胺衍生物和甲磺酰基。当两个或多个取代基存在于芳环或杂芳环上时，它们也可以以稠 环形式存在。这样的稠环包括但不限于3，4-亚甲二氧基苯基和3，4-亚乙二氧基苯基。
"杂原子"是指选自N， 0和S的原子。 术语"低级烷基"是指由1至8个，优选1至6个，更优选1至3个碳原子组成的 饱和的直链或支链烃。典型的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异_丙基，正_ 丁基，2- 丁基， 叔_ 丁基，正_戊基，2-戊基，新戊基，正-己基等。"烷氧基或低级烷氧基"是指与氧原子连接的上述低级烷级中的任何一种。典型的 低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基，环丙基甲氧基等。还包括在烷 氧基的含义中的有多烷氧基侧链，如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基， 甲基氧杂环丁烷基甲氧基等。还包括取代的烷氧基侧链，例如羟基乙氧基，二羟基丙氧基， 二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，磷酰基甲氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基，氨基甲 酰基甲氧基，甲基和二甲基氨基甲酰基甲氧基，氨基甲酰基乙氧基，甲基和二甲基氨基甲酰 基乙氧基，氮杂环丁烷基氨基甲酰基乙氧基，氧代吡咯烷基乙氧基，二羟基乙基氨基甲酰基 甲氧基，吗啉基甲氧基，吗啉基乙氧基，哌嗪基甲氧基，哌嗪基乙氧基，低级_烷基哌嗪乙氧 基，氧代-吡咯烷基乙氧基等。
-苯基-丙基]-5-[4-(2-羟 -苯基-乙基]-5-[4-(2-羟 -苯基-乙基]-5-[4-(2-羟
本文使用的术语"环烷基"是指含3至12个，优选3至10个碳原子的饱和的、单 环-或双环烃。含3至6个碳原子的这种饱和的、单环烃也称作"低级环烷基"。典型的环 烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环庚烷，二环辛烷，二环壬烷， 十氢化萘，二环己基等。"杂环基"是指含有至少一个如上定义的"杂原子"的如上定义的"环烷基"。优选 的"杂环基"是指含4至6个碳原子和至少一个杂原子的基团。
"卣素"是指氟，氯，溴或碘。"药用酯"是指常规酯化的含有羧基的式(I)化合物，该酯保留式(I)化合物的生 物学功效和性质，并且在活体内(在有机体内)裂解为相应的活性羧酸。
关于酯和酯用于递送药物化合物的应用的信息在Design of Prodrugs.(前药设 计)B皿dgaard Hans编辑(Elsevier, 1985)中提供。还参见Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (药物剂型禾口药物递送系统)(第6版，1995) 第108-109页；Krogsgaard-Larsen，等，Textbookof Drug Design and Development (药物 设计和开发教科书)(第2版，1996)第152-191页。"药用盐"指保留了本发明化合物的生物学效力和性质，并由合适的非毒性有机或 无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括从无机酸如 盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐，和从有机酸如对-甲苯 磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等衍生的那些 盐。碱加成盐的实例包括从铵、钾、钠和季铵氢氧化物，例如氢氧化四甲铵，衍生的那些盐。 为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，药物化合物(即， 药)形成盐的化学修饰是药物化学家公知的技术。参见，例如Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems (药物剂型和药物递送系统)(第6版，1995)第 196禾口 1456-1457页；禾口 Richard J. Bastin，Michael J. Bowker，Bryan J. Slater,Organic Process Research&Development (有机工艺研发)2000， 4， 427-435。"药用的"，如药用载体、赋形剂等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的 受试者基本上是无毒性的。"取代的"，如在取代的芳基或杂芳基中，是指取代可以发生在一个或多个位置，并 且除非另有说明，在每个取代位置的取代基独立地选自规定的选项。"治疗有效量"或〃 有效量"是指明显抑制人肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的增 殖和/或防止人类肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的分化的至少一种指定化合物的量。
本发明的化合物可以用于治疗或控制细胞增殖性疾病，如炎性/自身免疫疾病， 例如再狭窄，认知障碍如痴呆和阿尔茨海默氏病，CNS病症如神经性疼痛，特别是肿瘤病症。 这些化合物和含有所述化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，如乳腺、直肠、肺和前列 腺肿瘤。 式(I)化合物以及它们的盐具有至少2个不对称碳原子，因此，可以以不同立体异
构体的混合物形式存在。可以由己知的分离方法如色谱法分离各种异构体。 按照本发明的化合物的治疗有效量指有效预防、减缓或改善被治疗受试者的疾病
症状或延长被治疗受试者的生存时间的化合物的量。本领域普通技术人员可以确定治疗有效量。
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按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在很宽的范围内变化，并可以根据 本领域已知的方法确定。根据各具体病例的个体需要调节该剂量，所述个体需要包括给药 的一种或多种具体化合物，给药途径，治疗的疾病状况，以及治疗的患者。 一般说来，在对体 重约70Kg的成人口服或肠胃外给药的情况下，日剂量约lOmg至约10， OOOmg，优选约200mg 至约l，OOOmg将是合适的，但是当需要时上限可以被超过。日剂量可以作为单剂量或以分 剂量给药，或者对于肠胃外给药，可以作为一次或多次推注或作为连续输注提供。
可用于本发明的实践，即包含本发明化合物的药物制剂可以内部给药，如经口 (例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂形式)，经鼻(例 如以鼻喷入形式)或经直肠(例如以栓剂形式)。然而，还可以进行肠胃外给药，如肌内或 静脉内(例如以注射液形式)。此外，可以进行局部给药(例如以软膏剂、乳膏剂或油剂形 式)。 可以将式(I)化合物和它们的药用盐和酯与制药学上惰性的无机或有机辅剂一 起加工，以制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以使用乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、 羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐 等，例如，作为用于片齐U、糖锭剂和硬明胶胶囊的这种辅剂。 软明胶胶囊的合适辅剂为，例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。用 于制备溶液和糖浆的合适辅剂为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖、葡萄糖等。注射液的合适 辅剂为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油等。栓剂的合适辅剂为，例如天然或硬化油、 蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。局部制剂的合适辅剂为甘油酯类、半合成和合成甘油酯 类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物等。
此外，药物制剂可以含有防腐齐U、增溶齐U、增粘齐IJ、稳定齐IJ、湿润齐IJ、乳化齐IJ、甜味 剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有 其它治疗物质。 因此，在本发明的另一个实施方案中，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含 至少一种式(I)化合物以及药用赋形剂。 在本发明的另一个实施方案中，提供作为药物的式(I)化合物。 在本发明的再一个实施方案中，提供作为药物的式(I)化合物，所述药物用于治
疗癌症，特别是实体瘤，更特别是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。 在本发明的还一个实施方案中，提供式(I)化合物在制备药物中的应用，所述药 物用于治疗癌症，特别是实体瘤，更特别是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。 本发明要求保护的化合物(通式(I)化合物)可以通过方案1中所示的通用路线
制备。
10<formula>formula see original document page 11</formula> 方案1 :制备苯并咪唑衍生物(I)的通用路线。 步骤A :通式2的含有a -氨基酸官能团的化合物被转化为通式3的反应性酰化 物种，通式3的反应性酰化物种适于用于合成序列的步骤B。步骤A最便利地在a-氨基酸 上进行，该a -氨基酸在a -胺的氮上携带保护基(PG1)。对于保护基PG1的一个适当选择 是以下保护基它使得所述a-胺的氮对于合成序列的步骤A、B和C期间采用的反应条件 是惰性的，但是可以在合成序列的步骤D期间被去除，而当暴露于去除该保护基所需的条 件时不对化合物的其余部分导致不希望有的改变。保护基PG1的优选选择可以通过参考有 机化学教科书(例如Greene的Protective Groups in OrganicSynthesis (有机合成中的 保护基)，第四版，Peter G. M. Wuts和Theodora W. Greene, ISBN 0-471-69754-0)、原始化 学文献可以进行或将是了解有机合成领域的人所公知的。在具体的基于氨基甲酸酯的保护 基中，例如优选叔丁氧羰基，但是其它胺保护基也是有效的。 选择形成哪个通式3的反应性酰化剂取决于以下两者与存在于通式3化合物其 它地方的潜在反应性官能团的相容性和通式3的酰化剂对于酰化通式4的1，2_ 二氨基苯 衍生物的反应性和选择性，该反应产生存在于通式5的化合物中的所需的酰胺键。可以用于步骤B的典型的反应性酰化剂是酰基卤(3， X =卤素)和酸酐(3， X = 0-C(0)R)。对于 通式3的酰化剂的优选选择是酰基卤，特别是酰基氟(3，X =氟)。对于通式3的酰化剂的 另外的选择也可以适合于用于步骤B中，并且对于了解有机合成领域的人而言是明显的。
在通式2的化合物在a -碳上含有手性中心的情况下，优选的立体化学是S型。
步骤B :将通式4的1， 2- 二氨基苯衍生物与预先形成的通式3的酰化剂合并，形 成通式5的2-氨基酰替苯胺衍生物。 对于有机合成领域的技术人员而言明显的是，通过使用已知的肽偶联反应技术， 可能可以从通式2和通式4的化合物直接制备通式5的2-氨基酰替苯胺衍生物，而不必 预先形成通式3的反应性酰化剂。可以用于将通式2和通式4的化合物直接转化为通式5 的化合物的典型的肽偶联剂包括基于二酰亚胺的试剂，例如二环己基碳二亚胺，(3- 二甲基 氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐；或脲鎗基试剂，例如0-苯并三唑-1-基-N， N， N'， N'-双(四亚甲基)脲鎗六氟磷酸盐。备选的肽偶联剂也可以有效进行该转化。备选的肽 偶联剂的选择可以参照原始化学文献进行或者对于了解有机合成领域的人员是公知的。
对于有机合成领域的技术人员而言明显的是，当存在另外的一个或多个取代基 (表示为通式4化合物和后续衍生物中的Rl)时，由步骤B得到的通式5的2-氨基酰替苯 胺衍生物可以形成为区域异构体的混合物。通式5化合物的区域异构体形式的分离不是必 须的或有价值的，因为所述合成方案中的后续步骤(步骤C)导致只有一种可能的区域异构 体的通式6化合物的形成，不论起始的通式5的2-氨基酰替苯胺衍生物的区域化学如何。
步骤C :可以将通式5的2-氨基酰替苯胺衍生物环化以形成通式6的苯并咪唑衍 生物。环化发生在苯环2-位的氨基和酰替苯胺的羰基之间，并且伴随有水的失去。在冰醋 酸中加热通式5的2-氨基酰替苯胺衍生物是进行该环化反应以得到通式6的苯并咪唑衍 生物的有效途径，该途径不造成保护基团如叔-丁氧羰基的明显去除。
通式6的苯并咪唑衍生物在方案1中被描述为咪唑的单个互变异构体以易于表 述，而实际上所述苯并咪唑将作为咪唑环的2种可能的互变异构体的平衡混合物存在。咪 唑环的互变异构化是有机化学领域中公知的现象。咪唑环的互变异构现象还导致通式5化 合物的两种潜在的区域异构体形式，该通式5化合物产生通式6化合物，通式6化合物是单 个区域异构体形式但是在咪唑环上是互变异构的。 步骤D :在合成序列中的该步骤需要从通式6的化合物上去除保护基PG1，以形成 通式7的含游离胺的化合物以备随后的加工。保护基PG1和实现其去除的最佳条件的选择 可以参考标准有机化学教科书(如步骤A中所引)、原始化学文献进行或者对于了解有机合 成领域的人员是公知的。这种选择受以下影响通式6的化合物中存在哪些其它的潜在反 应性官能团和要求避免在原材料或反应产物(即分别地通式6和7的化合物)中其它地方 不希望有的反应。在存在于通式5的化合物中的胺保护基PG1是叔丁氧羰基的情况下，保 护基可以在酸性条件下去除，所述酸性条件如在二氯甲烷中的三氟乙酸或在对-二噁烷中 的盐酸。在酸性条件下去除叔丁氧羰基最初释放通式7的胺的相应盐，在用碱处理后从中 可以释放通式7的游离胺。 通式6和7化合物中的苯并咪唑部分在酸性条件下还经历可逆的盐形成，在用足 够量的碱处理以中和盐形式时重新形成非离子化的苯并咪唑。 步骤E :通过将通式7的胺与含有a -氨基酸官能团的化合物合并，获得通式9的化合物。步骤E最便利地在通式8的化合物上进行，通式8的化合物含有a -氨基酸，该 a _氨基酸在a -胺氮上携带保护基(PG2)。保护基PG2的选择标准与关于步骤B中保护 基PG1的选择所述的相同。具体地，优选基于氨基甲酸酯的保护基，例如叔丁氧羰基，但是 其它胺-保护基也可以是有效的。 在通式8的化合物在a-碳上含有手性中心的情况下，优选的立体化学是R型。
步骤F :在合成序列中的该步骤需要从通式9的化合物上去除保护基PG2，以形成 通式10的含游离胺化合物，之后完成合成序列。保护基PG2和实现其去除的最佳条件的选 择可以参考标准有机化学教科书(如步骤A中所引)、原始化学文献进行或者对于了解有 机合成领域的人员是公知的。这种选择受以下影响通式9的化合物中存在哪些其它的潜 在反应性官能团和要求避免在原材料或反应产物(即分别地通式9和10的化合物)中其 它地方不希望有的反应。在存在于通式9的化合物中的胺保护基PG2是叔丁氧羰基的情况 下，该保护基可以在酸性条件下去除，所述酸性条件如在二氯甲烷中的三氟乙酸，在对-二 噁烷中的盐酸。在酸性条件下去除叔丁氧羰基最初释放通式10的化合物的相应盐，在用碱 处理后从中可以释放通式10的游离胺。 通式9和IO化合物中苯并咪唑部分在酸性条件下还进行可逆的盐形成，其中非离 子化的苯并咪唑在用足够量的碱处理以中和盐形式时重整。 步骤G :根据本发明的通式(I)的化合物可以从通式10的化合物通过在光气或等 价试剂(即直接与两个可替换的基团连接的羰基)的存在下环化而获得。用于进行通式10 的化合物环化为通式(I)的化合物的优选试剂是氯甲酸三氯甲酯，其在反应混合物中作为 两当量的光气起作用。用氯甲酸三氯甲酯将通式10的化合物环化通常是迅速的，并且典型 地在低温下(<0°C)和在小心控制量的碱的存在下进行，所述碱中和在环化过程中形成的 酸，但是避免在新形成的乙内酰脲环上潜在不稳定手性中心的不需要的异构化。
对于了解有机合成领域的人而言，明显的是当在反应路线1中所示的化合物中标 为Rl至R6的取代基中的一个或多个在化学反应性基团中或它们本身是化学反应性基团， 或含有化学反应性基团时，那么含有那些反应性基团的通式(I)至io的化合物的另外修饰 是可能的。可以选择化学反应性基团发生修饰的合成序列中的点，使得新加工的基团对于 在合成序列的其它步骤期间使用的试剂是化学惰性的并且不干扰方案1所示的合成序列 中其余的步骤。备选地，如果新加工的基团不是化学惰性的或者可以干扰合成序列的其余 步骤，可能需要用适当的保护基暂时掩蔽反应性官能团。如果引入在最终的通式(I)的化 合物中不需要的保护基，那么可以将它在方案1所示的合成序列中其余的条件下去除或者 通过在合成序列中引入另外的去保护步骤来去除，这取决于所采用的保护基的性质。
在MEK级联分析中化合物IC^的测定 在使用MEK级联组分的称为IMAP分析的基于珠粒的FP分析中，进行本发明化合 物作为MEK抑制剂的评估。简言之，在含有10mM HEPES， pH 7. 0， 10mM MgCl2，50mM NaCl， 0. lmM NaV04和lmM DTT的反应溶液中，在50 ii M ATP， lnM c-RAF， 22. 5nM MEK， 90. 5nM ERK 禾口 0. 5 ii MFITC-标记的ERK(FITC-Aca-Ala-Ala-Ala-Thr-Gly-Pro-Leu-Ser-Pro-Gly-Pro-Phe-Ala-NH2)的存在下，进行分析。将C-RAF，MEK，ERK和ERK肽底物相继加入到反应缓冲 液中。活化的c-Raf磷酸化MEK，活化的MEK磷酸化ERK，并且随后，活化的ERK磷酸化其肽 底物。FITC-标记的肽底物，在由激酶磷酸化时，通过金属-磷配体相互作用结合到衍生有三价金属阳离子的纳米粒子上。此结合荧光的磷酸化产物的结果是由结合产物分子迁移性 降低而引起的偏振信号的增强。将10点(ten-point)系列稀释的化合物在与ERK和ERK 肽底物混合之前加入到MEK级联分析中。将反应混合物于37t:温育lhr。通过将2 的 反应混合物转移到30iU的1 : 400IMAP珠粒缓冲液中终止反应，然后于室温温育过夜，以 结合IMAP珠粒。在384-孔板格式中进行IMAP分析。由L几仪器，于485nm激发并且530 发射，测量荧光偏振的改变。偏振值(MP)计算如下 (MP) = 1000X(垂直强度-水平强度)/(垂直强度+水平强度)。
化合物IC50值是由板间一式三份数据组确定的。如下分析数据使用XLfit4并 且将数据拟合成4参数对数模型(Sigmoidal Dose-Response Model)，等式Y二 (A+((B-A)/ (1+ ((C/x) ~D))))，其中A和B是分别在没有抑制剂化合物和无穷大的抑制剂化合物的存在 下的酶活性，C是IC50并且D是化合物响应的希尔(hill)常数。 下面实施例中阐述的式(I)化合物在上述分析中显示出低于7微摩尔的IC50值。
提供以下实施例和参考文献以帮助理解本发明，而本发明的真实范围在后附权利
要求书中阐述。
实施例1 (R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-[(S)-l-(6-碘_1H_苯并咪 唑-2-基)-2_苯基-乙基]-咪唑烷_2，4-二酮 步骤1-A :在氮气气氛下，向-35°C的(S)_2-叔丁氧羰基氨基_3-苯基-丙酸 (1. 0g，3. 77,1)的二氯甲烷(18mL)溶液中加入无水吡啶(320y L，3. 96,1)和氰尿酰氟 (477 ii L， 5. 65mmol)。将混合物搅拌1. 5小时同时将温度保持在_35和-25t:之间。将冰加 入到反应混合物中并且将混合物搅拌15分钟。分离有机层和用二氯甲烷(2X10mL)萃取 水层。将合并的有机萃取物用冰冷却的水(15mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并且真空浓縮，得 到((S) -1-氟羰基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，其不经进一步纯化地用于随后的步 骤。 步骤l-B :向4-碘-苯-l，2-二胺(793mg，3. 39,1)的无水四氢呋喃(19mL)溶 液中加入((S)-l-氟羰基-2-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯( 3.77mmo1)的无水四氢 呋喃(lOmL)溶液和催化量的二甲基-吡啶-4-基-胺。将混合物在氮气气氛下加热至回 流7小时然后冷却到环境温度。将反应混合物真空浓縮并且将残余物置于乙酸乙酯中。将 有机溶液用水(1X20mL)、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并且真空浓縮。将粗产物通过用20 至50% v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得到[(S) -1- (2-氨基-4-碘-苯基 氨基甲酰基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和[(S) -1- (2-氨基-5-碘-苯基氨基甲 酰基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯的区域异构体混合物(1. lg，60% )。
14
HR-MS :C2。H24IN303[M+H+]计算值482. 0935，实测482. 0931。步骤1_C :将来自步 骤2的{[ (S) -1- (2-氨基-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯和 [(S) -1- (2-氨基-5-碘-苯基氨基甲酰基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯}的区域异 构体混合物(1.0g，2.08mmo1)溶解在冰醋酸(30mL)中并且加热至65t: 1小时。将反应物 冷却，真空浓縮，用10% w/v碳酸氢钠水溶液碱化并且用乙酸乙酯(2X20mL)萃取。将有机 萃取物合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并且真空浓縮。将粗产物通过用20% v/v乙酸 乙酯/己烷洗脱的硅胶色谱纯化，得到[(S) -1- (5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-乙 基]-氨基甲酸叔丁酯，为互变异构体的混合物(950mg，99% )。
HR-MS :C2。H22IN302 [M+H+]计算值464. 0830，实测464. 0823。 步骤1-D :向在氮气气氛下、(TC的[(S)-l_(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)_2-苯 基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2. 16mmol)的二氯甲烷(llmL)溶液中加入三氟乙酸 (6. 0mL，81mmo1)，并将混合物在0°C以及温热至室温的过程中搅拌2小时。将反应混合 物真空浓縮，然后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯(2X25mL)萃取。将有机萃 取物合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并且真空浓縮，得到(S)-l-(5-碘-1H-苯并咪 唑-2-基)-2-苯基-乙胺，其不经进一步纯化地用于后续步骤(750mg，96% )。
HR-MS :C15H14IN3[M+H+]计算值364. 0305，实测364. 0302。 步骤1-E:向0。C的(5)-1-(5-碘-111-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-乙胺(161mg， 0.44mmol)的N， N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入(R)_叔丁氧羰基氨基_[4_(2_叔丁 氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(179mg，0. 49mmol)(如下所述制备)，N， N-二异丙基乙胺 (310ii L， 1. 77mmol) ， N-羟基苯并三唑(72mg，0. 53mmol) ， 0-苯并三唑-1-基_N， N， N'， N'-四甲基脲鎗六氟磷酸盐(202mg，0.53mmo1)和催化量的二甲基_吡啶_4基-胺。将混 合物在氮气气氛下、在温热到室温的情况下搅拌3小时。将反应物倒入冰/水(20mL)中 并且用乙酸乙酯(2X20mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并且 真空浓縮。将粗产物通过用20至35% v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅胶色谱纯化，得 到{(R) - [4- (2-叔丁氧基-乙氧基)_苯基]_ [ (S) -1- (5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯 基_乙基氨基甲酰基]_甲基}_氨基甲酸叔丁酯(260mg，83% )。
HR-MS :计算值C34H41IN405[M+H+]713. 2195，实测713. 2184。 (R)-叔丁氧羰基氨基_ [4- (2-叔丁氧基_乙氧基)_苯基]_乙酸的制备向装备 有机械搅拌器，温度传感器，加料漏斗和氮气鼓泡器的3升的3颈圆底烧瓶中装入在1-甲 基-吡咯烷-2-酮(225mL)中的(R) _叔丁氧羰基氨基_ (4-羟基-苯基)-乙酸(67. 9g， 254mmo1) (Salituro， G. M. ;Townsend， C. A. J. Am. Chem. Soc. 1990， 112， 760-770)，然后冷却 2t:的内部反应混合物。在10分钟内加入氢氧化钠水溶液(50重量％ ) (43. 2g，0. 541mol) 同时保持内部反应混合物温度低于14°C。将棕色溶液搅拌1小时同时保持内部反应混合物 温度低于l(TC。在10分钟内加入含2-(2-碘-乙氧基)-2-甲基-丙烷(87. lg，382mmo1) 的2-甲氧基-2-甲基-丙烷(29mL)同时保持内部反应混合物温度在3和5t:之间。在将 绿色反应混合物在环境温度搅拌16小时后，HPLC分析显示存在约20%的未反应的(R)-叔 丁氧羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸。将反应混合物冷却到5t:的内部温度，并且在约2 分钟内加入含2-(2-碘-乙氧基)-2-甲基-丙烷(12. lg，53. lmmol)的2-甲氧基-2-甲 基_丙烷(4mL)，同时将内部反应混合物温度保持在5和6t:之间，接着加入氢氧化钠水溶
15液(50重量％ ) (9g， 113mmol)。使反应混合物温热并且在环境温度搅拌2天。将反应混合 物冷却到4t:，在1.5小时内加入水(1.5L)同时保持内部反应混合物温度低于l(TC。加入 2-甲氧基-2-甲基-丙烷(1.5L)，将反应混合物在2相之间分配并且分离各层。将黄色水 层冷却到4t:并且在5分钟内加入6N盐酸水溶液(450mL，2. 7mo1)以形成白色沉淀物。然 后用乙酸乙酯(2X1L)萃取水性混合物。将合并的乙酸乙酯萃取物用氯化铵水溶液(15重 量％ ) (175mL)，接着用氯化钠水溶液(20重量％ ) (175mL)洗涤。然后将反应混合物在减 压下浓縮，得到黄色油状的(R) _叔丁氧羰基氨基_[4- (2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙 酸，其适于不经另外纯化地进一步使用。 步骤l-F:向在氮气气氛下、(TC的{00-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯 基]_[ (S) -1- (5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]_甲基} _氨基甲 酸叔丁酯(260mg，0. 36mmo1)在6 :lv/v乙腈/对-二噁烷(14mL)中的悬浮液中加入在 对_ 二噁烷中的4. 0M氯化氢(420 ii L， 1. 68mmo1)并且将得到的溶液在室温搅拌1小时。加 入另外的4. 0M氯化氢(420iiL，1.68mmo1)并且继续搅拌30分钟。在真空中除去溶剂，并且 将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。将水性混合物用乙酸乙酯(2X25mL)萃取，盐水洗 涤，硫酸钠干燥，过滤并且真空浓縮，得到(R)_2-氨基-2-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯 基]-N-[ (S) -1- (5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-乙酰胺，其不经进一步纯 化地用于后续步骤(210mg，94% )。 步骤l-G:向在氮气气氛下、-78°C的双光气(29iiL，0.24mmo1)的1 : lv/ v甲苯/四氢呋喃(20mL)溶液中滴加00-2-氨基-2-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯 基]-^[(5)-1-(5-碘-111-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-乙酰胺(210mg，0. 34mmo1) 和N，N-二异丙基乙胺(239iiL，1.37mmo1)在四氢呋喃(6mL)中的溶液，同时搅拌。使反应 物温热至-2(TC，然后用冰水(10mL)猝灭并且搅拌10分钟。将混合物倒入乙酸乙酯(30mL) 中并且分离各层。用乙酸乙酯(20mL)萃取水层，并且将有机萃取物合并，用盐水洗涤，硫酸 钠干燥，过滤并且真空浓縮。将粗产物通过用20至60% v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱的硅 胶色谱纯化，得到(R) -5- [4- (2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-3- [ (S) -1- (5-碘-1H-苯并 咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-咪唑烷-2，4-二酮(140mg，64% )。
HR-MS :C30H31IN404[M+H+]计算值639. 1463，实测639. 1454。 步骤l-H:向在氮气气氛下、(TC的00_5-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯 基]-3- [ (S) -1- (5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-咪唑烷-2， 4- 二酮(140mg， 0. 22,1)的1 : lv/v二氯甲烷/乙月青(2mL)溶液中加入碘化钠(62mg，0. 42mmo1)，接着力口 入氯三甲基硅烷(78ii L，O. 61mmo1)，将得到的溶液搅拌30分钟。加入另外的碘化钠(62mg， 0. 42mmo1)，接着加入氯三甲基硅烷(78 y L， 0. 61mmo1)，并且继续搅拌另外45分钟。将反应 物倒入乙酸乙酯(30mL)中并且用10%硫代硫酸钠水溶液洗涤。将有机萃取物用盐水洗涤， 硫酸钠干燥，过滤并且真空浓縮。将粗产物通过用60至80% v/v乙酸乙酯/己烷梯度洗脱 的硅胶色谱纯化，得到(R) _5- [4- (2-羟基-乙氧基)-苯基]-3- [ (S) -1- (5-碘-1H-苯并 咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-咪唑烷-2，4-二酮(83mg，65% )。
HR-MS :C26H23IN404[M+H+]计算值583. 0837，实测583. 0833。
实施例2 (R) -5- [4- (2-羟基-乙氧基)_苯基]-3- (5-碘_1H_苯并咪唑_2_基甲基)-咪唑烷_2，4-二酮
<formula>formula see original document page 17</formula>
采用与实施例1所述相同的程序制备，不同之处在于步骤2-A中使用叔丁氧基羰 乙酸代替(S) -2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸，并且在步骤2-B中使用得到的 氨基甲酸叔丁酯代替((S)-l-氟羰基-2-苯基-乙基)_氨基甲酸叔丁酯。
HR-MS :C19H17IN404[M+H+]计算值493. 0367，实测493. 0368。
实施例3 (R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-[(S)-l_(5-碘_1H_苯并咪
唑-2-基)-2-甲基-丙基]-咪唑烷-2，4-二酮(R05153383-000)<formula>formula see original document page 17</formula> 采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于步骤A和B被以下程序(步 骤3-A)代替，并且将产物用于步骤3-C中。 步骤3-A :向(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸(0. 33g， 1. 5mmo1)， 4-碘-苯-l，2-二胺(0. 35g，l. 5,1)和二异丙基乙胺(0. 8mL，4. 5mmo1)的N，N-二甲基 甲酰胺(6mL)溶液中滴加0-苯并三唑-1-基-N，N，N'N'-四甲基脲鎗六氟磷酸盐(0. 71g， 1. 75mmo1)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌12小时。在加入碳 酸钠水溶液后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机层用碳酸钠水溶液和盐水洗涤， 硫酸钠干燥，过滤并且浓縮，得到[(S) -1- (2-氨基-4-碘-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-丙 基]_氨基甲酸叔丁酯和[(S) -1- (2-氨基-5-碘-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-丙基]-氨 基甲酸叔丁酯的区域异构体混合物(0. 65g， 100% )。
LC-MS :C16H24N303[M+H+]计算值434，实测434。
LC-MS :C22H23IN404 [M+H+]计算值534，实测534。
实施例4 (R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-[(lR，2R)-l_(5-碘_1H_苯并咪
唑-2-基)-2_甲氧基-丙基]-咪唑烷_2，4-二酮<formula>formula see original document page 18</formula> 采用与实施例3所述相同的方法制备，不同之处在于步骤4-A中使用(2S， 3R) -2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-丁酸代替(S) -2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基_ 丁酸。
LC-MS :C22H23IN405[M+H+]计算值551，实测551.
实施例5 3-[ (S) -1-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-咪唑烷_2， 4_ 二酮
与三氟_乙酸的复合物
OH
O 采用与实施例l所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤5-E中使用 叔丁氧基羰基氨基_乙酸代替(R)-叔丁氧羰基氨基_[4-(2-叔丁氧基_乙氧基)-苯 基]-乙酸；(ii)通过制备型反相HPLC色谱纯化来自步骤5-G的粗制产物，并且将纯化的 3- [ (S) -1- (5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-咪唑烷-2， 4- 二酮分离成相应 的三氟乙酸盐，和(iii)省略步骤H。HR-MS :C18H15IN402 [M+H+]计算值447. 0313，实测447. 0314。
实施例6 (R)-3-[(S)-2_(4-氟-苯基)-1_(5_碘_1H_苯并咪唑-2-基)-乙
基]-5-[4- (2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2， 4- 二酮 采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于步骤6-A中使用(S)-2-叔丁 氧羰基氨基_3- (4-氟-苯基)-丙酸代替(S) -2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸。
HR-MS :C26H22FIN404[M+H+]计算值601. 0743，实测601. 0745。
实施例7 (R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-[(S)-l_(5-碘_1H_苯并咪
HN-
18唑-2-基)-2-(4_甲氧基-苯基)-乙基]-咪唑烷_2，4-二酮
OH 采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于步骤7-A中使用(S)-2-叔丁 氧羰基氨基_3- (4-甲氧基_苯基)_丙酸代替(S) -2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸。
HR-MS :C27H25IN405[M+H+]计算值613. 0943，实测613. 0941。
实施例8 (R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-[(S)-l_(5-碘_1H_苯并咪
唑-2-基)-2-噻吩-2-基-乙基]-咪唑烷-2， 4- 二酮 采用与实施例3所述相同的方法制备，不同之处在于步骤8-A中使用(S)-2-叔丁 氧羰基氨基_3-噻吩-2-基-丙酸代替(S) -2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基_ 丁酸。
LC-MS :C24H21IN404S[M+H+]计算值589，实测589。
实施例9 (R) -3- [ (1S， 2S) -1- (6-碘_1H_苯并咪唑_2_基)_2_苯基-丙基]_5_苯基-咪 唑烷_2，4-二酮
米用与实施例l所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤9-A中使用(2S，
3S) -2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸代替(S) -2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丙酸；(i i)
在步骤9-E中使用(R)-叔丁氧羰基氨基-苯基-乙酸代替(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔
丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸，和(iii)省略步骤H。HR-MS :C25H21IN402 [M+H+]计算值537. 0782，实测537. 0780。 实施例10
19
(R) -3-[ (1S， 2S) -1- (6-碘_1H_苯并咪唑_2_基)_2_苯基-丙基]_5_ (4_甲氧
基-苯基)-咪唑烷-2，4_二酮 采用与实施例9所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤10-E中使用(R)-叔 丁氧羰基氨基_ (4-甲氧基-苯基)-乙酸代替步骤5中的(R)-叔丁氧羰基氨基_ [4- (2-叔 丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧基-苯基)-乙酸如实施 例14，步骤14-K中所述制备，不同之处在于使用碘甲烷代替N， N-双_[2-(叔-丁基-二 甲基-硅烷基氧基)_乙基]_2-氯-乙酰胺。HR-MS :C26H23IN403[M+H+]计算值567. 0888，实测567. 0887。
实施例11 (R)-5-[4_(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-[(lS，2S)-l_(6-碘_1H_苯并咪
唑-2-基)-2-苯基-丙基]-咪唑烷-2， 4- 二酮 采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤ll-A中使用(2S， 3S) -2-叔丁氧羰基氨基_3-苯基-丁酸代替(S) -2-叔丁氧羰基氨基_3-苯基-丙酸。
HR-MS :C27H25IN404[M+H+]计算值597. 0993，实测597. 0992。
实施例12 (R) -3- [ (IS， 2S) -1- (6-碘_1H_苯并咪唑_2_基)_2_苯基-丙基]_5_ [4_ (2_甲
氧基_乙氧基)_苯基]_咪唑烷-2， 4- 二酮
20
采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤12-A中使用 (2S， 3S) -2-叔丁氧羰基氨基_3-苯基-丁酸代替(S) -2-叔丁氧羰基氨基_3-苯基-丙酸； (ii)在步骤12-E中使用(R)-叔丁氧羰基氨基_[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸 代替(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸，和(iii)省略步骤 H。 (R)-叔丁氧羰基氨基_ [4- (2-甲氧基-乙氧基)_苯基]_乙酸如实施例14，步骤14-K 中所述制备，不同之处在于使用1-溴_2-甲氧基乙烷代替N， N-双-[2-(叔-丁基-二甲 基_硅烷基氧基)_乙基]_2-氯-乙酰胺。HR-MS :C28H27IN404[M+H+]计算值611. 1150，实测611. 1152。
实施例13 2- (4- {(R) -1- [ (IS， 2S) + (6_碘_1H_苯并咪唑_2_基)_2_苯基-丙基]_2， 5_ 二
氧代_咪唑烷_4-基}-苯氧基)-N， N- 二甲基-乙酰胺<formula>formula see original document page 21</formula> 采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤13-A中使用 (2S， 3S) -2-叔丁氧羰基氨基_3-苯基-丁酸代替(S) -2-叔丁氧羰基氨基_3-苯基-丙酸； (ii)在步骤13-E中使用(R)-叔丁氧羰基氨基_ (4- 二甲基氨基甲酰基甲氧基_苯基)_乙 酸代替(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-叔丁氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸，和(iii)省略步 骤H。 (R)-叔丁氧羰基氨基_ (4- 二甲基氨基甲酰基甲氧基_苯基)_乙酸采用与实施例1 ， 步骤1-E为制备(R)-叔丁氧羰基氨基_ [4- (2-叔丁氧基-乙氧基)_苯基]_乙酸所述相同 的方法制备，不同之处在于使用2-氯-N， N- 二甲基-乙酰胺代替2- (2-碘-乙氧基)-2-甲 基_丙烷。2-氯-N， N- 二甲基-乙酰胺如实施例14，步骤14-J中所述制备，不同之处在于 使用二甲基胺代替双_ [2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)_乙基]胺。
HR-MS :C29H28IN504[M+H+]计算值638. 1259，实测638. 1260。
实施例14 N， N-双-(2-羟基-乙基)-2-(4-{(R)-l-[(lS，2S) + (6-碘_1H_苯并咪
唑-2-基)-2-苯基-丙基]-2， 5- 二氧代-咪唑烷-4-基}-苯氧基)-乙酰胺<formula>formula see original document page 22</formula>
采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于(i)在步骤14-A中使用 (2S， 3S) -2-叔丁氧羰基氨基_3-苯基-丁酸代替(S) -2-叔丁氧羰基氨基_3-苯基-丙 酸；(ii)在步骤14-E中使用(R)_[4-({双_[2-(叔_ 丁基_ 二甲基_硅烷基氧基)_乙 基]_氨基甲酰基}_甲氧基)_苯基]_叔丁氧羰基氨基_乙酸(如以下包括的步骤14-1 至14-K所述制备)代替(R)-叔丁氧羰基氨基_[4- (2-叔丁氧基_乙氧基)_苯基]_乙 酸；(iii)如下面在步骤14-L中所述进行在步骤14-F中的{[4- ({双-[2-(叔-丁基-二 甲基-硅烷基氧基)-乙基]-氨基甲酰基}_甲氧基)-苯基]-[l-(6-碘-lH-苯并咪 唑-2-基)-2-苯基-丙基氨基甲酰基]_甲基}_氨基甲酸叔丁酯的去保护；(iv)在进行 步骤14-6中的环化之前，将2-氨基-2-(4-{[双-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-甲 氧基}-苯基)-^[1-(6-碘-111-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-丙基]-乙酰胺的二醇官 能团如下面步骤14-M中所述临时保护；(v)在步骤14-G中的环化之后，采用下面在步骤 14-N中所述的改进的后处理程序释放N， N-双-(2-羟基-乙基)-2-(4-KR)-l-[(lS， 2S) -1- (6-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-丙基]-2， 5- 二氧代-咪唑烷-4-基}-苯 氧基)-乙酰胺中的二醇官能团，和(vi)省略步骤H。 步骤14-I :将二乙醇胺(5. 0g，46. 60mmol)，叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(14. 33g， 93.20,1)和咪唑(6. 35g，93. 20,1)溶解在无水N， N-二甲基甲酰胺(60mL)中并且在 环境温度搅拌16小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶 液(3X200mL)、饱和盐水(200mL)洗涤，并且将水层用乙酸乙酯(200mL)反萃取。将合并的 乙酸乙酯萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓縮，得到双_[2-(叔_ 丁基_ 二甲基_硅烷 基氧基)-乙基]-胺(10. 05g，64. 5% )。 步骤14-J :将氯乙酰氯(1. lg，9. 55,1)和碳酸钾(2. 638g， 19. 09,1)溶解在 无水二氯甲烷(80mL)中并且在冰盐浴中冷却。向其中加入在无水二氯甲烷(10mL)中的 双_[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)_乙基]胺(3. 353g， 9. 545mmo1)，历时10分钟。 将反应混合物在冰浴中搅拌2小时。将混合物过滤并且用二氯甲烷洗涤，然后用1. 5N的硫 酸氢钾水溶液(2X100mL)和盐水(lOOmL)洗涤。将水层用二氯甲烷(2X100mL)反萃取， 硫酸钠干燥，过滤并且真空浓縮，得到N， N-双-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙 基]-2-氯-乙酰胺(3.8g，87眉)。 步骤14-K:将(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸(1.0g，3. 741mmo1) 溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(lOmL)中并且在冰浴中冷却。向其中分批加入氢化钠在矿 物油(344mg，8. 604mmo1)中的60%分散体。然后将混合物温热至l(TC 0. 5小时，然后在冰 浴中冷却，并且缓慢加入在无水N， N- 二甲基甲酰胺(5mL)中的N， N-双-[2-(叔_ 丁基_ 二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-2-氯-乙酰胺(2. 13g，4. 67mmol)。将反应混合物温热至环境 温度并且搅拌过夜。反应混合物的1H NMR分析显示75X的产物转化率。将反应混合物在 冰浴冷却并且加入氢化钠在矿物油(68mg，0. 748mmol)中的60%分散体。几分钟后，加入N， N-双-[2-(叔_ 丁基_ 二甲基_硅烷基氧基)_乙基]_2-氯-乙酰胺(0. 46g， 0. 426mmol)。 将反应混合物在1小时内温热至环境温度。然后将反应混合物倒入水(50mL)中并且用二 乙醚(2X50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机溶液 用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓縮，得到(R) _[4- ({双-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧 基)-乙基]-氨基甲酰基}-甲氧基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基_乙酸(2. 2g， 45. 9 % )，其 不经进一步纯化地用于步骤14-E中。 步骤14-L :将{[4- ({双-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)_乙基]_氨基 甲酰基}_甲氧基)-苯基]-[l-(6-碘-lH-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-丙基氨基甲酰 基]-甲基卜氨基甲酸叔丁酯(270mg，0.27mmo1)溶解在无水二氯甲烷(6mL)中并且在 冰浴中冷却。向搅拌的溶液中加入三氟乙酸(3. 12mL，40. 5mmo1)。将反应混合物在Ot: 搅拌1小时。将反应混合物真空浓縮，溶解在二氯甲烷(lmL)中，并且用乙醚(5mL)和戊 烷(10mL)沉淀粗制三氟乙酸盐。将沉淀物研磨然后过滤。将固体置于二氯甲烷(50mL) 中并且加入四氢呋喃以形成澄清溶液。用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50mL)洗涤溶液，分 离各层并且用二氯甲烷(4X50mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤 并且真空浓縮。将得到的固体用乙醚(lmL)和戊烷(5mL)混合物研磨，过滤并且干燥，得 到(R) _2-氨基-2- (4- {[双-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-甲氧基}-苯基)-N- [ (1S， 2S)-l-(6-碘-lH-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-丙基]-乙酰胺(170mg，93.8% )。
步骤14-M:将00-2-氨基-2-(4-{[双-(2-羟基-乙基)-氨基甲酰基]-甲 氧基}-苯基)-^[(化，25)-1-(6-碘-111-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-丙基]-乙酰胺 (170mg，0. 253mmo1)溶解在无水四氢呋喃(3. 4mL)中并且在冰浴中冷却。向该溶液中加 入三乙胺(176. 3iiL，1.265mmol)，接着加入三甲基甲硅烷基氯(132 y L， 1. 012mmo1) 。 0.5 小时后，加入另外的2. 5当量的三乙胺(88iiL，0.63mmo1)和2当量的三甲基甲硅烷基氯 (66ii L，O. 506mmo1)。将反应混合物在0。C搅拌另外的1. 5小时，然后将反应混合物倒入 乙酸乙酯(40mL)中并且用盐水(3X25mL)洗涤。然后将合并的水性洗涤物用乙酸乙酯 (2X25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓縮，得到(R)-2-氨 基-2-(4-([双-(2-三甲基甲硅烷基氧基-乙基)-氨基甲酰基]-甲氧基卜苯基)-N-[(lS， 2S)-l-(6-碘-lH-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-丙基]-乙酰胺(190mg，92% )。
步骤14-N:在用双光气环化(R)-2-氨基-2-(4-([双-(2-三甲基甲硅烷基 氧基-乙基)-氨基甲酰基]-甲氧基卜苯基)-N-[(lS，2S)-l-(6-碘-lH-苯并咪 唑-2-基)-2-苯基-丙基]-乙酰胺完成并且将反应混合物在乙酸乙酯和冰/水(如实 施例l，步骤l-G所述)之间分配后，将1N盐酸水溶液(20mL)加入到乙酸乙酯萃取物中并 且将混合物在环境温度搅拌15分钟。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯(2X50mL)萃取 和用盐水(50mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓縮。将粗产物通 过使用硅胶、用0至10% v/v在二氯甲烷中的甲醇洗脱的梯度快速色谱纯化。将含产物的 部分合并和浓縮，得到固体，将其用1 : lv/v的二氯甲烷/乙醚混合物(lmL)研磨。将悬 浮液搅拌1小时，然后过滤并且干燥，得到N， N-双-(2-羟基-乙基)-2-(4-{(R)-1-[ (1S，2S) -1- (6-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-丙基]-2， 5- 二氧代-咪唑烷-4-基}-苯 氧基)-乙酰胺(30mg，27.7% )。HR-MS :C31H32IN506[M+H+]计算值698. 1470，实测698. 1468。
实施例15 (R) -3- [ (IS， 2S) _1_ (5_碘_1H_苯并咪唑_2_基)_2_苯基-丙基]_5_异丙基-咪
唑烷-2，4-二酮
I (R)-2


唑烷-
采用与实施例9所述相同的方法制备，不同之处在于在歩骤15-E中使用 -叔丁氧羰基氨基-3-甲基_ 丁酸代替(R)-叔丁氧羰基氨基-苯基-乙酸。 HR-MS :C22H23IN402 [M+H+]计算值503. 0939，实测503. 0936。 实施例16
(R) -5-环己基_3- [ (IS， 2S) -1- (5-碘-1H-苯并咪唑_2_基)-2-苯基-丙基]-咪 -2，4-二酮 采用与实施例9所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤16-E中使用(R)-叔 丁氧羰基氨基-环己基-乙酸代替(R)-叔丁氧羰基氨基-苯基-乙酸。
HR-MS :C25H27IN402 [M+H+]计算值543. 1252，实测543. 1252。
实施例17 (R) -5- [4- (2-羟基_乙氧基)_苯基]_3- [1- (5_碘_1H_苯并咪唑_2_基)-环丙
基]-咪唑烷_2，4-二酮
OH 采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤17-A中使用1-叔丁
24氧羰基氨基_环丙烷甲酸代替(S)_2-叔丁氧羰基氨基_3-苯基_丙酸。
HR-MS :C21H19IN404[M+H+]计算值519. 0524，实测519. 0522。
实施例18 (R) -3- [ (1S， 2S) _1_ (6_溴_1H_苯并咪唑_2_基)_2_苯基-丙基]_5_ [4_ (2_羟
基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷_2，4-二酮 采用与实施例11所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤18-B中使用
4-溴_苯-1， 2- 二胺代替4-碘-苯-1， 2- 二胺。HR-MS :C27H25BrN404 [M+H+]计算值549. 1132，实测549. 1132。 实施例19 (R) -3- [ (S) -1- (5-环丙基_1H_苯并咪唑_2_基)_2_苯基-乙基]_5_ [4_ (2_羟
基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷_2，4-二酮 采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤19-B中使用4-环丙 基-苯-1， 2- 二胺代替4-碘-苯-1， 2- 二胺。4-环丙基-苯-1， 2- 二胺如下面在步骤 19-1和19-J中所述制备。 步骤19-1 :将4-溴-2-硝基苯胺(2. 17g， lOmmol)，环丙基硼酸(1. 12g， 1.30mmol)，磷酸钾(7. 42g， 35mmol)，乙酸钯(II) (120mg， 0. 5mmo1)和环己基膦(280mg， lmmol)在甲苯(40mL)和水(2mL)中合并并且在油浴中于IO(TC加热16小时。将混合物 冷却，并且将混合物用二氯甲烷和水研磨。将得到的混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液的 有机层分离并且用无水硫酸钠干燥。浓縮得到油状物，将该油状物在硅胶上进行色谱分离 (30% v/v在己烷中的二乙醚)。收集较快移动的化合物并且浓縮溶剂，得到橙色油状物。 将该油状物溶解在热的己烷/乙酸乙酯中，冷却得到4-环丙基-2-硝基苯胺，为橙色针状 物(333mg， 1. 87,1， 19% )。 ^ NMR (300MHz ，CDC13) SH 7. 81 (s， 1H) ， 7. 13 (d， 1H) ， 6. 70 (d， 1H) ， 5. 91 (br s，2H)， 1. 81 (m， 1H) ， 0. 90 (m， 2H) ， 0. 61 (m， 2H)卯m。步骤19-J :将4-环丙基_2_硝基苯胺(178mg，
25lmmol)溶解在无水甲醇(6mL)中，并且加入锌粉(200mg，3. lmmol)和氯化铵(800mg， 15mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液真空浓 縮。将残余物在水(30mL)和二氯甲烷(30mL)之间分配。分离有机层，并且将水层用二氯 甲烷(15mL)萃取两次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并且真空浓縮，得到4-环丙 基-苯-1，2- 二胺，为棕色固体，将其不经进一步纯化地使用(130mg，88% )。
力NMR (300MHz ，CDC13) SH 6. 61 (d， 1H) ， 6. 46 (m， 1H) ， 3. 10 (br s， 4H) ， 1. 76 (m， 1H)， 0. 84(m，2H) ，0. 58(m，2H)ppm。HR-MS :C29H28N404[M+H+]计算值497. 2184，实测497. 2182。
实施例20 (R) -3- [ (S) -1- (5-乙炔基_1H_苯并咪唑_2_基)_2_苯基-乙基]_5_ [4_ (2_羟
基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷_2，4-二酮<formula>formula see original document page 26</formula> 采用与实施例1所述相同的方法制备，不同之处在于在进行步骤20-C之后，并且 在进行步骤20-D之前，进行以下2个步骤(步骤20-1和步骤20-J)。 步骤20-I :将在密封管装置中的[(S)-l-(5-碘-lH-苯并咪唑-2-基)-2-苯 基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(lOOmg，O. 216mmol)，碘化铜(I) (8mg，0. 043mmol)和二氯双 (三苯基膦)钯(II) (15mg，0.022mmo1)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液用干燥氮气脱气。 将黄色混合物在室温搅拌另外的5分钟，然后加入三乙胺(90iiL，0.648mmo1)和三甲基甲 硅烷基乙炔(92 ii L，O. 648mmo1)，并且将得到的溶液再次脱气。将反应混合物在室温搅拌5 分钟后，得到深红色至黑色溶液。将该混合物在室温搅拌过夜，然后倒入含水(50 mL)和乙 酸乙酯(50mL)的分液漏斗中。将水层分离并且用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有 机层用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓縮。使用二氯甲烷(lOmL)将残余物应用于硅胶柱，并 且用在己烷中的10至100% v/v乙酸乙酯梯度洗脱，得到[(S) -2-苯基-1- (6-三甲基甲硅 烷基乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]_氨基甲酸叔丁酯(90mg，96% )。
步骤20-J:向在室温的[(S)-2-苯基-l-(6-三甲基甲硅烷基乙炔基-lH-苯并咪 唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(90mg，0. 208mmo1)的甲醇(10mL)溶液中加入细粉状 的无水碳酸钾(258mg， 1. 87mmo1)。将得到的非均相混合物在室温搅拌，直至LC/MS显示反 应完全。然后使溶剂蒸发，将得到的残余物在l : lv/v水/乙酸乙酯(50mL总体积)中分 配，并且将水层分离和用乙酸乙酯(20mL)萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤 并且真空浓縮。使用二氯甲烷(lOmL)将带黄色的残余物应用于硅胶柱，并且用在己烷中的 10至75% v/v乙酸乙酯梯度洗脱，得到[(S)-l-(6-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯 基_乙基]-氨基甲酸叔丁酯(54mg，72% )。 HR-MS :C28H24N404 [M+H+]计算值481. 1871，实测481. 1870。
实施例21 (R)-3-[(lS，2S)-l_(5-乙炔基_1H_苯并咪唑_2_基)_2_苯基_丙
基]-5-[4- (2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-2， 4- 二酮 采用与实施例20所述相同的方法制备，不同之处在于在步骤21-A中使用(2S， 3S) -2-叔丁氧羰基氨基_3-苯基-丁酸代替(S) -2-叔丁氧羰基氨基_3-苯基-丙酸。
HR-MS :C29H26N404 [M+H+]计算值495. 2027，实测495. 2028。
权利要求
一种式I化合物其中R1选自卤素，乙炔基和环烷基；R2选自氢和CH(R3)(R4)；R3选自低级烷基，低级烷氧基，任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；R4选自氢和低级烷基；R5是氢，或者与R2以及R2和R5连接的碳一起形成低级环烷基；R6选自氢，低级烷基，低级环烷基，任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；及其药用盐或酯。FPA00001022410300011.tif
2. 根据权利要求1的化合物，其中Rl选自溴，碘，乙炔基，和C3至C6环烷基； R2选自氢和CH(R3) (R4);R3选自Cl至C3烷基，Cl至C3烷氧基，任选取代的苯基，和任选取代的杂芳基，其中所 述杂芳基含有至少一个硫原子或氮原子； R4选自氢和C1至C3烷基；R5是氢，或者与R2以及R2和R5连接的碳一起形成低级环烷基；R6选自氢，低级烷基，低级环烷基，任选取代的芳基，和任选取代的杂芳基；及其药用盐或酯。
3. 根据权利要求1的化合物，其中R6选自2-丙基，环己基，苯基，4-甲氧基苯基，4-(0((^2)2011)-苯基， 4- (0 (CH2) 20CH3)-苯基，4- (0CH2C (0) N (CH3) 2)-苯基，禾口 4- (0CH2C (0) N ((CH2) 20H) 2) _苯基。
4. 根据权利要求1的化合物，其中 Rl选自环丙基，乙炔基，-I和-Br ; R2选自氢和-CH(R3) (R4);R3选自甲基，甲氧基，苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基和2-噻吩基； R4选自氢和甲基；R5是氢，或者与R2以及R2和R5连接的碳一起为环丙基；R6选自氢，2-丙基，环己基，苯基，4-甲氧基苯基，4-(0((^2)2011)-苯基， 4- (0 (CH2) 20CH3)-苯基，4- (0CH2C (0) N (CH3) 2)-苯基，禾口 4- (0CH2C (0) N ((CH2) 20H) 2) _苯基。
5. 根据权利要求1的化合物，其选自(R) -5- [4- (2-羟基-乙氧基)-苯基]-3- [ (S) -1- (6-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯 基-乙基]-咪唑烷_2，4-二酮；(R) -5- [4- (2-羟基-乙氧基)-苯基]-3- (5-碘-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -5- [4- (2-羟基-乙氧基)-苯基]-3- [ (S) -1- (5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)_2_甲 基-丙基]-咪唑烷_2，4-二酮；(R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-[(lR，2R)-l-(5-碘-1H-苯并咪 唑-2-基)-2-甲氧基-丙基]-咪唑烷_2，4-二酮；3-[ (S) -1- (5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-咪唑烷-2， 4- 二酮；与三 氟_乙酸的复合物；(R) -3- [ (S) -2- (4-氟-苯基)-1- (5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-5- [4- (2-羟 基_乙氧基)_苯基]_咪唑烷_2，4- 二酮；(R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-[(S)-l-(5-碘-1H-苯并咪 唑-2-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-咪唑烷_2，4-二酮；(R) -5- [4- (2-羟基-乙氧基)-苯基]-3- [ (S) -1- (5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-2-噻 吩-2-基_乙基]-咪唑烷_2，4-二酮；(R)-3-[(化，25)-1-(6-碘-lH-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-丙基]_5_苯基-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- [ (1S， 2S) -1- (6-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-丙基]-5- (4-甲氧基-苯 基)-咪唑烷_2，4-二酮；(R)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-[(lS，2S)-l-(6-碘-1H-苯并咪 唑-2-基)-2-苯基-丙基]-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -3- [ (1S， 2S) -1- (6-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-丙基]-5- [4- (2-甲氧 基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷_2，4-二酮；2- (4- {(R) -1- [ (1S， 2S) -1- (6-碘-1H-苯并咪唑_2_基)-2-苯基-丙基]-2， 5- 二氧 代_咪唑烷_4-基}-苯氧基)-N， N- 二甲基-乙酰胺；N， N-双-(2-羟基-乙基)-2-(4-{(R)-l-[(lS，2S)-l-(6-碘-1H-苯并咪 唑-2-基)-2-苯基-丙基]-2， 5- 二氧代-咪唑烷-4-基}-苯氧基)-乙酰胺；(R) -3- [ (IS， 2S) -1- (5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-丙基]-5-异丙基-咪唑烷-2，4-二酮；(R) -5-环己基-3-[ (IS， 2S) -1- (5-碘-1H-苯并咪唑_2_基)-2-苯基-丙基]-咪唑烷-2，4-二酮；(尺)-5-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-3-[l-(5-碘-lH-苯并咪唑-2-基)-环丙 基]-咪唑烷_2，4-二酮；(R) -3- [ (1S， 2S) -1- (6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-丙基]-5- [4- (2-羟基-乙 氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮；(R) -3- [ (S) -1- (5-环丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-5- [4- (2-羟基-乙 氧基)-苯基]-咪唑烷-2，4- 二酮；(R) -3- [ (S) -1- (5-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-乙基]-5- [4- (2-羟基-乙 氧基)-苯基]-咪唑烷-2， 4- 二酮；禾口(R) -3- [ (1S， 2S) -1- (5-乙炔基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-苯基-丙基]-5- [4- (2-羟基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷_2，4-二酮。
6. —种用于制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，所述方法包括将式IO化合物在氯甲酸三氯甲基酯存在下反应，得到相应的式(I)化合物，其中所有取代基具有权 利要求1中给出的含义。
7. —种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种根据权利要求1至5中任何一项的 化合物以及药用赋形剂。
8. 作为药物的根据权利要求1至5中任何一项的化合物。
9. 作为药物的根据权利要求1至5中任何一项的化合物，所述药物用于治疗癌症，特别 是实体瘤，更特别是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
10. 根据权利要求1至5中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗 癌症，特别是实体瘤，更特别是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
11. 基本上如上文所述的新化合物、工艺、方法和应用。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐，其中R1，R2，R3，R4，R5和R6在本申请中描述。这些化合物抑制酶MEK 1和MEK 2，即作为MAP激酶信号转导途径的组分的蛋白激酶。因为这种化合物具有抗-过增殖细胞活性，因此可用于治疗细胞增殖疾病，如癌症。
文档编号C07D403/06GK101778839SQ200880102760
公开日2010年7月14日 申请日期2008年8月6日 优先权日2007年8月16日
发明者奥马尔·约斯·莫拉雷斯, 尼古拉斯·约翰·西尔韦斯特·于比, 约翰·安东尼·莫利泰尔尼, 诺尔曼·孔, 陈少清 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司