专利名称：2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑类化合物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种2，5- 二芳基-1，3，4-噁二唑类化合物及其制备和应用，应用是指可将其作为果糖-I，6- 二磷酸酯酶(简称FBPase)抑制剂，属于医药技术领域。
背景技术：
糖尿病是严重威胁人类健康的重大疾病之一。流行病学的统计数据表明至2010年，全世界糖尿病患者约2. 85亿，且近年来发病人数呈快速增长态势，预计到2030年，患病人数可能达到2010年的两倍。同样来自2010年的统计数据，中国的糖尿病患者数超过了9200万，即成年人中大约有十分之一患有糖尿病，且另有I. 48亿人临床显示出初期症状，成为了糖尿病高危人群。由于成因不同，糖尿病可分为四类，S卩1型、II型、妊娠糖尿病及其他类型。I型糖尿病因胰腺中β细胞被自身免疫系统攻击导致不能正常分泌胰岛素，因此I型糖尿病也被称为胰岛素依赖型，多见于儿童或青少年。II型糖尿病以胰岛素抵抗(即体内组织对胰岛素的敏感性降低)为特征，同时也伴随着胰岛素的分泌不足。而胰岛素是胰腺β细胞分泌的人体内唯一的降血糖激素，在维持人体正常血糖水平中扮演多种关键角色，如促进葡萄糖从血液到细胞的转运、加速糖原合成、抑制糖原分解、加速糖的有氧氧化、减少糖异生、减缓脂肪动员促进葡萄糖利用等。人体外周组织，如肌肉、脂肪等对胰岛素促进葡萄糖的吸收、转化、利用发生了抵抗将导致血糖的升高，即使胰岛素分泌足够。因此，II型糖尿病也被称为非胰岛素依赖型，占到糖尿病患者的90%以上。研究证实，造成II型糖尿病人血糖异常升高的直接且主要的原因是内源性葡萄糖生成量的增加。内源性葡萄糖的生成有两条途径一，糖异生作用(GNG) ;二，糖原分解作用。其中，糖异生被进一步证实是造成肝脏中葡萄糖过量生成的主要元凶。通过糖异生，三碳底物在多步酶促反应作用后转化成葡萄糖(三碳底物主要为丙酮酸和甘油，而乳酸、丙氨酸等底物通过生成丙酮酸参与到糖异生过程)。因而，抑制糖异生过程成为抑制葡萄糖生成进而控制血糖水平从而治疗糖尿病的有效途径。其中果糖-1，6- 二憐酸酯酶(fructose-l, 6-bisphosphatase,简称 FBPase)是 GNG过程的限速酶，参与所有三碳底物通过GNG生成葡萄糖过程，它催化1，6- 二磷酸果糖脱去一分子磷酸生成6-磷酸果糖,被认为是抑制糖异生水平的理想分子祀标(Drug DiscoveryToday:Therapeutic Strategies 2007,4，103)。Metabasis Therapeutics 公司和 Dachii Sankyo 公司研究 FBPase 的天然变构抑制剂AMP为先导，通过系统的药物设计的方法成功得到了候选药物MB07803等系列高活性FBPase抑制剂已进入临床研究，但是因AMP类似物存在和其它与AMP结合的酶(如腺苷激酶，腺苷酸激酶，AMP脱氨酶，糖原磷酸化酶和磷酸果糖激酶)作用的可能，给这类化合物的研究带了潜在的风险。近年来报道的不含磷酸基团的非AMP类似物也表现出了对FBPase较好的抑制活性(J. Med. Chem. 2002, 45, 3865 ；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1811 ；Bioorg. Med.Chem. Lett. 2008，18，4708.)，且部分化合物的药代动力学性能优异，这类小分子的非AMP类物成为了 FBPase研究的主流方向。但报道的化合物种类有限，且因活性及生物利用度不佳等问题尚无药物进入临床研究。
发明内容
本发明的目的是推出将2，5- 二芳基-1，3，4-噁二唑类化合物作为FBPase抑制
剂，该类化合物具有如下结构通式
权利要求
1. 一种2，5- 二芳基-1，3，4-噁二唑类化合物，其特征是该类化合物具有如下结构式
2. —种权利要求I所述的2，5- 二芳基-1，3，4-噁二唑类化合物的制备方法，其特征是通过以下步骤制得，
3.—种权利要求I所述的2，5- 二芳基-1，3，4-噁二唑类化合物的应用方法，其特征是该化合物I在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑类化合物及其制备和应用。先以4-位R1取代和3-位R2取代的苯甲酸为原料与间硝基苯甲酰肼在二氯甲烷或四氢呋喃中缩合得到双酰肼i；再将双酰肼i在乙腈中以三氯氧磷为脱水试剂分子内脱水环合得到含噁二唑环的中间体ii；接着中间体ii在雷尼镍催化下常压加氢还原硝基，得到氨基物iii；最后氨基物iii与乙酸酐，或3,4-二甲氧基苯乙酸在缚酸剂作用下缩合得到2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑类化合物I。所述的2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑类化合物I在制备治疗Ⅱ型糖尿病药物中的应用。
文档编号C07D271/107GK102924399SQ201210405000
公开日2013年2月13日 申请日期2012年10月22日 优先权日2012年10月22日
发明者李佳, 汤杰, 李静雅, 何海兵, 高立信, 杨帆, 杨玲玲, 阿卜杜拉·玉苏普 申请人:中国科学院上海药物研究所, 华东师范大学