专利名称：一种(s)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸的医药用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药学领域，提供了一种(S)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸的医药用途， 可以用于制备消炎镇痛或抗肿瘤的药物，为口服或肠胃外给药制剂。
背景技术：
非留体抗炎药(NSAIDs)具有较好的消炎解热镇痛作用，被广泛地用于治疗骨关 节炎，类风湿性关节炎和各种炎症引起的疼痛。它通过抑制环氧合酶阻断花生四烯酸的代 谢，从而阻断前列腺素的产生。在20世纪60年代末，研究植物生长激素时发现一些芳基乙酸类化合物具有消炎 作用，随后对其衍生物进行研究。曾把4-异丁基苯乙酸用于临床，但长期大剂量使用后，会 导致谷草转氨酶升高。进一步对芳基乙酸类化合物进行结构修饰，在其羧基的α-碳原子 引入甲基，得到布洛芬(Ibuprofen)，不但解热镇痛作用增强，毒副作用也有所降低。常用 的芳基丙酸类抗炎药有布洛芬、非诺洛芬(Fenoprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、噻洛芬酸 (Tiaprofenic acid)、舒洛芬(Suprofen)、萘普生(Naproxen)、氟比洛芬(Flurbiprofen), 吡洛芬(Pirprofen)等，芳基丙酸类非留体抗炎药在临床上广泛用于治疗关节炎、类风湿 关节炎和慢性疼痛。其中，布洛芬为国内市场非留体抗炎药的三大畅销产品之一。但是，现有的非留体抗炎药普遍存在胃肠道副作用，可引起胃肠道粘膜病变，甚至 发生溃疡；此外，对肾脏、中枢神经系统和肝脏的损伤也有报道。为控制非留体抗炎药的使 用风险，保证患者用药安全，美国FDA曾于2008年8月要求所有非留体抗炎药处方药的生 产厂商对其产品说明书增加黑框警示；同时，要求非处方类的非留体抗炎药的生产厂商对 药品标签做出修订，增加相关的风险警示，例如胃出血和肝损伤。国家食品药品监督管理局 也对非留体抗炎药处方药的说明书进行了相应的修订要求。然而，在庞大的患者群和新药加快上市的推动下，非留体抗炎药物市场的不断扩 容已没有悬念，非留体类抗炎镇痛药是全球发展最快的药物之一，目前已有百余个品种。受 “万络事件”的影响，昔布类药物销售曲线曾急转直下，抗炎药市场也一波三折。另外，许多 产品专利也陆续失效，通用名药物已成为这类药物的主体。因此，开发新型结构的、更安全 有效的非留体抗炎药有着广泛的社会效用和市场效益。另据文献报道，非留体抗炎药还可以抑制多种肿瘤的发生、发展和转移，与其他抗 肿瘤药物有协同作用。与对乙酰氨基酚，阿司匹林和萘普生相比，布洛芬可以更有效的预防 和治疗前列腺癌(Andrews，Djakiew et al. 2002)，布洛芬还可以在不影响细胞活性的前提 下减少抑制胃癌细胞MKN-45增殖，减少细胞的数量(Bonelli, Tuccillo et al. 2010)。布 洛芬可以显著抑制小鼠结肠癌细胞株MC46和人结肠癌细胞株HT-29的增殖，体外血管细 胞生成实验也证实，布洛芬可以抑制内皮细胞血管的生成；在低于人治疗剂量的峰浓度的 平均血浆浓度时，布洛芬对肿瘤生长的抑制率达40 82% ；与对照组相比，布洛芬组肿瘤 的肝脏转移率更低，布洛芬联合5-氟尿嘧啶或伊立替康使用，对肿瘤体积的抑制作用比单 独使用5-氟尿嘧啶或伊立替康更佳(Ya0，Zh0U et al. 2005)。有文献报道，抑制cox-1可以抑制肿瘤生长(Park, Lee et al. 2005)。由于甲基的引入，芳基丙酸类抗炎药羧基的α-碳原子为手性碳原子，各对映异 构体之间的生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。体内外试验结果都表明， (S)-布洛芬在抑制前列腺素生成上优于(R)-布洛芬，大约有30 60%的(R)-布洛芬 在体内可以通过形成辅酶A硫脂转化为(S)-布洛芬；而酮洛芬在体内的构型转化作用则 不太明显，口服后仅有10%的(R)-酮洛芬转化为(S)-酮洛芬，以消旋体形式给药时，药 物的有效利用率低。由于患者在种属、年龄及性别等方面的个体差异，芳基丙酸类药物的 (R)-异构体体内的转化过程差异较大，消旋体形式给药存在一定安全风险，不利于患者有 效合理用药。此外，当以消旋体形式给药时，无论(R)-布洛芬还是(S)-布洛芬，其消除率 均比单独给药时大，原因在于两个对映体与血浆蛋白竞争性结合，致使游离状态的对映体 浓度升高，药物消除加剧。另有研究报道，(S)-布洛芬比布洛芬消旋体的消炎止痛作用更 强，而且，对胃肠道的副作用也较小(Bonabello, Galmozzi et al. 2003)。然而，由于手性 不对称合成或拆分工艺的限制，市售的产品中仍多数为消旋体形式。对氟代双苯磺酰基甲 烷(f luorobis (phenylsulfonyl)methane，FBSM)在铱催化下与烯丙基碳酸酯发生区域选 择性和立体选择性的烯丙基取代反应已有了成熟的方法学研究(Liu，Zheng et al. 2009), 将具有端烯烃结构的光学活性中间体进一步转化，就可得到羧基的α -碳原子被单氟代的 (S)-氟甲基布洛芬以及(S)-氟甲基萘普生，ee值可达95%。这一根据生物电子等排原理 对芳基丙酸类抗炎药的结构修饰为抗炎药物的研究提供了新的方向和方法。游书力等人已 申请中国专利(CN200910052377. 0)。
发明内容
本发明解决的技术问题在于，提供一种(S)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸的医药 用途，可以用于制备消炎镇痛或抗肿瘤的药物，(S)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸的可作为 消炎镇痛药物或抗肿瘤药物的活性成分。而且，(S)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸与布洛 芬相比，在动物实验中表现出更高的胃肠道安全性质。动物实验证实，(S)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸的消炎活性与布洛芬相当， 镇痛活性优于布洛芬；由于胃肠道副作用是限制非留体抗炎药长期使用的主要原因， (S)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸在动物实验中表现出的胃肠道安全性一旦在临床试验中 得到验证，(幻-3_氟-2-(4-异丁基苯)丙酸将获得广阔的市场前景。(S)-3-氟-2-(4-异 丁基苯)丙酸对于肿瘤细胞增殖的影响与布洛芬相当，对于cox-I的抑制活性强于布洛 芬，由于已有临床报道了布洛芬的抗肿瘤活性，结合cox-1抑制与抗肿瘤之间的关系， (S)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸还可用于抗肿瘤。
附图l(S)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸对角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀急性炎症 模型的影响(足肿胀-时间曲线)。附图2(S)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸对角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀急性炎症 模型的影响(足肿抑制率-时间曲线)。符号说明
附图中，Paw oedema表示足趾肿胀体积inhibiting表示抑制；time表示时间； model表示未用药的对照组；受试药物表示(S)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸；足肿胀=时 间点足容积-初始足容积；* :p < 0. 05与model之间的对比，# :p < 0. 05与布洛芬之间的对比；** φ < 0. 01 与 model 之间的对比。具体实施方法通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。实施例1 (S)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸的合成
权利要求
1.一种(S)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸的用途，其特征是所述的(S)-3-氟-2-(4-异 丁基苯)丙酸用于制备消炎镇痛或抗肿瘤的药物。
2.一种如权利要求1所述的用途，其特征是所述的消炎镇痛或抗肿瘤的药物指含有有 效治疗量的(S)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸或其药学上可接受的盐、水合物或前药，及药 学上可接受的载体。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征是所述的药物为口服或肠胃外给药制剂。
全文摘要
本发明公开了(S)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸的医药用途。进一步说是用于制备含有(S)-3-氟-2-(4-异丁基苯)丙酸或其药学上可接受的盐的镇痛消炎或抗肿瘤的药物。
文档编号A61P29/00GK102068422SQ20111003203
公开日2011年5月25日 申请日期2011年1月28日 优先权日2011年1月28日
发明者刘文博, 游书力, 苏红, 谢雨礼 申请人:中国科学院上海有机化学研究所, 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司