专利名称：一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种氮杂双环[3. 3. O]辛烷衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症。世界卫生组织2011年的报告指出全世界有3. 46亿人患有糖尿病，2004年估计有340万人死于高血糖引起的后果，超过80%的糖尿病死亡发生在低收入和中等收入国家。目前，I型和2型糖尿病是不能完全根治的。因此，研究和开发新型的治疗糖尿病的药物成为现在国内外公司及科研院所的一项重要课题。
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现有技术中，氮杂双环[3. 3. O]辛烧衍生物(aza-bicyclo octane [3. 3. O]derivatives)是一类非常重要的化工中间体，具有非常高的医药应用价值，例如，治疗糖尿病用的丝氨酸蛋白酶二肽肽酶(DDP-4)抑制剂(结构见式I) (Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，2010，20，3565-3568)，其具有氮杂双环[3.3.0]辛烷结构。
权利要求
1.一种氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物，其特征在于，其结构式如以下式(I)所示
2.如权利要求I所述的氮杂双环[3.3. O]辛烷衍生物的制备方法，其特征在于，以式(VII)所示的1，2，3，6_四氢邻苯二甲酰亚胺为原料，根据以下式(A)所示路线进行反应，制备得到所述氮杂双环[3. 3. O]辛烷衍生物；
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将I，2，3，6-四氢邻苯二甲酰亚胺与氯化苄，在四丁基溴化铵催化的碱性条件下，在极性溶剂中，于30 60°C反应，分离纯化后得到式(VI)所示的化合物
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将式(VI)所示的化合物与KMnO4在丙酮/水的混合溶剂中，于室温下发生氧化反应，分离纯化后得到式(V)所示的化合物
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将式(V)所示的化合物与NaOAc在酸性溶剂中，于100 130°C条件下反应，分离纯化后得到式(IV)所示的化合物
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将式(IV)所示的化合物与R1OH或HOR1R1OH 二元醇，在酸的催化，苯或甲苯中回流的条件下反应，分离纯化后得到式(III)所示的化合物
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将式(III)所示的化合物与LiAlH4，在非质子溶剂中回流的条件下反应，分离纯化后得到式(II)所示的化合物
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，将式(II)所不的化合物与氢气，在金属催化条件下，在醇溶剂中发生还原反应，分离纯化后得到式(I)所示的化合物
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱为K2CO3,Na2CO3, NaH,吡啶，三乙胺或二异丙基乙基胺；所述极性溶剂为甲醇，乙醇或DMF。
10.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述酸性溶剂为乙酸，乙酸酐或丙酸。
11.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述酸为HCl，HBr，H2SO4,H3PO4, AcOH，CH3COOH, CF3COOH, TsOH 或草酸。
12.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述非质子溶剂为四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，苯，甲苯或乙苯。
13.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述金属催化采用的催化剂为Pd/C或Pd(OH) 2/C。
14.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述KMnO4的用量为式(VI)所示化合物摩尔量的三倍。
15.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述LiAlH4的用量为式(III)所示化 合物摩尔量的二倍。
16.如权利要求I所述的氮杂双环[3.3. O]辛烷衍生物在制备治疗糖尿病药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种新结构的氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物，其结构如式(I)，式中R1是CH3、CH3CH2、(CH2)2、(CH2CH2CH2)或(CH2C(CH2)2CH2)。本发明还公开了所述氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物的制备方法。本发明制备方法操作简单，产率较高，能广泛适用于工业化规模生产。本发明所制备的氮杂双环[3.3.0]辛烷衍生物是一种潜在治疗糖尿病的中间体，可用于治疗糖尿病药物及其中间体的制备。
文档编号C07D491/113GK102838609SQ20121030925
公开日2012年12月26日 申请日期2012年8月27日 优先权日2012年8月27日
发明者姜雪峰, 谭忠飞, 姜卫华 申请人:华东师范大学