专利名称：：多拉司他汀15衍生物的制作方法
背景技术：
：已经从印度洋截尾海兔Dolabellaauricularia分离出许多对细胞生长具有明显抑制活性的短肽(Bai等，《生物化学药理学》(Biochem.Pharmacology)，401859-1864(1990)；Beckwith等，《国家癌症研究所》(J.Natl.CancerInst.)，85483-488(1993)及其所引用的参考文献)。其中包括多拉司他汀(Dolastatin)1-10(颁发给Pettit等人的美国专利4816444)和Dolastatin-15(欧洲专利申请398558)。Dolastatin-15，例如，明显地抑制国家癌症研究所的P388淋巴细胞白血病(PS系统)细胞系的生长，这明显预示着Dolastatin-15具有抗多种类型人恶性肿瘤的效力。截尾海兔属Dolabellaauricularia中存在的极少量不同的Dolastatin肽(难以纯化出足以评价和使用的量)促使人们努力合成这些化合物(Roux等，四面体505345-5360(1994)；Shioiri等，四面体491913-24(1993)；Patino等，四面体484115-4122(1992)及其所引用的参考文献)。然而，合成的Dolastatin-15的缺点是在含水系统中的可溶性差，其合成需要昂贵的起始物质。这些缺点反过来导致人们合成和评价结构上经过修饰的Dolastatin-15衍生物[参见《生物有机与医药化学快报》(Biorg.Med.Chem.Lett.)41947-50(1994)；WO9303054；JP-A-06234790；WO9323424]。然而，需要具有Do1astatin-15生物活性的合成化合物，其具有有益的水溶性，并能高效地和经济地被生产。发明简述本发明的化合物包括细胞生长抑制剂，其为式I所示的肽及其酸性盐A-B-D-E-F-(G)r-(K)s-L(I)其中A，B，D，E，F，G和K是α-氨基酸残基，s和r各自独立地为0或1，L是一价基团，例如氨基，N-取代的氨基，β-羟基氨基，肼基(hydrazido)基团，烷氧基，硫代烷氧基，氨基氧基(aminoxygroup)或肟基(oximato)基团。本发明的另一方面包括含有式I化合物和药物可接受的载体的药物组合物。本发明的另一实施方案是治疗哺乳动物，如人之癌症的方法，所述方法包括给哺乳动物施用有效量的药物可接受的组合物中的式I化合物。发明详述本发明涉及具有抗肿瘤活性的肽，本发明还包括含有这些化合物的药物组合物和通过给哺乳动物施用这些组合物以治疗哺乳动物，包括人之癌症的方法。分离自海兔Dolabellaauricularia的肽Dolastatin-15是细胞生长强有力的抑制剂，然而，海兔中仅存在痕量的此化合物，因此难以分离此化合物。Dolastatin-15的合成也是昂贵的，并且水溶性差。然而，如本文所述，人们从Dolastatin-15出发开发出所需化合物，该化合物克服了上述缺点，同时保留了抗肿瘤活性或表现出比天然产物更高的抗肿瘤活性。申请人发现对Dolastatin-15进行某些结构修饰可提供新的化合物，与Dolastatin-10和Dolastatin-15相比，此化合物治疗肿瘤的效力令人惊奇地得到改善。另外，如下文详述，本发明的化合物可以方便地合成。对本发明而言，术语“一价基团”指的是能与第二个中性分子片断形成一个共价键的电中性分子片断。一价基团包括氢原子，烷基，如甲基，乙基和丙基，卤原子，如氟，氯和溴原子，芳基如苯基和萘基，烷氧基如甲氧基和乙氧基。在相邻σ-键原子上的两个一价基团也可以在相邻原子之间形成一个π键。两个一价基团也可以例如通过多亚甲基单元连接在一起形成环状结构。例如，其中R和R’各自为一价基团的单元-N(R)R’可以与氮原子一起形成杂环。另外，连接在同一个原子上的两个一价基团可以一起形成二价基团，如氧原子或亚烷基，例如，亚丙基。对于本发明，术语“正烷基”指无支链的，或直链烷基，例如，正丙基(n-丙基，-CH2CH2CH3)。本发明的化合物可以由式I表示，A-B-D-E-F-(G)r-(K)s-L(I)其中A，B，D，E，F，G和K是α-氨基酸残基；s和r各自独立地为0或1；L是一价基团如氨基，N-取代的氨基，β-羟基氨基，肼基，烷氧基，硫代烷氧基，氨氧基，或肟基。式I的肽一般由L-氨基酸组成，但它们可以含有一个或多个D-氨基酸。在下面的讨论中，涉及具体的氨基酸包括两种对映体，除非指定了特定的异构体。本发明化合物也可以作为与生理学上可共容的酸的盐存在，包括盐酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，磷酸，甲磺酸，乙酸，甲酸，马来酸，富马酸，苹果酸，琥珀酸，丙二酸，硫酸，L-谷氨酸，L-天冬氨酸，丙酮酸，粘液酸，苯甲酸，葡糖醛酸，草酸，抗坏血酸和乙酰基甘氨酸。下面是本发明的说明，包括各个成分的详细描述和应用要求保护的化合物的方法。本发明化合物A的特性在一个方案中，A是式IIa的脯氨酸衍生物，其中na是整数，优选地为0，1，2或3。Ra是一价基团，如氢原子或未取代的或氟取代的烷基，例如正，支链或环状C1-C3烷基，该基团非强制性地被1至约3个氟原子取代；合适的例子包括甲基，乙基，异丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基或环丙基；甲基，乙基或异丙基是优选的。在此方案中，R1a是一价基团，如氢原子，烷基，如甲基，乙基或丙基，或苯基。苯基可以是取代的；合适的取代基包括一个或多个卤原子，氟，氯和溴原子是优选的，C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基或硝基。Ra和R1a也可以一起形成亚丙基桥。R2a，R3a，R4a和R5a各自独立地是一价基团，如氢原子或烷基，优选地为甲基。在另一方案中，A是式IIIa的取代的甘氨酸衍生物，其中Ra具有式IIa中Ra的意义，R1a是一价基团，例如，氢原子或C1-C6-烷基，优选地为甲基，乙基或丙基。在此方案中，R6a是一价基团，如烷基，取代的烷基，烯基，苯基或取代的苯基。合适的例子包括甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，1，1-二甲基-羟基甲基，1-三氟甲基乙基，1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基，乙烯基，和1-甲基乙烯基。苯基取代基可以包括一个或多个卤原子，优选地为氟，氯或溴原子，和烷基、甲氧基，乙氧基，三氟甲基，和硝基。当R1a是烷基时，R6a也可以是C1-C6-烷基，环烷基，未取代的苄基或取代的苄基。适当的苄基取代基包括一个或多个卤原子，如氟，氯或溴原子，C1-C4-烷基，和甲氧基，乙氧基，三氟甲基和硝基。R7a是一价基团，优选地为甲基，乙基或异丙基。在另一方案中，A是式IVa的α-氨基酸衍生物，其中ma是整数，优选地为1或2，而Ra和R7a具有在式IIIa中这些取代基所述的意义。在另一方案中，A是式Va的α-氨基酸衍生物，其中Ra和R7a具有在式IIIa中Ra和R7a所述的意义。在另一方案中，A是式VIa的取代的脯氨酸衍生物，其中Ra和R1a具有在式IIa中Ra和R1a所述的意义，而Xa是一价基团，优选地是羟基，烷氧基，例如，甲氧基或乙氧基，或氟原子。在另一方案中，A是式VIIa的硫杂脯氨酰基衍生物，其中Ra，R1a，R2a，R3a，R4a和R5a具有在式IIa中各个取代基所述的意义。在另一方案中，A是式VIIIa的1，3-二氢异吲哚衍生物其中Ra具有在式IIa中Ra的定义。在另一方案中，A是式IXa的2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，其中Za是单键或双键，而Ra具有式IIa中所述的定义。3-羰基取代基可以具有外或内取向。在另一方案中，A是式Xa的α-氨基酸衍生物，其中na具有式IIa中na的定义，而Ra和R7a具有在式IIIa中Ra和R7a所述的意义。B的特性B是缬氨酰基，异亮氨酰基，别异亮氨酰基，正缬氨酰基，2-叔丁基甘氨酰基或2-乙基甘氨酰基残基。B可以是式IIb的α-氨基酸残基，其中R1b和R2b各自为一价基团。R1b优选地是氢原子和R2b是，例如，烷基，烷氧基烷基或烯基。在优选的方案中，R2b是环丙基，正或支链丁基，优选地为叔丁基，甲氧基甲基，1-甲氧基乙基或1-甲基乙烯基。另外，R1b和R2b可以一起是亚异丙基。D的特性D是N-烷基缬氨酰基，N-烷基-2-乙基甘氨酰基，N-烷基-2-叔丁基甘氨酰基，N-烷基-正亮氨酰基，N-烷基-异亮氨酰基，N-烷基-别异亮氨酰基或N-烷基正缬氨酰基残基，其中N-烷基优选地是甲基或乙基。在另一方案中，D是式IId的α-氨基酸残基，其中Rd具有式IIIa中Ra所述的定义，R1d是一价基团，优选地为氢原子，而R2d是一价基团，例如，烷基，烷氧基烷基或烯基。在优选的方案中，R2d是环丙基，正或支链丁基，优选地为叔丁基，甲氧基甲基，1-甲氧基乙基或1-甲基乙烯基。另外，R1d和R2d可以一起是亚异丙基。另外，D可以是式IIId的脯氨酸衍生物，其中nd是整数，例如，1或2，R3d具有式IIIa中R1a的定义。Xd是一价基团，优选地为氢原子，并且在nd等于1的情况下，可以是羟基或烷氧基，例如，甲氧基或乙氧基，或氟原子。E的特性E是脯氨酰基，噻唑烷基-4-羰基，高脯氨酰基或羟基脯氨酰基残基，或式IIe的环状α-氨基羧酸残基，其中ne是整数，优选地为0，1或2。R1e具有式IIIa中R1a的定义。R2e和R3e各自为一价基团，并且可以独立地是氢原子或烷基，优选甲基。R4e是一价基团，优选氢原子，羟基，烷氧基，例如，甲氧基或乙氧基，或氟原子。R5e是一价基团，优选氢原子或氟原子。在其中ne是1的情况下，R3e和R4e可以一起形成双键，或R4e和R5e可以一起是双键的氧基。在其中ne是1或2的情况下，R1e和R2e可以一起形成双键。在另一方案中，E是式IIIe的2-或3-氨基-环戊烷羧酸残基，其中Re是烷基，如甲基或乙基，而R1e具有式IIIa中R1a的定义。F的特性F是脯氨酰基，噻唑烷-4-羰基，高脯氨酰基或羟基脯氨酰基残基。F也可以是式IIf的环状α-氨基酸残基，其中nf是整数，优选地为0，1或2。R1f具有式IIIa中R1a的定义。R2f和R3f各自为一价基团，并且可以独立地是氢原子或烷基，优选甲基，R4f是一价基团，优选氢原子，羟基，烷氧基，例如，甲氧基或乙氧基，或氟原子。R5f是一价基团，优选氢原子或氟原子。在其中nf是1的情况下，R3f和R4f可以一起形成双键，或R4f和R5f可以一起是双键的氧基。在其中nf是1或2的情况下，R1f和R2f可以一起形成双键。在另一方案中，F是式IIIf的2-或3-氨基-环戊烷羧酸残基，其中Rf是一价基团，如甲基或乙基，而R1f具有式IIIa中R1a的定义。在另一方案中，F是N-烷基甘氨酰基或N-烷基丙氨酰基残基，并且烷基优选地是甲基或乙基。G的特性G是式IIg的α-氨基酸残基，其中R1g是氢原子，或烷基，例如，甲基，乙基或正丙基。R2g可以是，例如，氢原子，或烷基，芳基烷基，杂芳基烷基或芳基。优选地，R2g是乙基，异丙基，叔丁基，异丁基，2-甲基丙基，环己基甲基，苄基，噻唑基-2-甲基，吡啶基-2-甲基，正丁基，2，2-二甲基丙基，萘甲基，或正丙基，或取代或未取代的苯基。合适的苯基取代基包括一个或多个卤原子，优选氟，氯或溴原子，C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，硝基或三氟甲基或二氧代亚甲基。另外，R1g和R2g可以与α-碳原子一起形成环戊烷或环己烷环或苯并稠合的环戊烷环，例如，2，3-二氢化茚基。K的特性K是式IIk的α-氨基酸残基，其中R1k具有式IIg中R1g的定义，而R2k具有式IIg中R2g的定义。L的特性在一个方案中，L是氨基或式II1的取代的氨基，其中R11是一价基团，如氢原子，正或支链的、饱和或不饱和的C1-C18-烷氧基，取代或未取代的芳氧基，取代或未取代的芳基-C1-C6-烷氧基，或取代或未取代的芳氧基-C1-C6-烷氧基或杂芳基-C1-C6-烷氧基。芳基优选地是苯基或萘基。杂芳基是5-或6-元的，优选含氮、氧或硫的环系，例如，从咪唑、异噁唑、异噻唑、噻唑、噁唑、吡唑、噻吩、呋喃、吡咯、1，2，4-或1，2，3-三唑、吡嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、吲唑、喹啉、哒嗪、嘧啶、苯并咪唑、苯并吡喃、苯并噻唑、噁二唑、噻二唑或吡啶衍生的杂芳基。合适的芳基取代基包括一个或多个卤原子，优选氟、溴或氯原子，C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基或三氟甲基，或二氧亚甲基或硝基。R21是一价基团，如氢原子，正或支链的、饱和或不饱和的C1-C18-烷基，C3-C10-环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基。芳基优选地是苯基或萘基。杂芳基是5-或6-元的，优选含氮，氧或硫的环系，例如，从咪唑，异噁唑，异噻唑，噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，1，2，4-或1，2，3-三唑，吡嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，异吲哚，吲唑，喹啉，哒嗪，嘧啶，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并噻唑，噁二唑，噻二唑或吡啶衍生的杂芳基。合适的芳基取代基包括一个或多个卤原子，优选氟，溴或氯原子，C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基或三氟甲基，或二氧亚甲基或硝基。另外，R21可以是式IIr的基团，其中a1是整数，如0，1，2，3，4或5。R31是一价基团，优选低级烷基，如甲基，乙基，丙基或异丙基。R41是一价基团，它可以是饱和或部分饱和的碳环系，包含约3至约10个碳原子，取代或未取代的芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基和优选的取代基具有在式II1中R21的定义。R21也可以是式IIIr的取代基，-(CH2)2-W1-R51(IIIr)其中W1是氧或硫原子，或N-R61基团。R51是一价基团，如氢原子，C1-C4-烷基或C3-C7-环烷基或，取代或未取代的芳基或芳基甲基，其中芳基和其优选的取代基具有在式II1中R21的定义。R61是一价基团，优选氢原子，C1-C4-烷基或C3-C7-环烷基，C1-C18-烷酰基，苯甲酰基或取代或未取代的芳基或芳甲基，其中芳基和其优选的取代基具有在式II1中R21的定义。另外，R21可以是式IVr的取代基，-(CH2)b1-Z1(Ivr)其中b1是整数，优选2，3或4。Z1可以是一价基团如甲酰基，氨基羰基或肼基羰基，或环状或非环状缩醛或硫缩醛。R21也可以是式Vr的取代基，其中b1具有上述意义。R71可以是一价基团，如式-O-(CH2-CH2-O)d1-CH3的聚乙二醇基团，其中d1是整数，优选地在2至4或约40至90的范围内。R21还可以是式VIr的碳水化合物，其中R81是一价基团，如氢原子，C1-C4-烷酰基或烷基，苯甲酰基或苄基。L也可以是式III1的β-羟基氨基，其中R91是一价基团，如氢原子，C1-C6-烷基或取代或未取代的芳基，其中芳基和其优选的取代基具有R21的定义。R101是一价基团，优选地为氢原子，烷基，例如，甲基，或苯基。当r和/或s是1时，L也可以是式IV1的氨基，其中R21和R41各自为一价基团。R21和R41也可以通过碳-碳键连接。另一亚类本发明化合物包括其中L是式V1的肼基的式I的肽，而R111是一价基团，优选氢原子。R121可以是一价基团如氢原子，正或支链C1-C8-烷基，C3-C8-环烷基，C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基或取代或未取代的芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中芳基，杂芳基和其优选的取代基可以选自R21所列出的定义。当r和/或s是1时，R111也可以选自上述R121所列出的定义，并且两个基团可以一起另外形成亚丙基或亚丁基桥。本发明另一亚类化合物包括其中L是式-O-R131或-S-R131的一价基团的式I的肽，其中R131是一价基团，如C3-C10-环烷基，正或支链C2-C16-烯基甲基或C1-C16-烷基，它可以被1至约5个卤原子，优选氟原子取代。R131也可以是基团-(CH2)e-R141，其中e是整数，优选1，2或3。R141是一价基团，优选饱和或部分饱和的C3-C10-碳环。R131还可以是一价基团-[CH2-CH＝C(CH3)-CH2]f-H，其中f是整数，优选1，2，3或4。R131也可以是基团-[CH2-CH2-O]g-CH3，其中g是整数，优选地在1至约5的范围内。R131也可以是基团-(CH2)h-芳基或-(CH2)h-杂芳基，其中芳基和杂芳基也可以被取代，并且和其优选的取代基一起，可以选自R21所列出的基团。h是整数，优选0，1，2或3。R131还可以是基团-(CH2)b-W1-R51。b，W1和R51可以各自选自式IV1中所述的定义。本发明另一亚类化合物包括其中L是式-O-N(R151)(R161)的氨氧基的式I的肽，其中R151和R161各自是一价基团，它可以独立地是氢原子，正或支链C1-C8-烷基，它可以被卤原子，优选氟原子取代，C3-C8-环烷基，C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，取代或未取代的芳基或杂芳基，或取代或未取代的芳基-C1-C4-烷基。芳基和杂芳基和其优选的取代基可以选自R21所列出的定义。R161可以选自R151所列出的定义。另外，R151和R161可以一起形成5-，6-或7-元杂环。本发明化合物还包括上述化合物与生理耐受的酸的盐。本发明另一亚类化合物包括其中L是式-O-N＝C(R151)(R161)肟基的式I的肽，R151和R161可以选自其上面所列出的定义，另外，可以一起形成优选地包含约3至约7个环原子的环系。该环系还可以与一个或多个芳香环稠合。特别优选的环系如下所示。在一个方案中，本发明提供式I化合物，其中A是选自N-烷基-D-脯氨酰基，N-烷基-L-脯氨酰基，N-烷基-D-哌啶-2-羰基，N-烷基-L-哌啶-2-羰基，N，N-二烷基-D-2-乙基-2-苯基甘氨酰基和N，N-二烷基-L-2-乙基-2-苯基甘氨酰基的氨基酸衍生物，其中烷基是甲基，乙基或异丙基；B是缬氨酰基，异亮氨酰基或2-叔丁基-L-甘氨酰基残基。优选的本发明化合物包括其中r和s各自为0的式I化合物。A是选自如下的氨基酸衍生物D-N-甲基-哌啶-2-羰基，L-N-甲基-哌啶-2-羰基，N，N-二甲基氨基异丁酰基，N-甲基-L-脯氨酰基，N-甲基-L-噻唑烷-4-羰基，N，N-二甲基甘氨酰基，L-脯氨酰基，L-哌啶-2-羰基，N-丙基-D-哌啶-2-羰基，D-哌啶-2-羰基，N-乙基-D-哌啶-2-羰基，N-甲基-[2，2，5，5-四甲基]-L-噻唑烷-2-羰基，N-异丙基-D-哌啶-2-羰基，N，N-二甲基-2-环丙基甘氨酰基，N，N-二甲基-L-2-乙基-2-苯基甘氨酰基，N，N-二甲基-D-2-乙基-2-苯基甘氨酰基，D-脯氨酰基，N-甲基-D-脯氨酰基，N，N-二甲基-2-(2-氟苯基)甘氨酰基，1-氮杂-[3，3，0]双环辛基-5-羰基，N，N-二甲基-2-[4-氟]苯基甘氨酰基，N-甲基-[2，2，5，5-四甲基]-噻唑烷-2-羰基，2-(R，S)-乙基-2-苯基甘氨酰基，D，L-1-氨基二氢化茚-1-羰基，N，N-二甲基-2-(R，S)-甲基-2-苯基甘氨酰基，2-[N，N-二甲基氨基]二氢化茚-2-羰基，5-[N，N-二甲基氨基]-5，6，7，8-四氢萘-5-羰基，N-异丙基-2-(R，S)-乙基-2-苯基甘氨酰基，1-[N，N-二甲基氨基]二氢化茚-2-羰基，N，N-二甲基-2-丙基-2-苯基甘氨酰基，N，N-二甲基-2-[4-甲氧基]苯基-甘氨酰基，N-甲基-3-羟基-D，L-缬氨酰基，N，N-二甲基-D，L-2-异丙基-2-苯基甘氨酰基，N-甲基哌啶-2-羰基，N-甲基-L-脯氨酰基，N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羰基，N-甲基氮杂环丁烷-2-羰基，N-异丙基氮杂环丁烷-2-羰基，N，N-二甲基-[O-甲基]丝氨酰基，N，N-二甲基-[O-甲基]苏氨酰基，N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基，1-[N，N-二甲基氨基]环己基-1-羰基，1-[N，N-二甲基氨基]环戊基-1-羰基和1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基。B是缬氨酰基，异亮氨酰基或2-叔丁基甘氨酰基。D是N-甲基缬氨酰基，N-甲基-2-叔丁基甘氨酰基或N-甲基异亮氨酰基。E和F各自独立地是脯氨酰基，硫杂脯氨酰基，高脯氨酰基，羟基脯氨酰基，3，4-二脱氢脯氨酰基，4-氟脯氨酰基，和3-甲基脯氨酰基。L是烷氧基或式R11-N-R21的氨基，其中R11和R21各自独立地选自氢，烷氧基，羟基，烷基和烷基芳基组成的一组。在本发明化合物特别优选的亚类中，r和s各自为0。A是选自如下的氨基酸衍生物D-N-甲基-哌啶-2-羰基，N-乙基-D-哌啶-2-羰基，N-异丙基-D-哌啶-2-羰基，N，N-二甲基-2-环丙基甘氨酰基，N-甲基-D-脯氨酰基，1-氮杂-[3，3，0]双环辛基-5-羰基，N-甲基-[2，2，5，5-四甲基]-噻唑烷-2-羰基，2-(R，S)-乙基-2-苯基甘氨酰基，D，L-1-氨基二氢化茚-1-羰基，N，N-二甲基-2-(R，S)-甲基-2-苯基甘氨酰基，5-[N，N-二甲基氨基]-5，6，7，8-四氢萘-5-羰基，1-[N，N-二甲基氨基]二氢化茚-2-羰基，N，N-二甲基-2-丙基-2-苯基甘氨酰基，N，N-二甲基-L-2-乙基-2-苯基甘氨酰基，N，N-二甲基-D-2-乙基-2-苯基甘氨酰基，N-甲基-3-羟基-D，L-缬氨酰基，N，N-二甲基-D，L-2-异丙基-2-苯基甘氨酰基，N-甲基哌啶-2-羰基，N-甲基-D，L-脯氨酰基，N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羰基，N-甲基氮杂环丁烷-2-羰基，N-异丙基氮杂环丁烷-2-羰基，N，N-二甲基-[O-甲基]丝氨酰基，1-[N，N-二甲基氨基]环己基-1-羰基，1-[N，N-二甲基氨基]环戊基-1-羰基。B是缬氨酰基；D是N-甲基缬氨酰基；E和F各自是脯氨酰基。L是C1-C6-烷氧基或式R11-N-R21的氨基，其中R11和R21各自独立地选自氢，C1-C6-烷氧基，羟基，正，环状或支链C1-C12-烷基，以及苯基烷基。合成方法本发明化合物可以通过已知的肽合成方法制备。这些肽可以由单个氨基酸顺序组装，或通过合适的小肽片段连接。在顺序组装时，肽链是分步延长的，从C-端开始，每步增加一个氨基酸。在片段偶合时，不同长度的片段可以连接到一起，而这些片段可以通过从氨基酸的顺序组装或通过更短肽的片段偶合获得。在顺序组装和片段偶合时，都需要通过形成酰胺键而将各单元连接起来，酰胺键的形成可以通过各种酶和化学方法完成。形成酰胺键的化学方法在肽化学的标准参考文献中描述，包括Müller，MethodenderorganischenChemieVol.XV/2，1-364，ThiemeVerlag，Stuttgart，(1974)；StewartandYoung，固相肽合成，31-34and71-82，PierceChemicalCompany，Rockford，IL(1984)；Bodanszkyetal.，肽合成，85-128，JohnWiley&Sons，NewYork，(1976)。优选的方法包括叠氮化物法，对称和混合酸酐法，就地产生或预先形成活性酯的使用，使用尿烷保护的氨基酸的N-羧基酸酐，和使用偶合剂形成酰胺键，偶合剂的例子有羧酸活化剂，尤其是二环己基碳二亚胺(DCC)，二异丙基碳二亚胺(DIC)，1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)，新戊酰氯，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，正丙基膦酸酐(PPA)，N，N-二(2-氧代噁唑烷基)酰氨基磷酰氯(BOP-Cl)，六氟磷酸溴代-三(吡咯烷基)鏻(PyBrop)，二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)，Castro’s试剂(BOP，PyBop)，O-苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓盐(HBTU)，O-氮杂苯并三唑基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓盐(HATU)，二乙基磷酰基氰化物(DEPCN)，2，5-二苯基-2，3-二氢-3-氧代-4-羟基噻吩二氧化物(Steglich’s试剂；HOTDO)，和1，1’-羰基二咪唑(CDI)。偶合剂可以单独使用或与诸如N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)，N-羟基-苯并三唑(HOBt)，N-羟基氮杂苯并三唑(HOAt)，N-羟基苯并三嗪(HOOBt)，N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)或2-羟基吡啶的添加剂结合。虽然在酶法肽合成中一般不需要使用保护基，但与酰胺键的形成无关的反应活性基团的可逆保护对于化学合成中的两种反应物都是需要的。三种常规保护基团技术对于化学肽合成是优选的苄氧羰基(Z)，叔丁氧羰基(Boc)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)技术。在各种情况下相同的是它们都是在链延长单元的α-氨基的保护基。氨基酸保护基的详细综述在Müller，MethodenderorganischenChemieVol.XV/1，pp20-906，ThiemeVerlag，Stuttgart，(1974)中给出。用于组装肽链的单元可以在溶液中，在悬浮液中反应，或通过与Merrifield，J.Am.Chem.Soc.85(1963)，2149所述类似的方法反应。适合于肽合成的溶剂包括在反应条件下惰性的任何溶剂，特别是水，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，乙腈，二氯甲烷(DCM)，1，4-二噁烷，四氢呋喃(THF)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和这些溶剂的混合物。在聚合物载体上的肽合成可以在合适的惰性有机溶剂中进行，其中氨基酸衍生物原料可以溶解。但是，优选的溶剂还具有树脂-溶胀性质，如DMF，DCM，NMP，乙腈和DMSO，和这些溶剂的混合物。合成后，将肽从聚合物载体上除去。对于各种树脂类型都可以完成该断裂的条件在文献中已经披露。最常用的断裂反应是酸-或钯-催化的，前者在例如，液体无水氟化氢，无水三氟甲磺酸，稀或浓三氟乙酸，和乙酸/二氯甲烷/三氟乙醇混合物中进行。后者可以在THF或THF-DCM-混合物中，在弱碱如吗啉存在下进行。某些保护基也可以在这些条件下断裂。肽的部分脱保护在某些衍生反应之前也可能是必需的。例如，在N-端二烷基化的肽可以通过将合适的N，N-二-烷基氨基酸与肽在溶液中或在聚合物载体上偶合，通过树脂-结合的肽在DMF/1％乙酸中用NaCNBH3和适当的醛的还原性烷基化，或通过肽在溶液中在适当的醛或酮和Pd/C存在下氢化而制备。本文所披露的各种非天然氨基酸以及各种非氨基酸部分可以购得，或从购得的原料通过本专业已知的方法合成。例如，带有R1和R2的氨基酸结构单元可以根据WuenschandWeyl，MethodenderorganischenChemieVol.XV，SpringerVerlagStuttgart，p.306，(1974)和其引用的参考文献中所述的方法制备。要求保护的化合物的使用方法在另一方案中，本发明包括通过对哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其组合，部分或完全抑制哺乳动物，例如人的实体肿瘤(例如，肺，乳腺，结肠，前列腺，膀胱，直肠的肿瘤，或子宫内膜瘤)或血液学恶性肿瘤(例如，白血病，淋巴瘤)的形成或者治疗(逆转或抑制其进一步发展)这些疾病。这些化合物可以单独给药，或者以包含化合物和可接受的载体或稀释剂的药物组合物给药。给药可以通过药学上优选肿瘤学上常规的任何手段、药剂，包括口服和肠胃外手段，如皮下，静脉内，肌内和腹膜内，鼻内或直肠给药。该化合物可以单独给药或以含有式I化合物与对于所需的给药途径合适的药用载体的药物组合物形式给药。这类药物组合物可以是复合产品，即它们也可以含有其他治疗活性成分。对哺乳动物，如人给药的剂量形式含有治疗有效量的本文所述的化合物。本文所用的术语“治疗有效量”是足以抑制(部分或完全)肿瘤或血液学恶性肿瘤的形成，或逆转实体肿瘤或其他恶性肿瘤的发展，或预防或减轻其进一步噁化的量。对于具体的病症或治疗方法，剂量凭经验用已知方法确定，并且取决于诸如所用的具体化合物的生物活性；给药的手段；患者的年龄，健康状况和体重；病情的性质与程度；治疗频率；其他治疗剂的给药；所希望的效果等因素。典型的日剂量为口服给药每kg体重约0.05至约50mg，肠胃外给药每kg体重约0.01至约20mg。本发明化合物可以用常规的固体或液体给药形式，例如，未包衣或(膜-)包衣的片剂，胶囊，粉剂，颗粒剂，栓剂或溶液形式给药。这些制剂以常规方法生产。用于该目的活性物质可以与常规的药用辅剂如片剂粘合剂，填料，防腐剂，片剂崩解剂，流动调节剂，增塑剂，润湿剂，分散剂，乳化剂，溶剂，缓释组合物，抗氧化剂和/或抛射剂气体(cf.H.Sückeretal.PharmazeutischeTechnologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。以此途径获得的给药形式典型地含有约1至约90％重量的活性物质。本发明现在通过下列非限制性的实施例举例说明。实施例蛋白质氨基酸在实施例中用已知的三-字母码缩写。所用的气体缩写是TFA＝三氟乙酸，Ac＝乙酸，DCM＝二氯甲烷，DMSO＝二甲亚砜，Bu＝丁基，Et＝乙基，Me＝甲基，Bzl＝苄基。在所列的化合物中，除非另外指明，所有的蛋白质氨基酸都是L-氨基酸。所用的其它缩写Me2Val＝N，N-二甲基缬氨酸，MeVal＝N-甲基缬氨酸，Bn＝苄基，Me2Aib＝[2-N，N-二甲基氨基]-异丁酸。一般工艺本发明的肽要么通过经典的溶液合成，用如上所述的标准Z-和Boc-方法合成，要么通过标准固相合成法用Boc和Fmoc保护基团技术合成。在固相合成的情况下，N，N-二烷基-五-或六肽从固体载体上释放出来，并进一步与相应的C-端胺在溶液中偶合。BOP-Cl和PyBrop被用作在N-甲基氨基酸之后的氨基酸偶合试剂。反应时间相应地增加。对于N-端的还原性烷基化，肽-树脂在N-端脱保护，然后与3-倍摩尔过量的醛或酮在DMF/1％乙酸中，加入3当量NaCNBH3反应。反应完成后(Kaiser试验阴性)，树脂用水，异丙醇，DMF和二氯甲烷洗涤几次。在溶液合成中，使用Boc-保护的氨基酸NCAs(N-叔丁氧羰基-氨基酸-N-羧基-酐)，Z-保护的氨基酸NCAs(N-苄氧羰基-氨基酸-N-羧基-酐)，或使用新戊酰氯分别作缩合剂对于N-甲基氨基酸之后的氨基酸偶合是最有利的。N-端的还原性烷基化可以例如通过N-端脱保护的肽或氨基酸与相应的醛或酮用NaCNBH3或氢-Pd/C反应而实现。例如缬氨酰基-N-甲基缬氨酰基-脯氨酰基-脯氨酰基苄基酰胺盐酸盐根据在德国专利申请DE19527575A1中公开的方法制备。肽的纯化和表征肽纯化通过凝胶层析(SEPHADEXG-10，G-15/10％HOAc，SEPHADEXL水/甲醇)，中压层析(固定相HD-SILC-18，20-45微米，100埃；流动相A＝0.1％TFA/甲醇，B＝0.1％TFA/水梯度洗脱)，制备性HPLC(固定相WatersDelta-PakC-18，15微米，100埃；流动相A＝0.1％TFA/甲醇，B＝0.1％TFA/水梯度洗脱)，或进行结晶。所得产品的纯度通过分析性HPLC(固定相1002.1mmVYDACC-18，5微米，300A；流动相乙腈-水梯度洗脱，用0.1％TFA缓冲，40℃；或3.9mmVYDACC-18，30℃)测定。通过快速原子轰击质谱和NMR-谱表征。实施例1合成[N-甲基-L-哌啶-2-羰基]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn(化合物1)和[N-甲基-D-哌啶-2-羰基]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn(化合物2)制备N-甲基-哌啶-2-羧酸将N-甲基-哌啶-2-羧酸乙酯(5.1g)溶于100ml甲醇和10ml水的混合物中。加入氢氧化钠(8g)，反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将溶液用盐酸中和，蒸发至干，并与甲苯蒸发4次。产生的粉状残余物直接用于下步。制备[N-甲基-哌啶-2-羰基]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn将如上制备的残余物(5.05g)和H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl(4.88g)溶于50ml干燥的DMF。在冰浴中冷却溶液后，加入1.52gDEPCN和2.66ml三乙胺。反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。减压蒸发除去DMF。残余物用二氯甲烷稀释，有机相用盐酸(pH2)和水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发至干。然后通过快速层析分离非对映体混合物，用庚烷/乙酸乙酯和二氯甲烷/甲醇梯度洗脱。在上一节中所述的HPLC条件下(C-18逆相)，异构体1的保留时间为14.9分钟，异构体2的保留时间为15.8分钟。两个异构体都通过快速原子轰击质谱表征([M+H]+＝639)。实施例2制备Me2Aib-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn(化合物3)制备2-[N，N-二甲基氨基]-异丁酸将2-氨基-异丁酸(10.3g)溶于200ml甲醇。加入25ml甲醛水溶液和1g10％Pd/C后，反应混合物在室温下氢化过夜。滤出催化剂，将滤液蒸发至干。残余物用异丙醇结晶，给出4.8g所需的产物。制备Me2Aib-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl将2-[N，N-二甲基氨基]-异丁酸(1.3g，10mmol)和5.5g(10mmol)H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl溶于50ml干燥的DMF。冷却至0℃后，将1.6gDEPCN(10mmol)和2.9ml三乙胺加入反应混合物中。产生的混合物在0℃搅拌2小时，并在室温搅拌过夜。然后加入冰水(50ml)，产生的混合物用乙醚萃取两次。乙醚萃取液用1N氢氧化钠(1X)和氯化钠水溶液(3X)洗涤，然后硫酸钠干燥，并减压蒸发至干。产物用带有HCl/乙醚的100ml乙醚结晶，并用丙酮重结晶给出1.2g所需的产物，通过快速原子轰击质谱表征([M+H]+＝627)。实施例3制备[N，N-二甲基-2-乙基-2-苯基甘氨酰基]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl(化合物4)制备[N，N-二甲基-2-乙基-2-苯基甘氨酰基]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl将2.07g(10mmol)N，N-二甲基-2-乙基-2-苯基甘氨酸和5.5g(10mmol)H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl溶于100ml干燥的DMF。冷却至0℃后，加入1.6gDEPCN(10mmol)和2.9ml三乙胺。反应混合物在0℃搅拌2小时，并在室温搅拌过夜，然后如上所述处理。粗产物用带有HCl/乙醚的乙醚结晶给出4g所需的产物，用快速原子轰击质谱表征([M+H]+＝703)。实施例4制备[N-甲基-D-Pro]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn(化合物5)制备Z-D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn将3.74gZ-D-Pro-OH(15mmol，BACHEM)和8.25gH-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl(15mmol)溶于80ml干燥的DMF。冷却至0℃后，加入2.4gDEPCN(2.25ml，15mmol)和4.2ml三乙胺(30mmol)。反应混合物在0℃搅拌几小时，并在室温过夜，然后减压下蒸发DMF。残余物用乙酸乙酯稀释，并用稀盐酸(pH2)，水，稀氢氧化钠水溶液(pH9-10)，和水充分洗涤。有机相用硫酸钠干燥，并蒸发至干，给出9.2g所需的保护的五肽。制备D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl将8.2g(11mmol)Z-D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn溶于70ml甲醇。将0.7ml浓盐酸和0.3g10％Pd/C加入溶液中后，产生的混合物被氢化。过滤并蒸发溶剂给出残余物，将其溶于水，调节至pH2并用乙酸乙酯萃取两次。水相被调节至pH9-10，并用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取液蒸发，残余物再溶于乙醚，通过加入HCl/乙醚使盐酸盐结晶，给出6.5g所需的产物。制备[N-甲基-D-Pro]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl将1.94g(3mmol)D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnxHCl溶于30ml甲醇。然后往此溶液中加入0.3g10％Pd/C和1.5ml甲醛水溶液，将反应混合物氢化。过滤并蒸发溶剂后，将产生的残余物溶于水，调节至pH2，并用乙醚萃取两次，用二氯甲烷萃取几次。水相被调节至pH9-10，并用二氯甲烷萃取两次。有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸发至干。残余物以盐酸盐结晶，给出0.5g所需的产物，用快速原子轰击质谱表征([M+H]+＝625)。根据实施例1-4所述的方法制备表1中列出的化合物。其中化合物被称为“异构体1”或“异构体2”，异构体1是在反相分析性HPLC系统中保留时间较短的非对映体。选定化合物的快速原子轰击质谱结果在表2中给出。表1化合物编号6XahValXaaProXab7XaiValXaaProXab8XaeValXaaProXab9XadValXaaProXbr10XamValXaaProXab11XawIleXaaProXbx12XaoValXaaProXab13XadValXaaProXap14XaqValXaaProXab15XarValXaaProXab16XasValXaaProXab17XatValXaaProXab异构体118XatValXaaProXab异构体219XafValXaaProXab20XavValXaaProXab21XagValXaaProXab22XaxValXaaProXab异构体123XaxValXaaProXab异构体224XayValXaaProXab25XazValXaaProXab异构体126XazValXaaProXab异构体227XbaValXaaProXab28XbbValXaaProXab29XbcValXaaProXab表1化合物编号30XbdValXaaProXab异构体131XbdValXaaProXab异构体232XbeValXaaProXab异构体133XbeValXaaProXab异构体234XbfValXaaProXab异构体135XbgValXaaProXab36XbhValXaaProXab异构体137XbhValXaaProXab异构体238XbiValXaaProXab异构体139XbiValXaaProXab异构体240XbkValXaaProXab异构体141XbkValXaaProXab异构体242XblValXaaProXab43XbfValXaaProXab异构体244XbmValXaaProXab45XawValXaaProXbn46XboValXaaProXbn异构体147XboValXaaProXbn异构体248XawValXaaProXbp49XboValXaaProXbp异构体150XboValXaaProXbp异构体251XawValXaaProXbq52XawValXaaProXbr53XbsValXaaProXbt异构体154XblValXaaProXab异构体155XblValXaaProXab异构体256XbuValXaaProXab异构体157XbvValXaaProXab58XbwValXaaProXab异构体159XbwValXaaProXab异构体260XbsValXaaProXbt异构体261XbuValXaaProXab异构体262XboValXaaProXbr异构体163XboValXaaProXbr异构体264XboValXaaProXbq异构体165XboValXaaProXbq异构体266XawValXaaProXbx表1化合物编号67XbyValXaaProXab68XbzValXaaProXab69XcaValXaaProXab异构体170XcaValXaaProXab异构体271XboValXaaProXbx异构体172XboValXaaProXbx异构体273XauValXaaProXbp74XauValXaaProXbx75XbiValXaaProXbx异构体276XauValXaaProXab异构体177XauValXaaProXab异构体278XauValXaaProXcb79XbiValXaaProXcb异构体180XbiValXaaProXcb异构体281XbiValXaaProXcc异构体182XbiValXaaProXcc异构体283XbiValXaaProXcd84XbkValXaaProXcc异构体185XbkValXaaProXcc异构体286XaxValXaaProXbp异构体187XaxValXaaProXbp异构体288XbkValXaaProXcb异构体189XbkValXaaProXcb异构体290XauValXaaProXcc91XauValXaaProXcd92XbaValXaaProXcb异构体193XbaValXaaProXcb异构体294XboValXaaProXbp异构体195XboValXaaProXbp异构体296XauValXaaProXbp异构体197XauValXaaProXbp异构体298XbiValXaaProXcd异构体299XbkValXaaProXcd100XbaValXaaProXbp异构体1101XbaValXaaProXbp异构体2102XbaValXaaPro-Xcc异构体1表1化合物编号103XbaValXaaproXcc异构体2104XbaValXaaProXcd105XceValXaaProXab106XcfValXaaproXab107XcgValXaaProXab异构体1108XcgValXaaProXab异构体2109XawValXaaProXch110XawValXaaProXci111XawValXaaProXck112XawValXaaProXcl113XawValXaaProXcm114XawValXaaProXcn115XawValXaaProXco116XawValXaaProXcp117XawValXaaProXcq118XawValXaaProXcr119XadValXaaproXch120XadValXaaProXci121XadValXaaProXck122XadValXaaproXcl123XadValXaaProXcm124XadValXaaProXcn125XadValXaaProXco126XadValXaaProXcp127XadValXaaProXcq128XadValXaaproXcr129XadValXaaProXbx130XauValXaaProXch131XauValXaaProXci132XauValXaaProXck133XauValXaaProXcl134XauValXaaProXcm135XauValXaaProXcn136XauValXaaProXco137XauValXaaProXcp138XauValXaaProXcq139XauValXaaProXcr表1化合物编号140XauValXaaProXbr141XadValXaaXalXbx142XauValXaaXalXbx143XawValXaaXalXbx144XadValXaaXalXch145XauValXaaXalXch146XawValXaaXalXch147XadValXaaXalXcr148XauValXaaXalXcr149XawValXaaXalXcr150XadValXaaXanXbx151XauValXaaXanXbx152XawValXaaXanXbx153XadValXaaXanXch154XauValXaaXanXch155XawValXaaXanXch156XadValXaaXanXcr157XauValXaaXanXcr158XawValXaaXanXcr159XauIleXaaProXbx160XadIleXaaProXbx161XawIleXaaProXch162XadIleXaaProXch163XauIleXaaProXch164XawXcsXaaProXch165XadXcsXaaProXch166XauXcsXaaProXch167XawXcsXaaProXbx168XadXcsXaaProXbx169XauXcsXaaProXbx170XawValXctProXch171XadValXctProXch172XauValXctProXch173XawValXctProXbx174XadValXctProXbx175XauValXctProXbx在表1中符号Xaa表示如下氨基酸或其残基XaaN-甲基-缬氨酸Xab脯氨酰基N-苄基酰胺XacL-N-甲基-哌啶-2-羧酸XadD-N-甲基-哌啶-2-羧酸XaeN-甲基-L-脯氨酸XafN-甲基-L-噻唑烷-4-羧酸XagN，N-二甲基甘氨酸XahL-脯氨酸XaiL-哌啶-2-羧酸Xak2-[N，N-二甲基氨基]-异丁酸XalL-噻唑烷-4-羧酸XamN-丙基-D-哌啶-2-羧酸XanL-3，4-二脱氢脯氨酸XaoD-哌啶-2-羧酸Xap脯氨酸叔丁基酯XaqN-乙基-D-哌啶-2-羧酸XarN-甲基-[2，2，5，5-四甲基]-L-噻唑烷-2-羧酸XasN-异丙基-D-哌啶-2-羧酸XatN，N-二甲基-2-环丙基-甘氨酸XauN，N-二甲基-2-乙基-2-苯基-甘氨酸XavD-脯氨酸XawN-甲基-D-脯氨酸XaxN，N-二甲基-2-[2-氟]苯基-甘氨酸Xay1-氮杂-[3，3，0]双环辛基-5-羧酸XazN，N-二甲基-2-[4-氟]苯基-甘氨酸XbaN-甲基-[2，2，5，5-四甲基]-噻唑烷-2-羧酸Xbb2-(R，S)-乙基-2-苯基-甘氨酸XbcD，L-1-氨基二氢化茚-1-羧酸XbdN，N-二甲基-2-(R，S)-甲基-2-苯基-甘氨酸Xbe2-[N，N-二甲基氨基]二氢化茚-2-羧酸Xbf5-[N，N-二甲基氨基]-5，6，7，8-四氢萘-5-羧酸XbgN-异丙基-2-(R，S)-乙基-2-苯基-甘氨酸Xbh1-[N，N-二甲基氨基]二氢化茚-2-羧酸XbiN，N-二甲基-2-丙基-2-苯基-甘氨酸XbkN，N-二甲基-2-[4-甲氧基]苯基-甘氨酸XblN-甲基-3-羟基-D，L-缬氨酸XbmN，N-二甲基-D，L-2-异丙基-2-苯基-甘氨酸Xbn脯氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺XboN-甲基-哌啶-2-羧酸Xbp脯氨酸-异丙基酰胺Xbq脯氨酸-异噁唑烷基Xbr脯氨酸-N-甲氧基-N-苄基酰胺XbsN-甲基-D，L-脯氨酸Xbt脯氨酸-[5-苯基]异噁唑烷基XbuN-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羧酸XbvN-甲基-氮杂环丁烷-2-羧酸XbwN-异丙基-氮杂环丁烷-2-羧酸Xbx脯氨酸-叔丁基酰胺XbyN，N-二甲基-[O-甲基]丝氨酸XbzN，N-二甲基-[O-甲基]苏氨酸XcaN-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸Xcb脯氨酸-戊基(3)酰胺Xcc脯氨酸-(R)-苯乙基酰胺Xcd脯氨酸-(S)-苯乙基酰胺Xce1-[N，N-二甲基氨基]环己基-1-羧酸Xcf1-[N，N-二甲基氨基]环戊基-1-羧酸Xcg1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸XchXciXckXclXcmXcnXcoXcpXcqXcrXcsL-2-叔丁基-甘氨酸XctN-甲基-L-异亮氨酸表2选定化合物的FAB-MS分析</tables>实施例5生物活性的评价体外方法使用粘连细胞系用标准方法，如微量培养物四唑鎓检测法(MTT)测定细胞毒性，此测定法的细节是已知的(Alley，M.C等，癌症研究48589-601(1988))。使用呈指数生长的HT-29结肠癌细胞培养物制备微滴板培养物。将细胞以5000-20,000个细胞/孔接种于96孔培养板(150ml培养基中)，37℃培养过夜。以10倍稀释度加入10-4M至10-10M受试化合物，然后将细胞保温48小时。为了测定每个孔中存活细胞的数目，加入MTT染料(50ml溶于盐水中的3mg/ml3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-溴化二苯基四唑鎓溶液)。将此混合物置于37℃保温5小时，然后在每孔中加入50ml25％SDS，pH2，保温过夜之后，使用ELISA读数器读出550nm下每孔中的光吸收值，使用公式％T/C(％处理的存活细胞/对照)计算重复孔数据的平均值+/-SD。T/C为50％生长抑制的受试化合物浓度被称为IC50。表3表示在HT-29试验中测定的本发明系列化合物的IC50值。表3</tables>体内方法可在多种临床前试验的任一种中进一步检测本发明化合物的体内活性以作为临床实用性的指示。在植入肿瘤组织，优选为人源肿瘤组织的裸鼠(“异种移植”)中进行这种试验，对于本领域技术人员而言，这是众所周知的技术。对携有异种移植的小鼠给药之后，评价受试化合物抗肿瘤效力。更具体地说，使用大小约为50mg的肿瘤碎火将无胸腺裸鼠中生长的人肿瘤移植到新的受体动物中，移植的当天被定为第0天，6至10天后，通过静脉内或腹膜内注射用受试化合物处理小鼠，每个剂量给药以5-10只小鼠为一组。连续5天，10天或15天，以10-100mg/kg体重的剂量每天施用化合物。每周2次测定肿瘤直径和体重，使用游标卡尺测定的直径，用直径和下式计算肿瘤重量(长度×宽度2)/2＝肿瘤重量的mg数，然后计算每个治疗组的平均肿瘤重量，测定每组相对于未处理的对照肿瘤的T/C值。本文中作为例子被提供的化合物对应于下列的序列鉴定号即SEQIDNO1化合物1-4，7，9，10，12-19，22-44，46，47，49，50，54-59，61-65，67-108，119-142，144，145，147，148，150，151，153，154，156，157，159，160，162，163，165，166，168，169，171，172，174，175；SEQIDNO2化合物5，6，8，20，45，48，51-53，60，66，109-118，143，146，149，152，155，158，161，167，170，173；SEQIDNO3化合物11；SEQIDNO4化合物21。等同方案本领域技术人员仅使用常规实验即可清楚地认识到或能确定本文所述的本发明具体实施方案的很多等同方案。这种等同方案也被包含在下列权利要求书的范围内。权利要求1.下式化合物，A-B-D-E-F-(G)r-(K)s-L其中A是式IIa的脯氨酸衍生物，其中na等于0至3；Ra是氢原子，或未取代的或氟取代的正，支链或环状C1-C3烷基；R1a是氢原子，C1-C3烷基，苯基，或取代的苯基；或Ra和R1a一起形成亚丙基桥；R2a，R3a，R4a和R5a各自独立地是氢原子或烷基；或式IIIa的α-氨基酸衍生物，其中Ra是氢原子，或未取代的或氟取代的C1-C3烷基；R1a是氢原子或C1-C4-烷基，R6a是烷基，取代的烷基，烯基，苯基或取代的苯基；或R1a是烷基，R6a是C1-C6-烷基，环烷基甲基，苄基或取代的苄基；R7a是氢或烷基；或式IVa的α-氨基酸衍生物，其中ma是1或2；R7a是氢或烷基；Ra是氢原子，或未取代的或氟取代的烷基；或式Va的α-氨基酸衍生物，其中R7a是氢或烷基而Ra是氢原子，或未取代的或氟取代的烷基；或式VIa的α-氨基酸衍生物，其中Ra是氢原子，或未取代的或氟取代的烷基；R1a是氢，烷基，苯基，或取代的苯基；或Ra和R1a一起形成亚丙基桥；Xa是羟基，烷氧基或氟原子；或式VIIa的α-氨基酸衍生物，其中Ra是氢原子，或未取代的或氟取代的烷基；R1a是氢，烷基，苯基，或取代的苯基；或Ra和R1a一起形成亚丙基桥；R2a，R3a，R4a和R5a各自独立地为氢或烷基；或式VIIIa的α-氨基酸衍生物其中Ra是氢原子，或未取代的或氟取代的烷基；或式IXa的2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，其中3-羰基取代基可以具有外或内取向，Za是单键或双键，而Ra是氢原子，或未取代的或氟取代的烷基；或式Xa的α-氨基酸残基，其中na是1，2或3，R7a是氢或烷基，Ra是氢原子，或未取代的或氟取代的烷基；B是缬氨酰基，异亮氨酰基，别-异亮氨酰基，正缬氨酰基，2-叔丁基甘氨酰基或2-乙基甘氨酰基残基；或式IIb的α-氨基酸残基，其中R1b是氢原子，和R2b是烷基或烯基；或R1b和R2b一起是亚异丙基；D是N-烷基缬氨酰基，N-烷基-2-乙基甘氨酰基，N-烷基-2-叔丁基甘氨酰基，N-烷基-正亮氨酰基，N-烷基-异亮氨酰基，N-烷基-别异亮氨酰基或N-烷基正缬氨酰基残基；或式IId的α-氨基酸残基，其中Rd是氢原子，或未取代的或氟取代的烷基；R1d是氢，而R2d是烷基，取代的烷基或烯基；或R1d和R2d可以一起是亚异丙基或式IIId的α-氨基酸残基，其中nd是1或2；R3d是氢原子，烷基或氟取代的烷基；Xd是氢原子；或nd等于1，Xd是氟原子，羟基，甲氧基或乙氧基；或E是脯氨酰基、噻唑烷基-4-羰基、高脯氨酰基或羟基脯氨酰基残基；或式IIe的α-氨基酸残基，其中ne是0，1或2，R1e是氢原子，未取代或氟取代的烷基；R2e和R3e各自独立地是氢原子或烷基；R4e是氢原子，羟基或烷氧基；R5e是氢原子或氟原子；或ne是1而R3e和R4e一起形成双键；或ne是1而R4e和R5e一起形成双键的氧双基；或ne是1或2而R1e和R2e一起形成双键；或式IIIe的氨基环戊烷羧酸残基，其中Re是烷基而R1e是氢原子，未取代或氟取代的烷基；F是脯氨酰基，噻唑烷-4-羰基，高脯氨酰基或羟基脯氨酰基残基；或式IIf的α-氨基酸残基，其中nf是0，1或2，R1f是氢原子，未取代或氟取代的烷基；R2f和R3f各自独立地是氢原子或甲基；R4f是氢原子，羟基，烷氧基或氟原子；R5f是氢原子或氟原子；或nf是1而R3f和R4f一起形成双键；或nf是1而R4f和R5f一起形成双键的氧双基；或nf是1或2而R1f和R2f一起形成双键；或IIIf的2-或3-氨基-环戊烷羧酸残基，其中Rf是烷基而R1f是氢原子，未取代或氟取代的烷基；或N-烷基甘氨酰基或N-烷基丙氨酰基残基；G是式IIg的α-氨基酸残基，其中R1g是氢原子，或烷基，R2g是氢原子，烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，苯基或取代的苯基；或R1g和R2g与α-碳原子一起形成C5-C6环或苯并稠合的C5环；K是式IIk的α-氨基酸，其中R1k是氢原子，或烷基；R2k是氢原子，烷基，芳基烷基，杂芳基烷基，苯基或取代的苯基；或R1k和R2k与α-碳原子一起形成环戊烷环或苯并稠合的环戊烷环；L是取代或未取代的氨基，肼基，氨氧基或肟基。2.权利要求1的化合物，其中A是式IIa的脯氨酸衍生物；Ra是氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基；R1a是氢原子，甲基，乙基，丙基，苯基，或取代的苯基，其中苯基取代基包含一个或多个烷基，烷氧基，三氟甲基或硝基；或Ra和R1a一起形成亚丙基桥；R2a，R3a，R4a和R5a各自独立地是氢原子或甲基。3.权利要求1的化合物，其中A是式IIIa的α-氨基酸残基，其中Ra是氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基；R1a是氢原子或C1-C3烷基；R6a是甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，乙烯基，1-甲基乙烯基，1-三氟甲基乙烯基，1-三氟甲基乙基，1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基，1，1-二甲基羟基甲基，苯基或取代的苯基，其中苯基取代基包含一个或多个卤原子或一个或多个C1-C4-烷基，甲氧基，三氟甲基或硝基；或R1a是C1-C3烷基而R6a是C1-C6-烷基，环烷基甲基，苄基或取代的苄基，其中苄基包含一个或多个卤原子，或一个或多个C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基或硝基；R7a是甲基，乙基或异丙基。4.权利要求1的化合物，其中A是式IVa的α-氨基酸残基，其中R7a是甲基，乙基或异丙基；Ra是氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基。5.权利要求1的化合物，其中A是式Va的α-氨基酸残基，其中R7a是甲基，乙基或异丙基而Ra是氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基。6.权利要求1的化合物，其中A是式VIa的α-氨基酸残基，其中Ra是氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基；R1a是氢，甲基，乙基，丙基，苯基或取代的苯基，其中苯基取代基包含一个或多个烷基，烷氧基，三氟甲基或硝基；或Ra和R1a一起形成亚丙基桥；Xa是羟基，甲氧基，或乙氧基，或氟原子。7.权利要求1的化合物，其中A是式VIIa的α-氨基酸残基，其中Ra是氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基；R1a是氢，甲基，乙基，丙基，苯基或取代的苯基，其中苯基取代基包含一个或多个烷基，烷氧基，三氟甲基或硝基；或Ra和R1a一起形成亚丙基桥；R2a，R3a，R4a和R5a各自独立地为氢或甲基。8.权利要求1的化合物，其中A是式VIIIa的α-氨基酸残基，其中Ra是氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基。9.权利要求1的化合物，其中A是式IXa的氨基酸残基，其中Ra是氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基。10.权利要求1的化合物，其中A是式Xa的α-氨基酸残基，其中R7a是甲基，乙基或异丙基，Ra是氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，或1-甲基-2-氟乙基。11.权利要求1的化合物，其中B式IIb的残基，其中R1b是氢原子，和R2b是环丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，或1-甲氧基乙烯基。12.权利要求1的化合物，其中D是N-烷基缬氨酰基残基，N-烷基-2-乙基甘氨酰基残基，N-烷基-2-叔丁基甘氨酰基残基，N-烷基-正亮氨酰基残基，N-烷基-异亮氨酰基残基，N-烷基-别异亮氨酰基残基或N-烷基正缬氨酰基残基，其中N-烷基是甲基或乙基。13.权利要求1的化合物，其中D式IId的α-氨基酸残基，R1d是氢，而R2d是环丙基，甲氧基甲基，1-甲氧基乙基，或1-甲基乙烯基。14.权利要求1的化合物，其中D是式IIId的α-氨基酸残基，其中R3d是氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，或1-氟甲基-2-氟乙基；Xd是氢原子；或nd等于1，Xd是氟原子，或羟基，甲氧基，或乙氧基。15.权利要求1的化合物，其中E是式IIe的α-氨基羧酸残基，R1e是氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，或1-氟甲基-2-氟乙基；R2e和R3e各自独立地是氢原子或甲基；R4e是氢原子，羟基或甲氧基或乙氧基；而R5e是氢原子或氟原子；或ne是1而R3e和R4e一起形成双键；或ne是1而R4e和R5e一起形成双键的氧双基；或ne是1或2而R1e和R2e一起形成双键。16.权利要求1的化合物，其中E是式IIIe的氨基环戊烷羧酸残基，其中Re是甲基或乙基，而R1e是氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基。17.权利要求1的化合物，其中F是式IIf的α-氨基酸残基，其中R1f是氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，或1-氟甲基-2-氟乙基；R2f是氢原子或甲基；R3f是氢原子或甲基；R4f是氢原子，羟基，甲氧基，乙氧基，或氟原子；R5f是氢原子或氟原子；或nf是1而R3f和R4f一起形成双键；或nf是1而R4f和R5f一起形成双键的氧双基；或nf是1或2而R1f和R2f一起形成双键。18.权利要求1的化合物，其中F是式IIIf的2-或3-氨基-环戊烷羧酸残基，其中Rf是甲基或乙基，而R1f是氢原子，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，2-氟乙基，2，2，2-三氟乙基，1-甲基-2-氟乙基，或1-氟甲基-2-氟乙基。19.权利要求1的化合物，其中F是N-烷基甘氨酰基残基或N-烷基丙氨酰基残基，N-烷基是甲基或乙基。20.权利要求1的化合物，其中G是式IIg的α-氨基酸残基，其中R1g是氢原子，甲基，乙基或正丙基，R2g是氢原子，乙基，异丙基，叔丁基，异丁基，2-甲基丙基，环己基甲基，苄基，噻唑-2-甲基，吡啶-2-甲基，正丁基，2，2-二甲基丙基，萘甲基，正丙基，苯基或取代的苯基，其中苯基取代基是一个或多个卤原子，一个或多个C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，硝基或三氟甲基或二氧代亚甲基。21.权利要求1的化合物，其中K是式IIk的α-氨基酸残基，其中R1k是氢原子，甲基，乙基或正丙基，R2k是氢原子，乙基，异丙基，叔丁基，异丁基，2-甲基丙基，环己基甲基，苄基，噻唑-2-甲基，吡啶-2-甲基，正丁基，2，2-二甲基丙基，萘甲基，正丙基，苯基或取代的苯基，其中苯基取代基是一个或多个卤原子，一个或多个C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，硝基或三氟甲基或二氧代亚甲基；或R1g和R2g与α-碳原子一起形成环戊烷环或苯并稠合的环戊烷环；22.权利要求1的化合物，其中L是式II1的氨基其中R11是氢原子，正或支链的，饱和或不饱和的C1-C18-烷氧基，取代或未取代的芳氧基，取代或未取代的芳基-C1-C6-烷氧基，取代或未取代的芳氧基-C1-C6-烷氧基，其中芳基取代基包括一个或多个卤原子，或一个或多个C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，二氧基亚甲基，或硝基；或杂芳基-C1-C6-烷氧基；R21是氢原子，正或支链的C1-C18-烷基，正或支链的C1-C18-烯基，C3-C10-环烷基，芳基或取代的芳基，其中芳基取代基包括一个或多个卤原子，或一个或多个C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-7烷氧羰基，二氧代亚甲基，C1-C7-烷基磺酰基，氨基或C1-C6-二烷基氨基；从咪唑，异噁唑，异噻唑，噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，1，2，4-或1，2，3-三唑，吡嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，异吲哚，吲唑，喹啉，哒嗪，嘧啶，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并噻唑，噁二唑，噻二唑或吡啶衍生的杂芳基或取代的杂芳基，其中杂芳基取代基包括一个或多个C1-C6-烷基，羟基或苯基。23.权利要求22的化合物，其中R21是式IIr的基团，其中a1是0，1，2，3，4或5；R31是甲基，乙基，正丙基或异丙基；R41是饱和或部分饱和的碳环系，包含约3至约10个碳原子，芳基或取代的芳基，其中芳基取代基包括一个或多个卤原子，或一个或多个C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亚甲基，C1-C7-烷基磺酰基，氨基或C1-C6-二烷基氨基；从咪唑，异噁唑，异噻唑，噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，1，2，4-或1，2，3-三唑，吡嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，异吲哚，吲唑，喹啉，哒嗪，嘧啶，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并噻唑，噁二唑，噻二唑或吡啶衍生的杂芳基或取代的杂芳基，其中杂芳基取代基包括一个或多个C1-C6-烷基，羟基或苯基。24.权利要求22的化合物，其中R21是式IIIr的取代基，-(CH2)2-W1-R51(IIIr)其中W1是N(R61)基团，氧或硫原子；R51和R61各自独立地是氢原子，C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基，芳基，芳甲基，取代的芳基，或取代的芳甲基，其中芳基取代基包括一个或多个卤原子，或一个或多个C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亚甲基，C1-C7-烷基磺酰基，氨基或C1-C6-二烷基氨基；或R61是C1-C18-烷酰基或苯甲酰基。25.权利要求22的化合物，其中R21是式IVr的一价基团，-(CH2)b1-Z1(IVr)其中b1是2，3或4，Z1是甲酰基，氨基羰基，肼基羰基，环状缩醛，环状硫缩醛，非环缩醛或非环硫缩醛基团。26.权利要求22的化合物，其中R21是式Vr的基团，其中b1是2，3，或4；R71是式-O-(CH2CH2O)d1-CH3的聚乙二醇基团，其中d1是约2至约4，或约40至约90。27.权利要求22的化合物，其中R21是式VIr的基团，其中R81是氢原子，或C1-C4-烷酰基，C1-C4-烷基，苯甲酰基或苄基。28.权利要求1的化合物，其中L是式III1的β-羟基氨基，其中R91是氢原子，或C1-C6-烷基，芳基或取代的芳基，其中芳基取代基包括一个或多个卤原子，或一个或多个C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亚甲基，C1-C7-烷基磺酰基，氨基或C1-C6-二烷基氨基；R101是氢原子，甲基或苯基。29.权利要求1的化合物，其中r和s至少一个是1，L是式IV1的氨基，其中R21和R41各自独立地为氢或C1-C10-烷基；或R21，R41和α-碳一起形成C5-C6-碳环。30.权利要求1的化合物，其中L是式V1的肼基，其中R121是氢原子，正或支链C1-C8-烷基，C3-C8-环烷基，C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基，或取代的芳基或芳基-C1-C4-烷基，其中芳基取代基包括一个或多个卤原子，或一个或多个甲氧基，乙氧基，三氟甲基，二氧基亚甲基，硝基，氰基，C1-C7-烷氧羰基，C1-C7-烷基磺酰基，氨基，或C1-C7-二烷基氨基；或杂芳基-C1-C4-烷基，其中杂芳基是从咪唑，吡咯，噻吩，呋喃，噻唑，噁唑，吡唑，1，2，4-或1，2，3-三唑，噁二唑，噻二唑，异噁唑，异噻唑，吡嗪，哒嗪，嘧啶，吡啶，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，苯并噻唑，苯并吡喃，吲哚，异吲哚，吲唑或喹啉衍生的，而杂芳基取代基包括一个或多个C1-C6-烷基，羟基或苯基；和R111是氢原子；或r是1，s是1，或r和s都是1，R111是正或支链C1-C8-烷基，C3-C8-环烷基，C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，芳基-C1-C4-烷基，芳基或取代的芳基-C1-C4-烷基或芳基，其中芳基取代基包括一个或多个卤原子，或一个或多个C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亚甲基，C1-C7-烷基磺酰基，氨基，或C1-C6-二烷基氨基；杂芳基，杂芳基-C1-C4-烷基或取代的杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，它们是从咪唑，异噁唑，异噻唑，噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，1，2，4-或1，2，3-三唑，吡嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，异吲哚，吲唑，喹啉，哒嗪，嘧啶，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并噻唑，噁二唑，噻二唑或吡啶衍生的，其中杂芳基取代基包括一个或多个C1-C6-烷基，羟基或苯基；或R111和R121一起形成亚丙基桥或亚丁基桥。31.权利要求1的化合物，其中L是式-W-R131的一价基团，其中W是氧或硫；R131是C3-C10-环烷基，直链或支链C2-C16-烯基甲基，C1-C16-烷基，或卤代C1-C16-烷基，或R131是式-(CH2)e-R141的一价基团，其中e是1，2或3，R141是饱和或部分饱和的C3-C10-碳环基团；或R131是式-[CH2-CH＝C(CH3)-CH2]f-H的一价基团，其中f是1，2，3或4；或R131是式-[CH2-CH2-O]g-CH3的一价基团，其中g是1，2，3，4或-5；或R131是式-(CH2)h-X的一价基团，其中h是0，1，2或3，X是芳基或取代的芳基，其中芳基取代基包括一个或多个卤原子，或一个或多个C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亚甲基，C1-C7-烷基磺酰基，氨基，或C1-C6-二烷基氨基；或X是杂芳基或取代的杂芳基，它们是从咪唑，异噁唑，异噻唑，噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，1，2，4-或1，2，3-三唑，吡嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，异吲哚，吲唑，喹啉，哒嗪，嘧啶，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并噻唑，噁二唑，噻二唑或吡啶衍生的，其中杂芳基取代基包括一个或多个C1-C6-烷基，羟基或苯基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基；或R131是式-(CH2)b-W1-R51的一价基团，b是整数，W1是氧原子，硫原子，或NR61基团，b1是2，3，或4；R51是含有约3至约10个碳原子的饱和或部分不饱和碳环系，芳基或取代的芳基，其中芳基取代基包括一个或多个卤原子，或一个或多个C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亚甲基，C1-C7-烷基磺酰基，氨基，或C1-C6-二烷基氨基；杂芳基或取代的杂芳基，它们是从咪唑，异噁唑，异噻唑，噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，1，2，4-或1，2，3-三唑，吡嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，异吲哚，吲唑，喹啉，哒嗪，嘧啶，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并噻唑，噁二唑，噻二唑或吡啶衍生的，其中杂芳基取代基包括一个或多个C1-C6-烷基，羟基或苯基；R61是氢原子，或C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基，C1-C18-烷酰基，苯甲酰基，芳基或芳基甲基，或取代的芳基或芳基甲基，其中芳基取代基包括一个或多个卤原子，或一个或多个C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亚甲基，C1-C7-烷基磺酰基，氨基，或C1-C6-二烷基氨基。32.权利要求1的化合物，其中L是式-O-N(R151)(R161)的氨氧基，其中R151和R161各自独立地是氢原子，正或支链C1-C8-烷基，卤代的正或支链C1-C8-烷基，C3-C8-环烷基，C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基或取代的芳基或芳基-C1-C4-烷基，其中芳基取代基包括一个或多个卤原子，或一个或多个C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亚甲基，C1-C7-烷基磺酰基，氨基，或C1-C6-二烷基氨基；杂芳基，杂芳基-C1-C4-烷基或取代的杂芳基，或杂芳基-C1-C4-烷基，其中它们是从咪唑，异噁唑，异噻唑，噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，1，2，4-或1，2，3-三唑，吡嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，异吲哚，吲唑，喹啉，哒嗪，嘧啶，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并噻唑，噁二唑，噻二唑或吡啶衍生的，其中杂芳基取代基包括一个或多个C1-C6-烷基，羟基或苯基；或R151和R161与氮原子一起形成包含5，6，或7个原子的杂环。33.权利要求1的化合物，其中L是式-O-N＝C(R151)(R161)肟基，其中R151和R161各自独立地为氢原子，正或支链C1-C8-烷基，卤代的正或支链C1-C8-烷基，C3-C8-环烷基，C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，芳基，芳基-C1-C4-烷基或取代的芳基或芳基-C1-C4-烷基，其中芳基取代基包括一个或多个卤原子，或一个或多个C1-C4-烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基或硝基，C1-C7-烷氧羰基，二氧基亚甲基，C1-C7-烷基磺酰基，氨基，或C1-C6-二烷基氨基；杂芳基，或取代的杂芳基，它们是从咪唑，异噁唑，异噻唑，噻唑，噁唑，吡唑，噻吩，呋喃，吡咯，1，2，4-或1，2，3-三唑，吡嗪，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲哚，异吲哚，吲唑，喹啉，哒嗪，嘧啶，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并噻唑，噁二唑，噻二唑或吡啶衍生的，其中杂芳基取代基包括一个或多个C1-C6-烷基，羟基或苯基；或R151和R161与碳原子一起形成环系或与芳香环系稠合的环系。34.权利要求33的化合物，其中环系选自如下一组和35.权利要求1的化合物，其中A是选自N-烷基-D-脯氨酰基，N-烷基-L-脯氨酰基，N-烷基-D-哌啶-2-羰基，N-烷基-L-哌啶-2-羰基，N，N-二烷基-D-2-乙基-2-苯基甘氨酰基和N，N-二烷基-L-2-乙基-2-苯基甘氨酰基的氨基酸衍生物，其中烷基是甲基，乙基或异丙基；而B是缬氨酰基，异亮氨酰基或2-叔丁基-L-甘氨酰基。36.下式化合物A-B-D-E-F-L其中A是选自如下的氨基酸衍生物D-N-甲基-哌啶-2-羰基，L-N-甲基-哌啶-2-羰基，N，N-二甲基氨基异丁酰基，N-甲基-L-脯氨酰基，N-甲基-L-噻唑烷-4-羰基，N，N-二甲基甘氨酰基，L-脯氨酰基，L-哌啶-2-羰基，N-丙基-D-哌啶-2-羰基，D-哌啶-2-羰基，N-乙基-D-哌啶-2-羰基，N-甲基-[2，2，5，5-四甲基]-L-噻唑烷-2-羰基，N-异丙基-D-哌啶-2-羰基，N，N-二甲基-2-环丙基甘氨酰基，N，N-二甲基-D-2-乙基-2-苯基甘氨酰基，N，N-二甲基-L-2-乙基-2-苯基甘氨酰基，D-脯氨酰基，N-甲基-D-脯氨酰基，N，N-二甲基-2-(2-氟苯基)甘氨酰基，1-氮杂-[3，3，0]双环辛基-5-羰基，N，N-二甲基-2-[4-氟]苯基甘氨酰基，N-甲基-[2，2，5，5-四甲基]-噻唑烷-2-羰基，2-(R，S)-乙基-2-苯基甘氨酰基，D，L-1-氨基二氢化茚-1-羰基，N，N-二甲基-2-(R，S)-甲基-2-苯基甘氨酰基，2-[N，N-二甲基氨基]二氢化茚-2-羰基，5-[N，N-二甲基氨基]-5，6，7，8-四氢萘-5-羰基，N-异丙基-2-(R，S)-乙基-2-苯基甘氨酰基，1-[N，N-二甲基氨基]二氢化茚-2-羰基，N，N-二甲基-2-丙基-2-苯基甘氨酰基，N，N-二甲基-2-[4-甲氧基]苯基-甘氨酰基，N-甲基-3-羟基-D，L-缬氨酰基，N，N-二甲基-D，L-2-异丙基-2-苯基甘氨酰基，N-甲基哌啶-2-羰基，N-甲基-L-脯氨酰基，N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羰基，N-甲基氮杂环丁烷-2-羰基，N-异丙基氮杂环丁烷-2-羰基，N，N-二甲基-[O-甲基]丝氨酰基，N，N-二甲基-[O-甲基]苏氨酰基，N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基，1-[N，N-二甲基氨基]环己基-1-羰基，1-[N，N-二甲基氨基]环戊基-1-羰基和1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羰基；B是选自缬氨酰基，异亮氨酰基或2-叔丁基甘氨酰基的氨基酸残基；D是选自N-甲基缬氨酰基，N-甲基异亮氨酰基和N-甲基-2-叔丁基甘氨酰基的氨基酸残基；E和F是各自独立地选自脯氨酰基，硫杂脯氨酰基，高脯氨酰基，羟基脯氨酰基，3，4-二脱氢脯氨酰基，4-氟脯氨酰基，和3-甲基脯氨酰基的氨基酸残基；而L是烷氧基或式R11-N-R21的氨基，其中R11和R21各自独立地选自氢，烷氧基，羟基，烷基和烷基芳基组成的一组。37.下式化合物A-B-D-E-F-L其中A是选自如下的氨基酸衍生物D-N-甲基-哌啶-2-羰基，N-乙基-D-哌啶-2-羰基，N-异丙基-D-哌啶-2-羰基，N，N-二甲基-2-环丙基甘氨酰基，N-甲基-D-脯氨酰基，1-氮杂-[3，3，0]双环辛基-5-羰基，N-甲基-[2，2，5，5-四甲基]-噻唑烷-2-羰基，2-(R，S)-乙基-2-苯基甘氨酰基，D，L-1-氨基二氢化茚-1-羰基，N，N-二甲基-2-(R，S)-甲基-2-苯基甘氨酰基，5-[N，N-二甲基氨基]-5，6，7，8-四氢萘-5-羰基，1-[N，N-二甲基氨基]二氢化茚-2-羰基，N，N-二甲基-2-丙基-2-苯基甘氨酰基，N-甲基-3-羟基-D，L-缬氨酰基，N，N-二甲基-D，L-2-异丙基-2-苯基甘氨酰基，N-甲基哌啶-2-羰基，N-甲基-D，L-脯氨酰基，N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羰基，N-乙基氮杂环丁烷-2-羰基，N-异丙基氮杂环丁烷-2-羰基，N，N-二甲基-[O-甲基]丝氨酰基，1-[N，N-二甲基氨基]环己基-1-羰基，N，N-二甲基-D-2-乙基-2-苯基甘氨酰基，N，N-二甲基-L-2-乙基-2-苯基甘氨酰基，和1-[N，N-二甲基氨基]环戊基-1-羰基；B是缬氨酰基；D是N-甲基缬氨酰基；E和F各自是脯氨酰基；L是C1-C6-烷氧基或式R11-N-R21的氨基，其中R11和R21各自独立地选自氢，C1-C6-烷氧基，羟基，正，环状或支链C1-C10-烷基，和苯基烷基。38.治疗哺乳动物癌症的方法，包括对哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。39.权利要求38的方法，其中哺乳动物是人。全文摘要本发明化合物包括细胞生长抑制剂,它们是式(Ⅰ)的肽:A－B－D－E－F－(G)文档编号C12P19/34GK1264388SQ98807359公开日2000年8月23日申请日期1998年7月7日优先权日1997年7月18日发明者B·杰森,T·巴罗萨里,A·浩普特,T·瑟尔克,A·克林格申请人:巴斯福股份公司