专利名称：盐酸帕洛诺司琼静脉给药药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种静脉给药的药物组合物，该组合物含有盐酸帕洛诺司琼及金属 离子络合剂，具有良好的稳定性、安全性并增加了临床可接受性。
技术背景盐酸帕洛诺司琼(PalonosetronHydrochloride)的化学名为(3aS)-2-[(S)-l-氮杂 双环[2，2，2]辛-3-基]-2,3，3a,4，5,6-六氢小氧-l蹄并[刮异喹啉盐酸盐，其化学结构式 为帕洛诺司琼是继昂丹司琼、格拉司琼和多拉司琼之后又一个获准临床使用的 5-HT3受体拮抗剂，由瑞士Helsinn公司研制开发，其注射液(规格0.25mg)于2003 年以商品名Al0Xi 在美国上市，用于预防中、高度致吐性化疗开始和重复疗程中相 关的急性和迟发性恶心和呕吐。帕洛诺司琼是一个选择性的5-HT3受体拮抗剂，对5-HT3受体有很强的亲和力。 5-HT3受体在胃肠道分布广泛，调节胃肠运动和感觉、呕吐反射。当化疗药物经口服 或血流到达上述部位时引起5-HT3的大量释放，5-HT3与受体结合产生强烈的冲动传 入神经中枢，而引起剧烈呕吐。因此，只要在化疗药物引起的5-HT3到来之前，使药 物与5-HT3受体稳固结合，化疗所导致的恶心、呕吐便不会出现。因此，帕洛诺司琼 对癌症化疗药物引起的恶心和呕吐有很好的预防和治疗作用。大量的药理实验研究 结果表明，帕洛诺司琼对化疗引起的恶心和呕吐有预防和治疗作用。美国专利US5202333中公开了一种注射用盐酸帕洛诺司琼药物组合物，其中盐 酸帕洛诺司琼浓度是10-100mg/ml，采用了右旋糖酐一水合物，柠檬酸一水合物和氢 氧化钠等辅料。WO2004067005公开了一种稳定的盐酸帕洛诺司琼溶液制剂，其中 盐酸帕洛诺司琼浓度范围是0.01mg/ml 5.0mg/ml，优选0.05mg/ml， pH范围是4.00 6.00，选用柠檬酸、柠檬酸三钠、EDTA、甘露醇作为辅料。在已知的盐酸帕洛诺司 琼注射用药物组合物中，采用依地酸二钠做为金属络合剂，然而，本领域的技术人 员知道，使用含有依地酸二钠药物组合物时，存在导致血液中血钙浓度的降低，体 内电解质平衡的紊乱的风险，并有可能会诱发血管剌激性反应和凝血现象。本发明是基于改善上述技术中存在的问题而提出的，其目的是研制一种具有良 好的稳定性，又具备良好安全性的盐酸帕洛诺司琼注射液。发明内容本发明提供一种静脉给药的药物组合物，含有盐酸帕洛诺司琼及金属离子络合 剂，具有良好的稳定性、良好的安全性并增加了临床可接受性。申请人意外地发现以依地酸钙钠为金属离子络合剂，甘露醇、枸橼酸钠-枸橼 酸为辅料的注射用帕拉诺司琼药物组合物具有良好的稳定性，并且无溶血毒性、血 管刺激性和也不会导致过敏反应。本发明提供一种稳定的盐酸帕拉诺司琼的注射用药物组合物，含有二胺四乙酸 和/或其衍生物作为金属离子络合剂、pH调节剂和渗透压调节剂。本发明提供一种稳定的盐酸帕拉诺司琼的注射用药物组合物，含有的依地酸二 钠或依地酸钙钠作为金属离子络合剂，枸橼酸钠-枸橼酸、醋酸钠-醋酸或氢氧化钠-盐酸作为pH调节剂，氯化钠或甘露醇作渗透压调节剂。本发明提供一种稳定的盐酸帕拉诺司琼的注射用药物组合物，含有依地酸钙钠 作为金属离子络合剂，枸橼酸钠-枸橼酸作为pH调节剂，含有甘露醇作为渗透压调 节剂。本发明提供一种稳定的盐酸帕拉诺司琼的注射用药物组合物，含有0.05-5 mg/ml 的依地酸钙钠作为金属离子络合剂，0.005-0.2 mol/L的枸橼酸钠-枸橼酸作为pH调
节剂，190-220 mg/ml的甘露醇作渗透压调节剂。本发明提供一种稳定的盐酸帕拉诺司琼的注射用药物组合物，含有0.1-3 mg/ml 依地酸钙钠作为金属离子络合剂，0.01-0.15 mol/L枸橼酸钠-枸橼酸作为pH调节剂、 200-210 mg/ml的甘露醇作渗透压调节剂。本发明提供一种稳定的盐酸帕拉诺司琼的注射用药物组合物，含有2.5mg/ml依 地酸钙钠作为金属离子络合剂，0.1mol/L枸橼酸钠-枸橼酸作为pH调节剂、207.5 mg/ml的甘露醇作渗透压调节剂。本发明药物组合物可通过以下方法制备a. 称取处方量的甘露醇、枸橡酸、枸橼酸钠和依地酸钙钠，加注射用水，搅拌溶解， 再加入药用活性炭，搅拌，静置，过滤后得溶液I备用；b. 称取处方量的盐酸帕洛诺司琼，加注射用水中，溶解完全，得溶液II备用；c. 将溶液I和溶液n混合后，加注射用水至全处方量，调节pH值为4.5 5.5，用 0.22nm的微孔滤膜滤过至澄明；d. 取上述液体检测含量，合格后灌装于5ml棕色安瓿中，于10(TC流通蒸汽灭菌 30min，冷却，检査其pH值、可见异物、不溶性微粒、有关物质、光学异构体，检 查合格后，贴标签，包装。
具体实施方式
以下结合实施例具体说明本发明，但并不局限于下述的实施例。 实施例l盐酸帕洛诺司琼注射液规格5ml:0.25mg (以帕洛诺司琼(:19&4^120计)。 处方如下盐酸帕洛诺司琼280mg (以d9H24N2O计为250mg)甘露醇207.5g枸橼酸钠9.4 lg枸橼酸3.89g依地酸铐钠2.5g注射用水加至5000ml制成IOOO支(5ml:0,25mg， WC19H24N2(Ht)a. 称取甘露醇207.58、枸橼酸3.89g、枸橼酸钠9.41g和依地酸钙钠2.5g，加注射用水， 搅拌溶解，再加入药用活性炭，搅拌，静置，过滤后得溶液I备用；b. 称取盐酸帕洛诺司琼280mg，加注射用水中，溶解完全，得溶液II备用；c. 将溶液I和溶液n混合后，加注射用水至5000ml，调节pH值为4.5 5.5，用0.22, 的微孔滤膜滤过至澄明；d. 取上述液体检测含量，合格后灌装于5ml棕色安瓿中，于10(TC流通蒸汽灭菌 30min，冷却，检查其pH值、可见异物、不溶性微粒、有关物质、光学异构体，检 査合格后，贴标签，包装。实施例2取比例量的盐酸帕洛诺司琼56mg、甘露醇41.5g、枸橼酸798mg和枸橼酸钠 1882mg，用适量注射用水溶解后，加注射用水至1000ml，取四份，每份200ml，分 别加入0.00%、 0.03%、 0.05%、 0.10% (w/v)的依地酸铐钠，搅拌溶解后，分别用 0.22pm微孔滤膜过滤。考察其外观性状、pH值、含量及有关物质。结果见表2。
表2不同量依地酸钙钠抗氧化结果依地酸钙钠浓度0.00%0.03%0.05%0.10%外观性状无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体pH值5.055.025.035.05含量(％)88.2393.3698.5898.51单一0.280.220.200.21有关物质(％)总0.490.310.290.33实施例3配制约0.01mol/L枸橼酸-橼酸钠缓冲溶液、醋酸钠-醋酸或氢氧化钠-盐酸各 1000ml，分别加入处方量的盐酸帕洛诺司琼和甘露醇搅拌溶解，调pH值约5.0，用 0.22pm微孔滤膜过滤，外观性状、含量、有关物质测定结果见表l。表3 pH-5.0时各检测项目考察结果考察项目外观性状有关物质(％)含量(%)单一总枸橼酸-橼酸钠无色澄明液体0.100.1498.78醋酸钠-醋酸无色澄明液体0.120.1897.12氢氧化钠-盐酸无色澄明液体0.100.1796.47实施例4取比例量的盐酸帕洛诺司琼56mg、甘露醇41.5g、依地酸钙钠500mg、枸橼酸 798mg和枸橼酸钠1882mg，用适量注射用水溶解后，加注射用水至1000ml，分成5 组，其中l组不加活性炭(分两等份， 一份过滤， 一份不过滤)，另4组分别加入活性 炭0.01%、 0.03%、 0.05%、 0.1%搅拌15分钟，静置吸附20分钟，用0.22nm的复合微 孔滤膜滤至澄明。检査其外观性状、pH值和含量，结果见表4。
表4活性炭用量筛选试验活性炭用量外观性状pH值含量(％)0% (不过滤)无色澄明液体5.0298.610% (过滤)无色澄明液体5.0398.600.01%无色澄明液体5.0393.280.03%无色澄明液体5.0488.220.05%无色澄明液体5.0283.380.1%无色澄明液体5.0278.46实施例5我们选1 OO'C流通蒸汽灭菌30min和115°C热压灭菌30min样品进行比较，结果见表4。表5灭菌温度及时间选择项 目未灭菌115'C热压灭菌IOO'C流通蒸汽灭菌外观性状无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体pH值5.025.015.02单一0.170.220.15有关物质(％)总0.220.300.23含量(％)98.3596.6698.38
实施例6:
实施例l本发明化合物的稳定性考察
表5实施例l稳定性试验考察结果
时间 有关物质(％) 光学异构体(％) 含量
(月) 性状 可见异物pH值 非对映 对映 (0/0)
最大杂质总杂质异构体异构体 °
在市售包装条件下加速试验稳定性考察6个月，试验结果表明本发明药物组合 物具有良好的稳定性。
实施例7:
血管刺激性试验，采用本品经家兔耳缘静脉推注给药，经病理组织学检查，结 果表明，本发明药物组合物均未见诱发血管有明显变性、坏死等剌激性病变。
溶血性试验，发明药物组合物与兔血的红细胞悬液共同温育3小时，未发现溶血 现象，且未观察到凝集现象，表明本发明化合物不产生溶血作用，可供注射用。
无色澄明液体符合规定5.030.100.140.140.0598.24
无色澄明液体符合规定5.070.100.160.140.0598.11
无色澄明液体符合规定5.050.100.160.150.0598.00
无色澄明液体符合规定5.050.120.180.180.0697.92
无色澄明液体符合规定5.040.150.210.210.0697.49
o 1 2 3 6
加速实验6个月
权利要求
1.一种稳定的盐酸帕拉诺司琼的注射用药物组合物，其特征在于含有二胺四乙酸和/或其衍生物作为金属离子络合剂、pH调节剂和渗透压调节剂。
2. 权利要求l所述的药物组合物，其特征在于含有的依地酸二钠或依地酸钙钠作为 金属离子络合剂，枸橼酸钠-枸橼酸、醋酸钠-醋酸或氢氧化钠-盐酸作为pH调节 剂，氯化钠或甘露醇作渗透压调节剂。
3. 权利要求l所述的药物组合物，其特征在于含有依地酸钙钠作为金属离子络合剂， 枸橼酸钠-枸橼酸作为pH调节剂，含有甘露醇作为渗透压调节剂。
4. 权利要求l所述的药物组合物，其特征在于含有0.05-5 mg/ml的依地酸钙钠作为 金属离子络合剂，0.005-0.2 mol/L的枸橼酸钠-枸橼酸作为pH调节剂，190-220 mg/ml的甘露醇作渗透压调节剂。
5. 权利要求l所述的药物组合物，其特征在于含有0.1-3 mg/ml依地酸钙钠作为金属离子络合剂，0.01-0.15 mol/L枸橼酸钠-枸橼酸作为pH调节剂、200-210 mg/ml的甘露醇作渗透压调节剂。
6. 权利要求l所述的药物组合物，其特征在于含有2.5 mg/ml依地酸钙钠作为金属离 子络合剂，0.1 mol/L枸橼酸钠-枸橼酸作为pH调节剂、207.5 mg/ml的甘露醇作渗 透压调节剂。
7. 权利要求l-6任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于a. 称取处方量的除作为活性成分的盐酸帕洛诺司琼之外的药用辅料，加注射用 水，搅拌溶解，再加入药用活性炭，搅拌，静置，过滤后得溶液I备用；b. 称取处方量的盐酸帕洛诺司琼，加注射用水中，得溶液II备用；c. 将溶液I和溶液n混合后，加注射用水至全处方量，调节pH值为4.5 5.5，用 0.22nm的微孔滤膜滤过至澄明；d. 取上述液体分装成单剂量、流通蒸汽灭菌、冷却、包装即得。
8. 用于治疗成人患者化疗止吐的如权利要求l-6任一项所述的药物组合物。
全文摘要
本发明公开了一种稳定的盐酸帕拉诺司琼的注射用药物组合物，其特征在于含有二胺四乙酸和/或其衍生物作为金属离子络合剂、pH调节剂和渗透压调节剂。
文档编号A61K47/18GK101103982SQ20061003654
公开日2008年1月16日 申请日期2006年7月14日 优先权日2006年7月14日
发明者宁美英 申请人:海南盛科生命科学研究院