小构树碱类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及小构树碱类化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 糖苷酶作为催化剂参与了生物体内许多重要的生命过程，包括肠消化、 糖辄合物的溶酶体代谢、糖蛋白和糖脂的合成与分解等[Helenius，A. ;Aebi，M. Science，2001，291，2364.]，其中对糖蛋白和糖脂的加工又涉及到免疫反应、肿瘤的转 移、病毒和细菌的感染以及神经细胞的分化等。因此糖苷酶不仅是生命体正常运转所必 需的酶，而且与许多疾病密切相关。亚氨基糖，又称多羟基生物碱、氮杂糖、亚胺糖等，是 糖苷酶的有效抑制剂，在抗病毒、抗肿瘤、治疗糖尿病等方面具有重要的药理活性[(a) Winchester, B ；Fleet, G. ff. J. Glycobiology 1992,2,199. (b) Stlitz, A. E. Iminosugars as Glycosidase Inhibitors:Nojirimycin and Beyond ^iley-VCHiffeinheimj 1999. (c) Asano, N. ；Nash, R. J. ；Molyneux, R. J. ;Fleet，G. I J. Tetrahedron: Asymmetry 2000,11,1645. (d) Watson, A. A. ；Fleet, G. ff. J. ；Asana, N. ；Molyneux, R. J. ；Nash, R. J. Phytochemistry 2001，56, 265. (e) Whitby，K ;Pierson，T.C. ;Geiss，B. ;Lane，K.; Engle，M. ;Zhou，Y. ;Doms，R. W. ;Diamond，M. S. J. Virol. 2005, 79, 8698. (f) Compain，P. et al. Iminosugars:From Synthesis to Therapeutic Applications ;Willey，2007] 〇 目前已 经有两种亚氨基糖药物上市：1996年被FDA批准用于治疗II型糖尿病的Glyset (米格列 醇）和2003首次被用于口服治疗高雪氏病的Zavesca (米格鲁特）。
[0003] 天然存在的亚氨基糖根据其骨架类型可分为五大类：单环的多羟基哌啶类、多 羟基吡咯烷类、双环的多羟基吲哚里西啶类、多羟基吡咯里西啶类和多羟基去甲基脱品 烷类生物碱。小构树碱是日本的Kusano小组从阔叶林木小构树的枝条中分离出来的 一类结构独特的多羟基吡略焼类生物碱[(a)M. Shibano, S. Kitagawa，G. Kusano, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 505-508 ； (b)M. Shibano, S. Kitagawa, S. Nakamura, N. Akazawa, G. Kusano, Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 700-705 ； (c)M. Shibano, S. Nakamura, N. Akazawa, G. Kusano, Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1048-1050 ; (d)M. Shibano, S. Nakamura，M. Kubori，K. Minoura, G. Kusano, Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 1416-1420 ； (e)M. Shibano, S. Nakamura, N. Motoya，G. Kusano, Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 472-476 ; (f)M. Shibano, D. Tsukamoto, G. Kusano, Chem.Pharm.Bull. 1999, 47, 907-908 ; (g)M. Shibano, D.Tsukamoto, G. Kusano, Heterocycles 2002, 57, 1539-1553.]，具有良好的糖苷酶抑制活性，有潜在的药用 价值。因此，对小构树碱类化合物的深入研究具有相当高的医药学价值。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于提供小构树碱类化合物及其制备方法和应用，本发明的提供的 小构树碱类化合物具有较高的糖苷酶抑制活性，能够作为糖苷酶的抑制剂用于制备预防和 治疗多种相关疾病的药物。
[0005] 为此，本发明提供了一种小构树碱类化合物，该小构树碱类化合物的结构如式（I) 所示：
[0006]
[0007] 其中，n为0-20的整数；R为氢、C1-C4的烷基、卤素或羟基。
[0008] 本发明还提供了一种小构树碱类化合物，该小构树碱类化合物的结构如式（2)所 示：
[0009]
[0010] 其中，n为0-20的整数；R1为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴氧羰基或乙酰基；R 2为苄基 或者苯环上的氢被羟基、烷氧基、硝基、卤素单一至全取代的苄基；R为氢、C1-C4的烷基、卤 素或羟基。
[0011] 本发明还提供了一种上述式（1)所示结构的小构树碱类化合物的制备方法，该方 法包括：
[0012] (1)将式（3)所示的硝酮与带有-CH2-(CH2) n ^R3的有机金属试剂进行亲核加成反 应，得到式（4)所示的羟胺，
[0013]
12 R2为苄基或者苯环上的氢被羟基、烷氧基、硝基、卤素单一至全取代的苄基；n为 0-20 的整数；R3为-CH = CH 2或-C E CH ; 2 (2)将步骤（1)所得的式（4)所示的羟胺还原，并将还原所得的产物进行氨基保护 反应，得到式（5)所示的化合物，
或乙酰基；
[0017] (3)将步骤（2)所得的式（5)所示的化合物进行氧化反应，得到式（6)所示的化合 物，将式（6)所示的化合物的伯羟基进行取代，得到式（7)所示的化合物，
[0019] R4为卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
[0020] (4)将式（8-a)所示的环己酮和式（8-b)所示的环己胺进行反应，得到式（8)所示 的亚胺，
基、卤素或羟基；
[0022] (5)在碱性条件下，将式（7)所示的化合物和式（8)所示的亚胺进行亲核取代反 应，得到式（2)所示结构的化合物，
[0023]
[0024] (6)将式（2)所示结构的化合物进行催化氢化反应，得到式（1)所示结构的化合 物。
[0025] 本发明还提供了以上述小构树碱类化合物或上述方法制得的小构树碱类化合物 作为活性成分的糖苷酶抑制剂。
[0026] 本发明还提供了上述小构树碱类化合物或上述方法制得的小构树碱类化合物作 为活性成分在制备药物中的应用，该药物选自下述药物中的至少一种：1)预防和/或治疗 糖尿病的药物；2)预防和/或治疗高雪氏病的药物；3)预防和/或治疗肿瘤的药物；4)抗 病毒药物。
[0027] 本发明提供的上述小构树碱类化合物具有较好的糖苷酶抑制活性，具有潜在的药 用价值。
[0028] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【具体实施方式】
[0029] 以下对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体 实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在环上的多个位点进行取代，且在多个位点进行取代时，各个位点的取代基R可以相同或 者不同。以及，碳上的本领域技术人员应当理解其表示该碳为手性碳，可以为R型或S 型的构象。
[0031] 本发明提供了一种小构树碱类化合物，该小构树碱类化合物的结构如式（1)所 示：
[0032]
[0033] 其中，n为0-20的整数；R为氢、C1-C4的烷基、卤素或羟基。
[0034] 在式（1)中，n优选为2-10的整数，更优选为2-5的整数，例如2、3、4或5,更优选 为3-5的整数。R优选为氢。
[0035] 根据本发明，特别优选地，所述小构树碱类化合物为下式所示结构的化合物中的 一种：
[0037] 本发明还提供了一种小构树碱类化合物，该小构树碱类化合物的结构如式（2)所 示：
[0038]
[0039] 其中，n为0-20的整数；R1为叔丁氧羰基、苄氧羰基（Cbz)、芴氧羰基或乙酰基 (Ac) ;R2为苄基（Bn)或者苯环上的氢被羟基、烷氧基、硝基、卤素单一至全取代的苄基；R为 氢、C1-C4的烷基、卤素或羟基。
[0040] 该式⑵所示结构的化合物可以作为式⑴所示结构的化合物的中间体，因此，式 (2)中的n和R也可以进行如式（1)所示结构的化合物相同的优选。
[0041] 在式⑵中，R1优选为Cbz。R2优选为苄基。
[0042] 因此，优选情况下，本发明提供的式（2)所示结构的化合物为下式结构所示的化 合物：
[0045] 本发明还提供了一种上述式（1)所示结构的小构树碱类化合物的制备方法，该方 法包括：
[0046] (1)将式（3)所示的硝酮与带有-CH2- (CH2) n ^R3的有机金属试剂进行亲核加成反 应，得到式（4)所示的羟胺，
[0048] R2为苄基或者苯环上的氢被羟基、烷氧基、硝基、卤素单一至全取代的苄基；n为 0-20 的整数；R3为-CH=CH2或-CECH;
[0049] (2)将步骤（1)所得的式（4)所示的羟胺还原，并将还原所得的产物进行氨基保护 反应，得到式（5)所示的化合物，
或乙酰基；
[0051] (3)将步骤（2)所得的式（5)所示的化合物进行氧化反应，得到式（6)所示的化合 物，将式（6)所示的化合物的伯羟基进行取代，得到式（7)所示的化合物，
[0053] R4为卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；
[0054] (4)将式（8-a)所示的环己酮和式（8-b)所示的环己胺进行反应，得到式（8)所示 的亚胺，
代基、卤素或羟基；
[0056] (5)在碱性条件下，将式（7)所示的化合物和式（8)所示的亚胺进行亲核取代反 应，得到式（2)所示结构的化合物，
[0057]
[0058] (6)将式（2)所示结构的化合物进行催化氢化反应，得到式（1)所示结构的化合 物。
[0059] 根据本发明，步骤（1)将式（3)所示的硝酮加成上-CH2-(CH2)nfR3有机基团，形成 了式（4)所示的羟胺这样的小构树碱的骨架结构。
[0060] 其中，式（3)所示结构的化合物是一种多羟基环状硝酮，其可以具有以下对映异 构体：
[0061]
[0062] 该化合物的制备方法可以参考文献（3)11^￥1161七&，3.(^(^111，.6〇^，八. Brandi, Synthesis, 2007, 4, 485-504 ； (b)A. Brandi, F. Cardona, S. Cicchi, F. M. Cordero, A. Goti, Chem. -Eur. J. , 2009, 15, 7808 - 7821 ； (c) E. L. Tsou, Y. T. Yeh, P. H. Liang and ff. C. Cheng, Tetrahedron, 2009, 65, 93 - 100 ； (d) C.-Y. Yu and M.-H. Huang, Org. Lett. , 2006, 8, 3021-3024 ； (e)ff. B. Wang, M. H. Huang, Y. X. Li, P. X. Rui, X. G. Hu, ff. Zhang, J. K. Su, Z. L. Zhang, J. S. Zhu, ff. H. Xu, X. Q. Xie, Y. M. Jia and C. Y. Yu, Synlett, 2010, 3, 488-492中记载的方法和专利CN100513395C中的制备方法进行 制备。
[0063] 其中，优选地，所述式（3-1)结构所示的硝酮的合成路线如下式所示：
[0065] 其中，AcCl为乙酰氯，BnBr为溴化苄，TBAI为四丁基碘化铵，DMF为N，N-二甲基 甲酰胺，THF为四氢呋喃，AcOH为乙酸，NH 2OTBS为0-二甲基丁基硅基羟胺，PPTS为对甲苯 磺酸吡啶盐，MgSO4S无水硫酸镁，PPh 3为三苯基膦，TBAF为四丁基氟化铵。
[0066] 其中，式（3-2)-式（3-4)结构所示的硝酮的制备可参考上述式（3-1)结构所示的 硝酮的合成路线进行，但也可参考如下制备路线进行，以式（3-2)所示结构的硝酮的制备 为例：
[0067]
[0068] 其中，DCM为二氯甲烷，MsCl为甲烷磺酰氯，p-TsOH为对甲基苯磺酸。
[0069] 因此，在本发明中，优选地，式（3)中的R2为苄基。
[0070] 根据本发明，步骤⑴中带有-CH2- (CH2) n「R3的有机金属试剂优选为带 有-CH2- (CH2) n「R3的有机镁试剂、有机锌试剂、有机锂试剂、有机铜试剂和有机硅 试剂中的一种或多种，例如 MgBr-CH2-(CH2)4-CH = CH2、MgBr-CH2-(CH2)2-CH = CH2、 MgBr-CH2-(CH2)3-CH = 012和 Z