一种[2+2]席夫碱螺旋大环化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明是一种有机螺旋大环化合物及其制备方法，具体地说，是一种[2+2]席夫 碱螺旋大环化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 在设计合成含吡啶酰亚胺结构单元的有机大环化合物进行组装实体构筑方面，仅 有少数文献报道，而且是针对刚性大环进行柱状体的组装研究。迄今，设计合成含吡啶酰亚 胺结构单元，并具有螺旋结构的大环，进行微球制备未见文献报道。近年来微球制备方法与 技术受到广大研究者的青睐。微球在离子运输、药物包结与缓释、物质分析与分离等方面得 到长足的研究应用与发展。基于含吡啶酰亚胺结构单元的有机配体分子，因其中含有能与 阴离子进行氢键作用，或环缘上具有能与过度金属离子进行配位作用而具有广阔的前景。
[0003] 本发明关于[2+2]席夫碱螺旋大环合成，并通过调整合成过程条件参数，达到大 环分子的微球组装和晶体均未见文献报道。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于合成一种新的[2+2]席夫碱螺旋大环化合物，并将其制备成微 球或晶体，公开其制备方法。
[0005] 本发明一种[2+2]席夫碱螺旋大环化合物，是以二胺化合物1 (N，Ν' -(2-胺基苯 基）-2, 6-二甲酰亚胺吡啶）和二醛化合物2 [2, 2-二（5' _(2' -甲酰呋喃基）丙烷]为 原料，在乙醇或甲醇溶剂中，以无机酸硫酸或磷酸为催化剂和成环模板，在一定条件下，化 合物1和化合物2经二胺和二醛缩合反应制备得到[2+2]席夫碱螺旋大环化合物，化学式 为C64HmN1(]0s，化学反应式如下：
根据反应条件不同，得到[2+2]席夫碱螺旋大环化合物的两种形态，其一为[2+2]席夫 碱螺旋大环化合物组装微球状态，其二为螺旋大环化合物的晶态。
[0006] 上述[2+2]席夫碱螺旋大环化合物组装微球为淡黄色粉末，易溶于三氯甲烷、 二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺DMF或二甲基亚砜DMS0有机溶剂，难溶于乙醇、甲醇或水， 经扫描电镜SEM表征微球粒径分布为2~3μm，最小粒径为2. 01μm，平均粒径2. 39μm， m.p260~262°C，其分子结构经核磁和红外光谱分析确认。4NMR(⑶C13，400MHz): δ 10.88 (s，2Η，CONH), 8·69~8· 71 (d，2Η，CH=N), 8.49 ~8.50 (d，2Η，Py-H), 8.17 (t, 1H,Py-H), 8.05 (s, 2H,Ar-H), 7. 25~7. 28 (d, 2H,Ar-H), 6.89~6.90 (d, 2H, Ar-H),6.81~6.85(m，2H，Ar-H)，6.50~6.51(d，2H，Fu-H)，5.53~5.54(d，2H， Fu-H), 1.50 (s, 6H,CH3).Anal.Calcd.forC64H50N1008:C, 70.70;H4.64;N, 12.88.Found:C, 70.72;H4.61;N12.85.FABMSm/z=1109. 2 (M+ +Na+).IR(KBr): κ= 3442(C0N-H), 2977(CH3), 1684(C=0), 1622 (C=N), 1587, 1521, 1449(C=C), 1255 (C-N)cm-1. 4NMR和FABMS的表征结果与大环结构吻合。
[0007] 上述[2+2]席夫碱螺旋大环化合物，[2+2]席夫碱螺旋大环化合物晶态是一种单 斜晶系，C2/c空间群，其单晶体结构如下。
[0008]
大环具有扭曲的双螺旋结构，单元晶胞中同时含有等量的左手或右手型螺旋対映体， 见说明书附图8. 本发明一种[2+2]席夫碱螺旋大环化合物的制备方法，席夫碱螺旋大环化合物自组装 微球的合成方法依次按下列步骤合成： (1) 称取化合物1和化合物2摩尔比为1 :1 ; (2) 按lmmol化合物1加llOOmL甲醇的比例加入甲醇使化合物1溶解，按lmmol化合 物2加入110mL的比例加入甲醇使化合物2溶解成浓溶液； (3) 将步骤（2)化合物2的甲醇浓溶液滴加到化合物1的甲醇中，边加边搅拌，充分混 匀； (4) 向步骤（3)按每摩尔化合物1或化合物2慢慢滴加4~9μL浓硫酸，室温搅拌0. 5~1 小时，得黄色粉末沉淀 (5) 抽滤，沉淀用甲醇洗2~3次， (6) 真空干燥，得到黄色固体粉末，S卩[2+2]席夫碱大环化合物微球， 上述步骤（2)可用乙醇代替甲醇，步骤（4)可用磷酸代替硫酸。硫酸或磷酸可在化合物 1和化合物2的甲醇溶液混合之前，先加入化合物1的甲醇稀溶液中，然后再进行步骤（3) 的操作。
[0009] 本发明一种[2+2]席夫碱螺旋大环化合物的制备方法，[2+2]席夫碱螺旋大环化 合物晶体的制备方法为：取[2+2]席夫碱螺旋大环化合物组装微球溶解在三氯甲烷和乙醇 的混合溶剂中，三氯甲烷与乙醇的体积比为1:1，静置，待溶剂慢慢挥发，析出淡黄色晶体。
[0010] 上述化合物1(Ν，Ν'-(2-胺基苯基）-2,6_二甲酰亚胺吡啶）的制备方法为：称 取一定量的邻硝基苯胺溶于40mL的NMP(N-甲基吡咯烷酮）中，在冰浴冷却并不断搅拌条 件下，向其中缓慢加入物量相当于〇. 5倍的邻硝基苯胺物量的2, 6-吡啶二酰氯的NMP溶 液10mL，反应半小时，将反应混合液倾入适量水中，析出沉淀，抽滤，用DMF/H20(体积比为 1:1)的混合溶液重结晶，真空干燥得Ν，Ν' -邻硝基苯基-2, 6-二甲酰亚胺吡啶的黄色晶体； 称取5mmol上述所得的Ν，Ν' -邻硝基苯基-2, 6-二甲酰亚胺吡啶溶解在适量的DMF溶剂， 加入0. 2gFeCl3 ·6Η20和0. 5g活性碳，升温至50-75°C，缓慢滴加0. 94g水合肼（80%)，恒 温反应3~5h后，冷却、过滤除去残渣，滤液浓缩至除去大部分溶剂时，再加入适量水，析出 二胺化合物1 (N，N'-(2-胺基苯基）-2,6_二甲酰亚胺吡啶）的块状固体，真空干燥得黄色 晶体。结构式如下： 化合物2合成方法：分别称取0· 5mol的
呋喃，0· 25mol的丙酮，溶解在15mL的乙醇 中，在25°C条件下搅拌18h;取有机相用5%NaHC03溶液洗至中性，无水MgS04干燥，减压蒸 馏，收集73~76°C/5~6mm汞柱沸腾条件下的无色产品[2, 2-二（2' -呋喃基）丙烷];取 0.lmol的上述2, 2-二（2' -呋喃基）丙烷溶于DMF中，通入干燥的N2，在冰浴冷却、搅拌条 件下滴加〇. 12mol的P0C13，在50~60°C的水浴中搅拌5h至溶液呈红色粘稠状，冷却至室 温，再向上述混合液中加入25mL的DMF，冷却、搅拌条件下滴加0.lmol的P0C13，在50~60°C 的水浴中搅拌10h，将反应产物倾入冰水中，调节反应液至中性，静置，有大量黄色固体析 出，过滤、滤渣经水洗、干燥、乙醇重结晶、经活性炭脱色得白色针状晶体2,结构式如下： 微球表征；
(1)SEM表征，即通过[2+2]席夫碱螺旋大环合成条件的控制，使大环分子依靠其分子 间及其与溶剂分子间的氢键作用，组装成粒径分布较均匀的微球（见说明书附图1)。经过 SEM表征，发现微球直径大小在2-3μΜ之间。最小微粒直径2. 01μm，最大微粒直径2. 74 μπι，平均粒径2. 39μπι。
[0011] (2)微球的MS表征，采用高分辨质谱对供体微球粉末组成进行表征，在m/z =1087. 3826处为[2+2]席夫碱大环的分子离子峰（见说明书附图2)。
[0012] (3)固体粉末的热分析表征及微球热稳定性，对固体粉末进行TG-DTA热分析结 果表明固体样品在升温过程中分2步失重（见说明书附图5)，在108.8 °C出现一吸热峰， 此阶段是微球粉体中溶剂分子逃逸；在464. 4 °C表现为一显著的放热峰，此阶段是大环分 子骨架分解，微球形貌崩塌；据此，将固体粉末在真空条件下，加热并分别在150 °C和200 °(：时，恒温2h，进行SEM表征，结果表明，在150 °C以下，尽微球中溶剂分子逃逸，但球形形 貌不变。当升温200 °C，并恒温2h，样品微球形貌出现严重崩塌（见说明书附图6和7)。
[0013] (4) [2+2]席夫碱大环的单晶体结构表明，位于分子两端的2, 6-甲酰亚胺吡啶 基两臂经由2个亚甲基连接的呋喃基跨连，处于分子两端的吡啶环之间的二面角为10Γ， 位于中央吡啶环同一侧臂上的两个呋喃环间的二面角为11Γ，由席夫碱C=N双键连接的呋 喃环与苯环间的二面角为139°，由酰亚胺基连接的苯环和吡啶环之间的二面角为165°;分 别位于中央吡啶环两侧臂、同时与Ν，Ν' -二苯基2, 6-吡啶二甲酰亚胺相连的2个呋喃环 之间的二面角均为149°。原子间的扭曲角分别为ZC3C4N2N5=169°，ZC31C30N3C29=171°， ZC10N4C11C12=178°，ZC22C23N5C24=177°，大环分子具有C2/c空间群，整个分子呈现为扭 曲的螺旋结构。
[0014] 发明效果： 本方法采用适当酸作为催化剂，从前体二胺与二醛进行成环缩合作用，制备得到结构 新颖的[2+2]席夫碱螺旋大环化合物，并立足于手性螺旋大环合成过程中反应条件的有效 调控实现其固体微球的组装与制备，[2+2]席夫碱螺旋大环及其自组装微球制备，迄今在国 内外尚无报道，本发明技术与方法具有原创性与独创性。所合成的螺旋大环同时存在等量 的左手-和右手-螺旋对映体，对映体在微球组装机理方面的探讨与研究，将富有新颖性和 挑战性。特别是微球的热稳定性考察结果表明，在升温到150 °C情况下，微球粉体中部分溶 剂分子逃逸，但微球形貌稳定，这将成为其应用研究的进一步深入的重要前提，溶剂分子逃 逸，必然导致微球孔洞或空隙，而大环