利福霉素s的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属有机化学领域，尤其涉及一种杂环化合物的制备方法，具体说是一种利福霉素S的制备方法。
【背景技术】
[0002]利福霉素S，CAS N0.13553-79-2，是合成利福霉素类抗结核药的重要中间体，是合成利福平、利福定、利福布丁、利福昔明、利福喷丁等的主要原料。利福霉素S主要是以利福霉素S-Na为起始物进行生产。
[0003]现有技术中，申请公布号为CN102140102A的发明专利申请，公开了 “一种直接从发酵过滤液中提取利福霉素S的生产方法”，包括如下步骤:①得到含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液；②将含有利福霉素S的乙酸丁酯洗后液抽入浓缩罐，控制浓缩罐内温度不超过50°C，减压浓缩，真空-0.095mpa，蒸馏出乙酸丁酯；③浓缩至粘稠状后，加入利福霉素SV两倍重量的溶剂乙醇或者加入利福霉素四倍重量的溶剂异丙醇，搅拌溶解后降温结晶结晶后离心分离，用相应的溶剂淋洗，继续离心分离得到利福霉素S。以上方法工艺复杂，其中有减压浓缩的过程，需要配备真空系统、加热系统，增加了动力能源消耗，另外，此工艺浓缩后加入溶剂乙醇或溶剂异丙醇，乙醇的加入量为发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量(理论重量)的2倍，异丙醇的加入量为发酵液滤后液中所含利福霉素SV重量(理论重量)的四倍，原料消耗大。
[0004]授权公告号为CN102942574B的发明专利，公开了 “一种生产利福霉素S的新工艺”，包括如下步骤所述:以利福霉素S-Na为起始物，异丙醇为溶剂，在酸性条件下提取分离，所得母液甩干、分离；分离所得利福霉素S粗品，先用异丙醇为溶剂的酸性混合液醇洗，再用硫酸溶液水洗，最后真空干燥。以上方法中采用异丙醇为溶剂，异丙醇的加入量为利福霉素S-Na重量的2.15倍，与专利CN102140102A公开的技术方案相比，该方法虽然一定程度上降低了原料消耗，但仍然无法完全满足生产工艺简单、低耗、可回收、三废少的要求。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种利福霉素S的制备方法，从根本上解决了上述问题。
[0006]为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案:该利福霉素S的制备方法，其技术要点是，包括以下步骤:
1)以利福霉素S-Na为起始物，60~70vt%乙醇和95.0-98.0wt%浓硫酸为溶剂，在酸性条件下，40~50°C搅拌1.5~2h，搅拌过程中点板，直至无利福霉素S-Na斑点，反应结束；
各物料质量比为利福霉素S-Na:乙醇:纯化水:硫酸=100: 145-226: 120:8-9 ；
2)将步骤1)所得的混合物按5°C/h降温速率，降至30°C，恒温20min，降至室温，然后按3°C /h降温速率，降至5°C，停止搅拌，静置2h以上，然后离心得到固体混合物以及母液，将利福霉素S粗品打松，酸洗、水洗后得到利福霉素S粗品；
酸洗:用硫酸调节利福霉素S-Na体积50vt%乙醇的pH值至5.0，将利福霉素S粗品投Λ 50vt%乙醇中浸泡、洗涤后，将料液放入离心机中甩干；
水洗:用硫酸调节20%利福霉素S-Na体积纯化水的pH值至5.0，当离心机中的物料甩干后，将PH5.0的纯化水淋入离心机中甩滤直到甩干；
3)将步骤2)所得的利福霉素S粗品精制，即得利福霉素S精品；
精制:将利福霉素S粗品加入到粗品体积3~4倍的乙醇中，升温至40~50°C，搅拌溶解，缓慢降温至5°C结晶，静置后，将料液放入离心机中离心，甩干，即得利福霉素S精品；
4)将步骤2)所得母液蒸馏回收乙醇，调整浓度至60~70vt%后用于步骤1)。
[0007]所述酸洗液中各物料体积比为乙醇:纯化水:硫酸=100:100:1 ;水洗液中各物料体积比为纯化水:硫酸=100:1。
[0008]现有技术中，如专利CN102942574B所公开的方法，各物料所用的配比是:利福霉素S-Na盐:异丙醇:纯化水:浓硫酸=130kg:280kg:40L:6L，其中反应溶剂异丙醇280kg(异丙醇在人体内代谢速度缓慢，且代谢后生成丙酮，毒性约为乙醇的二倍)，纯化水40L，异丙醇的含量为87.5wt%。而在常压下，异丙醇与水在80.3°C形成共沸物，其中异丙醇含量为87.4wt%，如果采用普通的蒸馏方法，无法得到纯度高于共沸组成的异丙醇，即含量彡87.4被％的异丙醇，因此将其回收循环利用后，易导致成品质量下降。而传统工艺中，通常采用苯共沸精馏法分离异丙醇-水体系，但是苯对人体的危害较大，进一步加大了异丙醇回收再利用的难度。采用该方法所得利福霉素S粗品外观颜色黑，含量低85wt%)，必须进行精制，该方法的收率约为81%，高于传统工艺的68%。
[0009]而本发明方法中各物料质量比为利福霉素S-Na:乙醇:纯化水:硫酸=100:169.29: 120: 8.28，其中反应溶剂乙醇169.29kg，纯化水120kg，乙醇的含量为58.52wt%。在常压下，乙醇与水在78.15°C形成共沸物，其中乙醇的含量为95.57wt%0采用普通蒸馏方法，即可得到含量明显彡58.52wt%的乙醇，无需采用苯共沸，因此可在低毒低成本的条件下循环利用。乙醇的极性大于异丙醇，利福霉素S-Na在乙醇中更易溶解，配成60vt%的乙醇溶液，保证了利福霉素S-Na完全溶解。采用本发明方法所得的利福霉素S粗品外观颜色好，含量高(多90wt%)，作为生产利福霉素SV钠的中间体，无需精制而直接用于生产。该方法的收率彡85%，明显高于传统方法的68%，并且高于CN102942574B方法的81%。因此，在降低生产成本，减轻环境污染，不影响车间工人身体健康的前提下提高了产率。
[0010]若将乙醇溶剂替换为甲醇，虽然原料甲醇的价格低于乙醇，但是甲醇属于环保优先控制的污染物，毒性明显高于乙醇。
[0011]通常认为:在相似的工艺中，将异丙醇替换为乙醇属于本领域的常规选择(利福霉素S-Na在乙醇中较异丙醇更易溶解，能保证反应完全)。但是，在本工艺中替换为乙醇后仍需克服诸多技术难题。例如，在酸化反应中生成的利福霉素S易溶于乙醇、异丙醇，不溶于水，因此一般需要谨慎调整纯化水与乙醇或异丙醇的配比，本工艺通过试验优化，综合考虑质量和收率，最终确定乙醇浓度为60~70vt%。同时对结晶时降温速度也进行了调整，采用梯度降温方式，条件温和，保证结晶效果良好。由此可见，本发明的方法并非简单的将异丙醇或甲醇替换为乙醇。
[0012]综上所述，采用本发明的方法后，在结晶降温过程中，保证利福霉素S析出的同时，硫酸钠少量析出，其大部分留在乙醇母液中，其余的硫酸钠也能在洗涤时被除去，保证了产品质量。采用乙醇为溶剂，相比于乙酸丁酯、异丙醇，价格更低廉。简化了生产工艺，反应条件更温和，降低了原料(主要是指乙醇)消耗，乙醇母液易于回收，极大节约生产成本，节约了资源，三废排放显著降低，对人体毒副作用更低，更易于推广使用。
【附图说明】
[0013]图1为本发明的工艺流程示意图。
【具体实施方式】
[0014]以下结合图1，通过具体实施例详细说明本发明的内容。
[0015]实施例1
该利福霉素S的制备方法，包括以下步骤:
1)以利福霉素S-Na为起始物，65vt%乙醇和95.0-98.0wt%浓硫酸为溶剂，在酸性条件下，40~50°C搅拌1.5~2h，搅拌过程中点板，直至无利福霉素S-Na斑点，反应结束；
各物料质量比为利福霉素S-Na:乙醇:纯化水:硫酸=100:180: 120:8.5 ；
2)将步骤1)所得的混合物按5°C/h降温速率，降至30°C，恒温20min，降至室温，然后按3°C /h降温速率，降至5°C，停止搅拌，静置2h以上，然后离心得到固体混合物以及母液，将利福霉素S粗品打松，酸洗、水洗后得到利福霉素S粗品；
酸洗:用硫酸调节利福霉素S-Na体积50vt%乙醇的pH值至5.0，将利福霉素S粗品投入50vt%乙醇中浸泡、洗涤后，将料液放入离心机中甩干；
水(淋)洗:用硫酸调节20%利福霉素S-Na体积纯化水的pH值至5.0，当离心机中的物料甩干后，将PH5.0的纯化水淋入离心机中甩滤直到甩干；
酸洗液中各物料体积比为乙醇:纯化水:硫酸=100:100:1 水(淋)洗液中各物料体积为纯化水:硫酸=100:100:1
3)将步骤2)所得的利福霉素S粗品精制，即得利福霉素S精品；
精制:将利福霉素S粗品加入到粗品体积4倍的乙醇中，升温至40~50°C，搅拌溶解，缓慢降温至5°C结晶，静置后，将料液放入离心机中离心，甩干，即得利福霉素S精品；
4)将步骤2)所得母液蒸馏回收乙醇，调整浓度至65vt%后用于步骤1)。
[0016]实施例2
步骤1)中，各物料质量比为利福霉素S-Na:乙醇:纯化水:硫酸=100: 226: 120:9.0，乙醇的浓度为70vt%，其他步骤与实施例1相同。
[0017]实施例3
步骤1)中，各物料质量比为利福霉素S-Na:乙醇:纯化水:硫酸=100: 145: 120:8.0，乙醇的浓度为60vt%，其他步骤与实施例1相同。
【主权项】
1.一种利福霉素S的制备方法，其特征在于，包括以下步骤: 1)以利福霉素S-Na为起始物，60~70vt%乙醇和95.0-98.0wt%浓硫酸为溶剂，在酸性条件下，40~50°C搅拌1.5~2h，搅拌过程中点板，直至无利福霉素S-Na斑点，反应结束； 各物料质量比为利福霉素S-Na:乙醇:纯化水:硫酸=100:145~226: 120:8-9 ； 2)将步骤1)所得的混合物按5°C/h降温速率，降至30°C，恒温20min，降至室温，然后按3°C /h降温速率，降至5°C，停止搅拌，静置2h以上，然后离心得到固体混合物以及母液，将利福霉素S粗品打松，酸洗、水洗后得到利福霉素S粗品； 酸洗:用硫酸调节利福霉素S-Na体积50vt%乙醇的pH值至5.0，将利福霉素S粗品投入50vt%乙醇中浸泡、洗涤后，将料液放入离心机中甩干； 水洗:用硫酸调节20%利福霉素S-Na体积纯化水的pH值至5.0，当离心机中的物料甩干后，将PH5.0的纯化水淋入离心机中甩滤直到甩干； 3)将步骤2)所得的利福霉素S粗品精制，即得利福霉素S精品； 精制:将利福霉素S粗品加入到粗品体积3~4倍的乙醇中，升温至40~50°C，搅拌溶解，缓慢降温至5°C结晶，静置后，将料液放入离心机中离心，甩干，即得利福霉素S精品； 4)将步骤2)所得母液蒸馏回收乙醇，调整浓度至60~70vt%后用于步骤1)。2.根据权利要求1所述的利福霉素S的制备方法，其特征在于:所述酸洗液中各物料体积比为乙醇:纯化水:硫酸=100:100:1 ;水洗液中各物料体积比为纯化水:硫酸=100:1。
【专利摘要】一种利福霉素S的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）以利福霉素S-Na为起始物，乙醇和浓硫酸为溶剂，在酸性条件下搅拌1.5~2h，点板，直至无利福霉素S-Na斑点；2）将步骤1）所得的混合物降至5℃，停止搅拌，静置2h以上，然后离心得到固体混合物以及母液，将利福霉素S粗品打松，酸洗、水洗后得到利福霉素S粗品；3）将步骤2）所得的利福霉素S粗品精制，即得利福霉素S精品；4）将步骤2）所得母液蒸馏回收乙醇用于步骤1）。满足了生产工艺简单、低耗、可回收、三废少的要求。
【IPC分类】C07D498/08
【公开号】CN105237548
【申请号】CN201510682914
【发明人】赵德明, 李治发, 张岩, 李卓, 陈建华, 张艳影, 胡亚辉
【申请人】沈阳抗生素厂
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2015年10月21日