专利名称：利福霉素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物组合物领域，特别是属于用于治疗炎性肠病的口服制剂领域。
背景技术：
利福昔明(INN ；参考The Merck Index,XIII Ed.，8304)是属于利福霉素类别的抗生素，其是意大利专利IT 1154655描述及请求保护的吡啶并-咪唑基利福霉素。欧洲专利 EP 0161534说明了一种起始于利福霉素OCThe Merck Index,XIII Ed.，8301)的制备方法。 利福昔明的多晶形式的制法记载于Viscomi等人的美国专利申请公开文本2008-(^62232， 其全文以引用方式并入本文。利福昔明已经用于治疗由革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌所引发的急性及慢性肠感染以及作为高氨血症治疗的辅剂。利福昔明在美国是以XIFAXANTM商品名上市，用于治疗因大肠杆菌的非侵入性株系所引发的旅行者腹泻。利福昔明也已经用于治疗与难辨梭菌(Clostridum difficile)相关的腹泻、克罗恩病、憩室病、肝性脑病、幽门螺旋杆菌的根除、传染性腹泻、肠易激综合征、隐窝炎、胃肠道手术的预防、小肠增生、旅行者腹泻及溃疡性结肠炎。具有在3，4_位缩合的杂环的利福霉素衍生物为本领域所已知。例如美国专利第 4，263, 404及4，341，785号描述了利福霉素及咪唑基-利福霉素衍生物。利福霉素类具有抗菌活性，是得自微生物培养的次生代谢产物，可用于感染、特别是结核病的治疗，如Sensi P.描述于 Farmaco [Sci]，(1959) ； 14 :146-7 及由 Mitnick C. D.等人描述于 Expert Opin. Pharmacother. (2009) ；10 :381_401。最近，利福霉素衍生物已经被识别为孕烷受体X(PRX) 的活化剂，孕烷受体X(PRX)属于可调节涉及哺乳动物应对化学刺激的代谢酶表达的核受体家族成员，描述于 Natl. Acad. Sci. USA, (1998) ,95 12208-12213。利福霉素类的特征在于通过一个或多个缩合芳香环所组成的化学结构，形成具有脂肪族环的环状结构，其是由!belong，V.等人描述于Helv. Chim. Acta(1973) ；56 :2279。 利福霉素类似物是通过该分子的芳香族部分或脂肪族部分的化学修饰获得，其是由Sensi P.描述于Research Progress in Organic Biological and Medicinal Chemistry (1964), 1,337-421。Martinelli E.等人于 J. Antibiot. 31 (10)，949，1978 描述了来自利福霉素生产者地中海诺卡氏菌(Nocardia mediterranea)突变的利福霉素R，但未报告此种化合物的生物活性。利福霉素是用于结核病治疗的抗生素，且重要的是需要有对利福霉素不具有任何抗生素抗药性的新抗生素。本发明可解决该项问题，以获得衍生自利福霉素0并具有抗生素活性，但与其不同的新的被取代的利福昔明。发明描述本文公开一种式I化合物
权利要求
1.式I化合物
2.如权利要求1的化合物，其中R为乙酰基，R1及&分别为氢或甲基，且R3为羟基烧基(。1-4) °
3.如权利要求2的化合物，其中R为乙酰基，R1为氢，&为对甲基，且R3为羟基甲基，命名为(16Z，18E，28E)-25-(乙酰氧基)_5，21，23-三羟基-16-(羟基甲基)-27-甲氧基_2， 4，11，20，22，24，26-七甲基-1，15-二氧代-1，13-二氢-2H-2，7-(环氧十五碳[1,11,13] 三烯亚胺)呋喃并[2”，3”:7，，8，]萘并[1，，2，4,5]咪唑并[1,2-a]批啶-8-错-6-醇盐。
4.制备式II化合物的方法，该方法包含
5.如权利要求4的方法，其中该氧化剂是选自亚硝酸钠、重铬酸钾水溶液、过硫酸铵、 或过碘酸钠中的一种或多种。
6.如权利要求4的方法，其中R为氢或乙酰基且R3为羟基烷基(Cy)。
7.如权利要求6的方法，其中R为乙酰基且R3为羟基甲基。
8.合成权利要求1的化合物的方法，包含使式II化合物，
9.如权利要求8的方法，其中该有机溶剂是选自由芳香族烃类、脂肪族烷醇类、卤化烃类、低级脂肪酸的低级烷基酯类、二醇类、乙腈、二噁烷、四氢呋喃、及其组合所组成的组，或与水呈不同体积比的混合物。
10.如权利要求8的方法，其中对每一摩尔当量的式II化合物，使用从约0.1摩尔当量至约1摩尔当量的碘或碘/氧化剂的组合。
11.如权利要求8的方法，其中该式III化合物为2-氨基-4-甲基-吡啶。
12.合成权利要求1的化合物的方法，包含获得生物培养物，其包含在水溶液中的适合用于制备利福霉素B衍生物的微生物以及营养剂；及使用氧化剂氧化所得培养物而得到被氧化的产物；使该被氧化的产物与2-氨基-吡啶衍生物反应。
13.药物组合物，包含治疗上有效量的式I化合物与一种或多种可药用成分。
14.如权利要求13的药物组合物，其是用作抗菌剂。
15.药物组合物，包含一种或多种式I化合物或一种或多种式I化合物与一种或多种式 II化合物的组合，以及可药用的赋形剂。
16.如权利要求15的药物组合物，其中该组合物是以单一剂型或分开的剂型施用的形式。
17.如权利要求15的药物组合物，进一步包含利福霉素衍生物或新霉素。
18.如权利要求17的药物组合物，其中该利福霉素衍生物为利福昔明。
19.如权利要求18的药物组合物，其中该式I化合物相对于利福昔明是约0.01%至 100% (w/w)的比例。
20.如权利要求15的药物组合物，其任选地与一种或多种额外抗生素用于治疗、预防或减轻患有肠道相关病症患者的细菌过度增生的方法。
21.如权利要求20所使用的药物组合物，其中该一种或多种额外抗生素包含利福霉素、利福昔明或新霉素中的一种或多种。
22.如权利要求20所使用的药物组合物，其中该肠道相关病症为肠易激综合征、旅行者腹泻、小肠细菌过度增生、克罗恩病、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、肝性脑病、憩室炎、小肠炎、或结肠炎中的一种或多种。
全文摘要
本文公开了包含具有抗菌活性的利福霉素衍生物的化合物，其中所述化合物具有下面所示的通式(I)，其中R为氢或乙酰基，R1及R2各自分别是选自由氢、(C1-4)烷基、苄氧基、单-和二-(C1-3)烷基氨基-(C1-4)烷基、(C1-3)烷氧基-(C1-4)烷基、羟基-甲基、羟基-(C2-4)-烷基、及硝基所组成的组；或R1及R2与该吡啶环的两个连续的碳原子共同形成一个未被取代的或被一个或两个甲基或乙基单取代或二取代的苯环；以及R3为羟基烷基(C1-4)。此外，还描述了获得这些化合物的方法。所述化合物具有抗菌活性。
文档编号A61K31/357GK102405223SQ201080017439
公开日2012年4月4日 申请日期2010年3月18日 优先权日2009年4月20日
发明者G·C·维斯科米, G·罗西尼, M·坎帕纳, M·福莱加蒂, P·里吉, V·坎纳塔 申请人:意大利阿尔法韦士曼制药公司