一种低25位脱乙酰基组分的利福霉素s酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种低25位脱乙酰基组分的利福霉素S酸的制备方法。制备过程中，通过控制硫酸的流加速率、物料与双溶媒（乙醇和异丙醇）的投料比以及控制水洗过程的pH值和重结晶过程的降温速率关键技术参数，制备出低25位脱乙酰基S酸杂质（1.0%以下）、高纯度（97%以上）、橙黄色结晶性粉末状利福霉素S酸，符合国内外厂家的质量要求。该新方法具有控制指标明确、易于操作、可控性强、收率高、产品品质稳定的优点，可应用于大批量发酵生产过程中利福霉素S酸的制备。
【专利说明】一种低25位脱乙酰基组分的利福霉素S酸的制备方法
【技术领域】[0001]本发明涉及一种低25位脱乙酰基组分的利福霉素S酸的制备方法，属于次级代谢产物的分离纯化下游【技术领域】。
【背景技术】
[0002]利福霉素是利福啶、利福平等半成品类抗生素的总称，它们对结核杆菌和其他分枝杆菌(包括麻风杆菌等)均有较强的抑菌或抗菌作用。高品质的利福霉素S-Na盐和S酸是最终合成高品质利福霉素系列药品的重要基础，特别是利福霉素S酸的主要杂质一25位脱乙酰组分S酸的含量在国际市场的控制要求更为严格。
[0003]目前，国内外对利福霉素S酸的分离纯化制备工艺多采用酸性条件下的溶媒萃取工艺。此工艺制备过程中使用的强酸将利福霉素S第25位的乙酰氧基水解，生成25位脱乙酰利福霉素S酸，该物质不具生物活性，是利福霉素S酸的主要杂质组分之一。
[0004]国内外优化利福霉素S酸制备工艺的报道，如:优化单溶媒使用工艺、一次性定量酸化优化、从发酵液中直接提取利福霉素S酸等。然而，经科技查新，有关双溶媒萃取、流加酸化重结晶技术制备利福霉素S酸，得到低25位脱乙酰组分S酸、高纯度、高收率产品的方法，还未见相关文献及公开专利报道。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种低25位脱乙酰基组分的利福霉素S酸的制备方法。
[0006]主要内容是:制备过程中，通过控制酸的流加速率、物料与双溶媒(乙醇和异丙醇)的投料比以及控制水洗过程的PH值和重结晶过程的降温速率关键技术参数，制备出低25位脱乙酰基S酸杂质(1.0%以下)、高纯度(97%以上)、橙黄色结晶性粉末状利福霉素S酸，符合国内外厂家的对原料药的质量要求。
[0007]本发明所采用的技术方案是:
该低25位脱乙酰基组分的利福霉素S酸的制备方法，其工艺步骤如下:
⑴溶解将乙醇和水放入搅拌罐中，升温至30-40°C后投入S-Na盐，乙醇:水:S_Na盐的质量比为5:1:3，后加入硫酸溶液，加酸速度为0.02-0.03 L/Lmin，升温搅拌过程总时间控制在60-70分钟，后降温至5°C以下，静止，甩滤得湿品；
⑵打浆将所获湿粗品按1:1-1:2的比例加入溶媒乙醇配制成浆体，并搅拌打浆60-80分钟,甩滤后得湿品；
⑶水洗向水洗罐中加入打浆甩滤所获湿品10倍质量的纯水，用硫酸调pH，然后加入打浆甩滤所得湿品，搅拌、甩滤；
⑷重结晶将水洗甩滤后所获物料10倍质量的异丙醇以及少量硫酸加入重结晶罐中，搅拌升温后加入水洗后粗品S酸，升温搅拌40-60分钟，后降温至5°C以下，静止后甩滤得S酸精品；
(5)真空干燥将重结晶所获甩滤后的S酸精品经颗粒机粉碎后，放入烘箱中，干燥温度为50-60°C ;真空度不高于-0.090 MPa。
以下是一些优选技术方案中的有关具体技术手段:
所述溶解步骤中加入硫酸的浓度为9 mol/L，升温过程温度控制在50°C以下，同时搅拌转速为30 rpm ο
[0008]所述打浆步骤中搅拌打浆的温度为4°C。
[0009]所述水洗步骤中搅拌时间是30-60分钟，pH控制在3_4.5。
[0010]所述重结晶步骤中升温搅拌温度为50_60°C。
[0011]所述重结晶步骤中降温速度控制标准为:每小时小于10°C。
[0012]本发明优点在于:
1)本发明中使用的制备方法控制指标明确、易于操作，可控性强、收率高，可应用于大批量发酵生产过程中利福霉素S酸的制备。
[0013]2)本发明所使用方法，流加酸化工艺既能达到酸化效果，又能使25位乙酰氧基水解程度大幅降低，可稳定制备出低25位脱乙酰基S酸杂质(1.0%以下)、高纯度(97%以上)、橙黄色结晶性粉末状利福霉素S酸，符合国内外厂家对原料药的质量要求。
[0014]3)本发明所使用双溶媒法S酸制备方法，分别用乙醇和异丙醇作溶剂萃取能分别去除在不同溶剂中溶解度较大的杂质，既降低使用异丙醇的生产成本，又能保证成品的色泽更好、纯度更高。
[0015]4)本发明所使用的重结晶过程控制降温速率的方法，可以使利福霉素S酸的晶型更好。
【具体实施方式】
[0016]实施例1:
⑴溶解将乙醇和水放入搅拌罐中，升温至30°C后投入S-Na盐，乙醇:水:S-Na盐的质量比为5:1:3，后加入9 mol/L的硫酸溶液，加酸速度为0.02 L/Lmin，时间在70分钟以内，过程温度控制在50°C以下，同时搅拌转速为30 rpm，后降温至5°C以下，静止，甩滤；⑵打浆将甩滤后的湿粗品按1:1的的比例加入溶媒乙醇配制成浆体，并搅拌打浆60分钟，温度为4°C，后甩滤；
⑶水洗向水洗罐中加入打浆甩滤后所获湿品的10倍质量的纯水，用硫酸调pH至3，然后加入打浆甩滤后所得湿品，搅拌30分钟后甩滤；
⑷重结晶将水洗甩滤后物料10倍质量的异丙醇以及少量硫酸加入重结晶罐中，搅拌升温后加入水洗甩滤所得湿品，升温搅拌40分钟，温度为60°C，后以每小时小于10°C的降温速度降温至5°C以下，静止甩滤后得S酸精品；
(5)真空干燥将重结晶甩滤后所得S酸精品投入颗粒机粉碎后，放入烘箱中，干燥温度为50°C ;真空度不高于-0.090 MPa。
实施例2:
⑴溶解将乙醇和水放入搅拌罐中，升温至40°C后投入S-Na盐，乙醇:水:S-Na盐的质量比为5:1:3，并加入9 mol/L的硫酸溶液，加酸速度为0.03 L/Lmin，时间在60分钟以内，过程温度控制在50°C以下，同时搅拌转速为30 rpm，后降温至5°C以下，静止，甩滤；⑵打浆将甩滤后的湿粗品按1:2的的比例加入溶媒乙醇配制成浆体，并搅拌打浆80分钟，温度为4°C，后甩滤；
⑶水洗向水洗罐中加入打浆甩滤后所获湿品的10倍质量的纯水，用硫酸调pH在
4.5，然后加入打浆后的S酸，搅拌60分钟后甩滤；
⑷重结晶将水洗甩滤后物料10倍质量的异丙醇以及少量硫酸加入重结晶罐中，搅拌升温后加入水洗甩滤所得湿品，升温搅拌60分钟，温度为50°C，后以每小时小于10°C的降温速度降温至5°C以下，静止甩滤后的S酸精品；
(5)真空干燥将甩滤后的S酸精品经颗粒机粉碎后，放入烘箱中，干燥温度为60°C ;真空度不高于-0.090 MPa。
实施例3:
⑴溶解将乙醇和水放入搅拌罐中，升温至35°C后投入S-Na盐，乙醇:水:S-Na盐的质量比为5:1:3，并加入9 mol/L的硫酸溶液，加酸速度为0.025 L/Lmin，时间在65分钟以内，过程温度控制在50°C以下，同时搅拌转速为30 rpm，后降温至5°C以下，静止，甩滤；⑵打浆将甩滤后的湿粗品按2:3的的比例加入溶媒乙醇配制成浆体，并搅拌打浆70分钟，温度为4°C，后甩滤；
⑶水洗向水洗罐中加入打浆甩滤后所获湿品的10倍质量的纯水，用硫酸调pH在
3.5，然后加入打浆后的S酸，搅拌40分钟后甩滤；
⑷重结晶将水洗甩滤后物料10倍质量的异丙醇以及少量硫酸加入重结晶罐中，搅拌升温后加入水洗甩滤所得湿品，升温搅拌50分钟，温度为55°C，后以每小时小于10°C的降温速度降温至5°C以下，静止甩滤后的S酸精品；
(5)真空干燥将甩滤后的S酸精品经颗粒机粉碎后，放入烘箱中，干燥温度为55°C ;真空度不高于-0.090 MPa。
【权利要求】
1.一种低25位脱乙酰基组分的利福霉素S酸的制备方法，其工艺步骤如下: ⑴溶解将乙醇和水放入搅拌罐中，升温至30-40°C后投入S-Na盐，乙醇:水:S_Na盐的质量比为5:1:3，后加入硫酸溶液，加酸速度为0.02-0.03 L/Lmin，升温搅拌过程总时间控制在60-70分钟，后降温至5°C以下，静止，甩滤； ⑵打浆将甩滤后的湿粗品按1:1-1:2的比例加入溶媒乙醇配制成浆体，并搅拌打浆60-80分钟,甩滤后得湿品； ⑶水洗向水洗罐中加入打浆甩滤后所获湿品10倍质量的纯水，用硫酸调pH，然后加入打浆所得湿品，搅拌、甩滤； ⑷重结晶将水洗甩滤后所获物料10倍质量的异丙醇以及少量硫酸加入重结晶罐中，搅拌升温后加入水洗后粗品S酸，升温搅拌40-60分钟，后降温至5°C以下，静止甩滤后的S酸精品； (5)真空干燥将重结晶甩滤后所获S酸精品经颗粒机粉碎后，放入烘箱中，干燥温度为50-60°C ;真空度不高于-0.090 MPa。
2.根据权利要求1所述的一种低25位脱乙酰基组分的利福霉素S酸的制备方法，其特征在于:所述溶解步骤 中加入硫酸的浓度为9 mol/L，升温过程温度控制在50°C以下，同时搅拌转速为30 rpm。
3.根据权利要求1所述的一种低25位脱乙酰基组分的利福霉素S酸的制备方法，其特征在于:所述打浆步骤中搅拌打浆的温度为4°C。
4.根据权利要求1所述的一种低25位脱乙酰基组分的利福霉素S酸的制备方法，其特征在于:所述水洗步骤中搅拌时间是30-60分钟，pH控制在3-4.5。
5.根据权利要求1所述的一种低25位脱乙酰基组分的利福霉素S酸的制备方法，其特征在于:所述重结晶步骤中升温搅拌温度为50-60°C。
6.根据权利要求1所述的一种低25位脱乙酰基组分的利福霉素S酸的制备方法，其特征在于:所述重结晶步骤中降温速度控制标准为:每小时小于10°C。
【文档编号】C07D498/08GK103641844SQ201310734454
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2013年12月27日 优先权日:2013年12月27日
【发明者】李盘欣, 孔爱卿, 张立翔, 王志, 黄亚男 申请人:漯河南街村药业集团制药有限公司