一种利福霉素钠vc药用组合物注射液制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种利福霉素钠VC药用组合物注射液制备方法，步骤如下：①注射液中含利福霉素钠50g、维生素C6.5g、焦亚硫酸钠4g、丙二醇70ml及5mol/L氢氧化钠适量的比例取料备用；②将制备方法中的反应釜、输料管道及恒温供水系统用乙二胺四乙酸二钠冲洗干净备用；③将贮存的注射用水接入蓄水箱内，使蓄水箱与恒温注射用水出水管相连；④将焦亚硫酸钠、维生素C置入反应釜内，将恒温注射用水注入反应釜内混合均匀后加入丙二醇搅拌均匀得到混合液；⑤混合液中加入利福霉素钠，然后加入注射用水，加入活性炭搅拌；⑥精滤后灌装制成利福霉素钠VC药用组合物注射液。本发明的制备方法用以降低利福霉素钠注射液的有害物质含量。
【专利说明】-种利福霉素钠VC药用组合物注射液制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及组合药物，是一种利福霉素钠 VC药用组合物注射液制备方法。
【背景技术】
[0002] 利福霉素钠是一种广谱抗生素药，用于治疗链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等革兰氏 阳性细菌引起的疾病。由于其毒性低微，对人体其它器官的副作用小，因而可长期用药，并 可与其它抗生素合并使用，在临床上被广泛使用。近几年应用量大幅上升，因利福霉素钠是 由国外引进药品，虽然国内已有几家药企生产，但不能满足市场需求。虽然各药企均采用利 福霉素钠做原料制备利福霉素钠注射液，但在制备过程中由制备工艺及设备的限制使其产 品质量仍与进口药的质量有差距，特别是药品中的有关物质含量的控制很难达到较低值， 利福霉素钠注射液中的有关物质含量仍与进口产品有关物质的含量存在较大差距。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是，提供一种利福霉素钠 VC药用组合物注射液制备方法，用以降低 利福霉素钠注射液的有害物质含量。
[0004] 本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种利福霉素钠 VC药用组合物 注射液制备方法，步骤如下： ① 按处方量lOOOrnl注射液中含利福霉素钠50g、维生素 C 6. 5g、焦亚硫酸钠4g、丙二醇 70ml及5mol/L氢氧化钠适量的比例取料备用； ② 将制备方法中使用的用金属材料制成的反应釜、输料管道及恒温供水系统用〇. 02% 浓度的乙二胺四乙酸二钠浸泡25-35分钟后，冲洗干净，备用； ③ 将贮存的85°C _95°C的注射用水接入恒温供水系统中的蓄水箱内，使蓄水箱分别通 过管道与恒温注射用水出水管相连； ④ 按处方量的比例将焦亚硫酸钠、维生素 C置入反应釜内，反应釜充氮气，开启恒温供 水系统中注射用水出水管的阀门，将39°C的恒温注射用水注入反应釜内，注射用水的用量 为总量的25%，混合均匀后，加入处方量比例的丙二醇，搅拌均匀，得到混合液； ⑤ 氮气保护下，按处方量的比例在步骤④的混合液中加入利福霉素钠，然后加入39°C 注射用水，注射用水的用量为总量的75%，搅拌下至完全溶解，用5mol/L氢氧化钠调pH值至 7-7. 5,加入0. 1% (W/V)的活性炭搅拌30分钟，脱炭过滤，调pH值为7-7. 5 ; ⑥ 用0. 22um过滤器精滤后，灌装，灌封前后充氮气，在102°C灭菌20分钟制成利福 霉素钠 VC药用组合物注射液。步骤④中的恒温供水系统有一个蓄水箱，蓄水箱内盛装 85°C _95°C的注射用水，蓄水箱底部两侧分别设置第一管道和第二管道，第二管道与管壳式 换热器管程入口端连接，管壳式换热器管程出口端与回流控制阀进水口连通，管壳式换热 器管程出口处安装温度传感器，回流控制阀的回流口与第二管道连通，回流控制阀的出水 口与第三管道一端连通，第三管道另一端与恒温混水阀的冷水进口连通，第一管道一端与 恒温混水阀的热水进口连通，恒温混水阀的混合水出口与注射用水出水管连通，注射用水 出水管上安装注水阀门，回流控制阀的进水口和回流口设置在回流控制阀的壳体侧壁上， 进水口和回流口在壳体侧壁上高低交错设置，回流控制阀的出水口设置在壳体靠近进水口 的一端，回流控制阀的壳体内安装活塞，活塞内设置负压腔，活塞侧壁开设吸液口，吸液口 与负压腔连通，活塞靠近出水口的一端设置密封体，活塞另一端开设出液口，出液口与负压 腔连通，负压腔内设置转子，转子通过转子支架与活塞连接，转子侧壁周圈设置轴流叶片， 转子支架顶部安装密封盖，密封盖内安装电池和无线收发器，电池和无线收发器均通过电 路与转子连接，密封盖与动力缸的活塞杆端部连接，活塞移动至出水口 一端的极限位置时， 密封体将出水口封闭，活塞侧壁的吸液口与回流控制阀的壳体侧壁的进水口连通，同时负 压腔通过活塞顶部的出液口与回流控制阀的回流口连通，活塞移动至回流口一端的极限位 置时，回流控制阀的进水口与出水口连通，同时活塞侧壁将回流口封闭。所述密封体是锥形 密封块，出水口与壳体的连接处周圈设置出水密封环，出水密封环内孔为截锥形孔，锥形密 封块与出水密封环的截锥形孔相配合。回流口与壳体的连接处周圈设置环形凹槽，环形凹 槽内安装回流密封环，回流密封环由弹性材料制成，回流密封环凸出于壳体的内侧壁，活塞 顶部边缘设置环形斜面。
[0005] 利福霉素钠结构复杂、不稳定性高、需要与维生素 C组合增加其稳定性，但维生素 C也同样化学性质很活泼，不稳定。因此本发明的方法是根据利福霉素钠和维生素 C在生产 中易产生降解杂质的特点提供的方法。用本发明的方法制备的利福霉素钠 VC药用组合物 注射液中的有关物质的含量用高效液相色谱法测定，其含量比市售产品有关物质含量低， 多批次检测有关物质含量一致。本发明制备方法的特定工艺及参数制备的利福霉素钠 VC 药用组合物注射液在生产效率及制备成本均不受影响下各原料溶解均匀，在39°c下溶解 时，其化学反应后的利福霉素钠含量基本不降低，有关物质含量极低，并且稳定性高，解决 了现有利福霉素钠注射液在工业化、规模化生产无法保持低温、恒温生产的难题，本发明的 制备方法在现有制备工艺上进行改进，不需要改变金属设备生产线，生产成本低。
【专利附图】
【附图说明】
[0006] 图1是本发明所述恒温供水系统的结构示意图；图2是本发明所述回流控制阀的 结构示意图，图中所示为活塞位于出水口一端的极限位置时的状态；图3是本发明所述回 流控制阀的结构示意图，图中所示为活塞位于回流口一端的极限位置时的状态；图4是图2 中I部放大结构示意图。
【具体实施方式】
[0007] 本发明的一种利福霉素钠 VC药用组合物注射液制备方法，步骤如下： ① 按处方量l〇〇〇ml注射液中含利福霉素钠50g、维生素 C 6. 5g、焦亚硫酸钠4g、丙二醇 70ml及5mol/L氢氧化钠适量的比例取料备用； ② 将制备方法中使用的用金属材料制成的反应釜、输料管道及恒温供水系统用〇. 02% 浓度的乙二胺四乙酸二钠浸泡25-35分钟后，冲洗干净，备用； ③ 将贮存的85°C _95°C的注射用水接入恒温供水系统中的蓄水箱内，使蓄水箱分别通 过管道与恒温注射用水出水管相连； ④ 按处方量的比例将焦亚硫酸钠、维生素 C置入反应釜内，反应釜充氮气，开启恒温供 水系统中注射用水出水管阀门，将39°C的恒温注射用水注入反应釜内，注射用水的用量为 总用量的25%，混合均匀后，加入处方量比例的丙二醇，搅拌均匀，得到混合液； ⑤ 按处方量的比例在步骤④的混合液中加入利福霉素钠，然后加入39°C注射用水，注 射用水的用量为总用量的75%，搅拌下至完全溶解，用5mol/L氢氧化钠调pH值至7-7. 5,加 入0. 1% (W/V)的活性炭搅拌30分钟，脱炭过滤，调pH值为7-7. 5 ; ⑥ 用0.22um过滤器精滤后，灌装，灌封前后充氮气，在102°C灭菌20分钟制成利福霉素 钠 VC药用组合物注射液。
[0008] 步骤④中的恒温供水系统有一个蓄水箱2,蓄水箱2内盛装85°C -95°C的注射用 水，蓄水箱2底部两侧分别设置第一管道8和第二管道6,第二管道6与管壳式换热器4管 程入口端连接，管壳式换热器4管程出口端与回流控制阀1进水口 12连通，管壳式换热器4 管程出口处安装温度传感器5,回流控制阀1的回流口 13与第二管道6连通，回流控制阀1 的出水口 14与第三管道7 -端连通，第三管道7另一端与恒温混水阀9的冷水进口连通， 第一管道8 -端与恒温混水阀9的热水进口连通，恒温混水阀9的混合水出口与注射用水 出水管10连通，注射用水出水管10上安装注水阀门33,回流控制阀1的进水口 12和回流 口 13设置在回流控制阀1的壳体11侧壁上，进水口 12和回流口 13在壳体11侧壁上高低 交错设置，回流控制阀1的出水口 14设置在壳体11靠近进水口 12的一端，回流控制阀1 的壳体11内安装活塞15,活塞15内设置负压腔19,活塞15侧壁开设吸液口 20,吸液口 20 与负压腔19连通，活塞15靠近出水口 14的一端设置密封体16,活塞15另一端开设出液 口 22,出液口 22与负压腔19连通，负压腔19内设置转子23,转子23通过转子支架21与 活塞15连接，转子23侧壁周圈设置轴流叶片，转子支架21顶部安装密封盖25,密封盖25 内安装电池26和无线收发器27,电池26和无线收发器27均通过电路与转子23连接，密封 盖25与动力缸28的活塞杆端部连接，活塞15移动至出水口 14 一端的极限位置时，密封体 16将出水口 14封闭，活塞15侧壁的吸液口 20与回流控制阀1的壳体11侧壁的进水口 12 连通，同时负压腔19通过活塞15顶部的出液口 22与回流控制阀1的回流口 13连通，活塞 15移动至回流口 13-端的极限位置时，回流控制阀1的进水口 12与出水口 14连通，同时 活塞15侧壁将回流口 13封闭。
[0009] 药企的注射用水从制备设备中制出时的水温均在90°C以上，因此在制药领域，除 某些必须使用低温水的特殊的生物制剂外，药品制备过程中注射用水均在高温的环境下进 行储存。而利福霉素钠的稳定性较差，极易发生降解反应，在注射液的制备中易导致产品含 量降低，有关物质含量增加。降解反应与温度有着密切的关系，温度越高，降解反应速率就 越快。目前国内制药企业生产的利福霉素钠注射液中杂质含量相对较高、产品质量稳定性 较差的现状主要是由生产工艺中的温度控制不够精确，难以对利福霉素钠的降解反应形成 有效抑制而造成的。用本发明制备方法的特定工艺制备利福霉素钠 VC药用组合物注射液 是在39°C下、并在不影响生产效率及制备成本的情况下溶解制成，其化学反应后的利福霉 素钠含量基本不降低，有关物质含量极低，并且稳定性高，解决了现有利福霉素钠注射液在 工业化、规模化生产中无法保持低温、恒温生产的难题。本发明所述的恒温供水系统用于向 反应釜内提供恒定39°C的注射用水，将利福霉素钠的降解反应速率控制在较低的水平，保 持注射液中的产品含量不会降低，同时抑制有关物质的产生，由于注射用水的水温时刻保 持恒定，因此各批次药品中的产品含量不会受温度影响而发生变化，使产品质量的稳定性 提升至较高的水平。
[0010]目前各制药企业在对注射用水的温度进行调控时，有以下几方面原因导致其无法 精确控制水温：一方面注射用水有严格的消毒处理规定，在对注射用水进行降温处理时必 须采用非接触式的换热器与冷源进行换热，而非接触式换热器的换热效率受环境温度、液 体流速等因素的影响较大，降温后的注射用水温度波动范围较大，这是导致利福霉素钠注 射液中有关物质无法控制在较低水平的主要因素；另一方面，如对降温后的注射用水温度 进一步进行精确调控，则换热器与反应釜之间注射用水输送管路的长度需大幅增加，导致 注射用水温度受环境温度影响进一步加大，仍难以实现对注射用水温度的精确控制。
[0011] 本发明所述的恒温供水系统能够解决目前在对注射用水的温度进行调控时遇到 的难题，对注射用水的温度实现精确控制，同时换热器与反应釜之间仅有回流控制阀1、恒 温混水阀9和注水阀门33这三个体积较小的部件，仅需几十厘米管道就可安装，因此基本 不受环境温度的影响。恒温供水系统使用时，蓄水箱2内的高温注射用水经第二管道6进 入管壳式换热器4,与管壳式换热器4壳程内的冷源进行换热，降温后的注射用水流出管壳 式换热器4时，温度传感器5实时监测注射用水的温度，如注射用水温度低于39°C，则活塞 15在动力缸28的驱动下移动至回流口 13 -端的极限位置，回流控制阀1的进水口 12与出 水口 14连通，回流口 13封闭，温度低于39°C的注射用水沿第三管道7进入恒温混水阀9， 恒温混水阀9将通过第一管道8输送来的高温注射用水与温度低于39°C的注射用水混合， 自动调配成39°C的注射用水输入注射用水出水管10,供反应釜制备药品使用；如温度传感 器5测得的换热后注射用水温度高于39°C，则活塞15在动力缸28的驱动下移动至出水口 14 一端的极限位置，密封体16将出水口 14封闭，进水口 12通过吸液口 20、负压腔19和出 液口 22与回流控制阀1的回流口 13连通，此时回流口 13和管壳式换热器4管程进口处的 液体压力相同，负压腔19内的转子开始旋转，使负压腔19内产生轴向水流，带动管壳式换 热器4流出的注射用水流回第二管道6中，经管壳式换热器4再次降温，再由温度传感器5 测得的温度数据决定是否需要再次回流。上述结构能够对注射用水的温度实现精确控制， 基本不受环境温度的影响，在环境温度较高，管壳式换热器4降温效果不佳时，仍能精确提 供恒定温度的注射用水供反应釜使用。
[0012] 本发明为了增强出水口 14和回流口 13处的密封强度，可采用下述结构：所述密封 体16是锥形密封块，出水口 14与壳体11的连接处周圈设置出水密封环17,出水密封环17 内孔为截锥形孔，锥形密封块与出水密封环17的截锥形孔相配合。回流口 13与壳体11的 连接处周圈设置环形凹槽30,环形凹槽30内安装回流密封环31，回流密封环31由弹性材 料制成，回流密封环31凸出于壳体11的内侧壁，活塞15顶部边缘设置环形斜面32。锥形 密封块和内孔为截锥形的出水密封环17相配合具有较大的密封面积，凸出于壳体11的弹 性回流密封环31在密封时受活塞15挤压变形，具有较高的密封压力，同时上述两处密封结 构还具有老化或磨损后能够自动补偿、密封效果不受影响的特性，有利于延长设备的使用 寿命。
[0013] 本发明制备的利福霉素钠 VC药用组合物注射液有关物质的测定采用高效液相色 谱法，测定的利福霉素钠含量为标示量的102%，有关物质的测定结果如下：
【权利要求】
1. 一种利福霉素钠 VC药用组合物注射液制备方法，其特征在于：步骤如下： ① 按处方量1000ml注射液中含利福霉素钠50g、维生素 C 6. 5g、焦亚硫酸钠4g、丙二醇 70ml及5mol/L氢氧化钠适量的比例取料备用； ② 将制备方法中使用的用金属材料制成的反应釜、输料管道及恒温供水系统用〇. 02% 浓度的乙二胺四乙酸二钠浸泡25-35分钟后，冲洗干净，备用； ③ 将贮存的85°C _95°C的注射用水接入恒温供水系统中的蓄水箱内，使蓄水箱分别通 过管道与恒温注射用水出水管相连； ④ 按处方量的比例将焦亚硫酸钠、维生素 C置入反应釜内，反应釜充氮气，开启恒温供 水系统中注射用水出水管的阀门，将39°C的恒温注射用水注入反应釜内，注射用水的用量 为总量的25%，混合均匀后，加入处方量比例的丙二醇，搅拌均匀，得到混合液； ⑤ 氮气保护下，按处方量的比例在步骤④的混合液中加入利福霉素钠，然后加入39°C 注射用水，注射用水的用量为总量的75%，搅拌下至完全溶解，用5mol/L氢氧化钠调pH值至 7-7. 5,加入0. 1% (W/V)的活性炭搅拌30分钟，脱炭过滤，调pH值为7-7. 5 ; ⑥ 用0. 22um过滤器精滤后，灌装，灌封前后充氮气，在102°C灭菌20分钟制成利福霉素 钠 VC药用组合物注射液。
2. 根据权利要求1所述的一种利福霉素钠 VC药用组合物注射液制备方法，其特征在 于：步骤④中的恒温供水系统有一个蓄水箱（2 )，蓄水箱（2 )内盛装85 °C -95 °C的注射用水， 蓄水箱（2)底部两侧分别设置第一管道（8)和第二管道（6)，第二管道（6)与管壳式换热器 (4)管程入口端连接，管壳式换热器（4)管程出口端与回流控制阀（1)进水口（12)连通，管 壳式换热器（4)管程出口处安装温度传感器（5)，回流控制阀（1)的回流口（13)与第二管 道（6)连通，回流控制阀（1)的出水口（14)与第三管道（7) -端连通，第三管道（7)另一端 与恒温混水阀（9)的冷水进口连通，第一管道（8) -端与恒温混水阀（9)的热水进口连通， 恒温混水阀（9)的混合水出口与注射用水出水管（10)连通，注射用水出水管（10)上安装 注水阀门（33 )，回流控制阀（1)的进水口（ 12 )和回流口（ 13 )设置在回流控制阀（1)的壳体 (11)侧壁上，进水口（ 12 )和回流口（ 13 )在壳体（11)侧壁上高低交错设置，回流控制阀（1) 的出水口（ 14)设置在壳体（11)靠近进水口（ 12 )的一端，回流控制阀（1)的壳体（11)内安 装活塞（15 )，活塞（15 )内设置负压腔（19 )，活塞（15 )侧壁开设吸液口（ 20 )，吸液口（ 20 )与 负压腔（19)连通，活塞（15)靠近出水口（ 14)的一端设置密封体（16)，活塞（15)另一端开 设出液口（ 22)，出液口（ 22)与负压腔（19)连通，负压腔（19)内设置转子（23)，转子（23)通 过转子支架（21)与活塞（15)连接，转子（23)侧壁周圈设置轴流叶片，转子支架（21)顶部 安装密封盖（25)，密封盖（25)内安装电池（26)和无线收发器（27)，电池（26)和无线收发 器（27)均通过电路与转子（23)连接，密封盖（25)与动力缸（28)的活塞杆端部连接，活塞 (15)移动至出水口（ 14) 一端的极限位置时，密封体（16)将出水口（ 14)封闭，活塞（15)侧 壁的吸液口（ 20)与回流控制阀（1)的壳体（11)侧壁的进水口（ 12)连通，同时负压腔（19) 通过活塞（15)顶部的出液口（22)与回流控制阀（1)的回流口（ 13)连通，活塞（15)移动至 回流口（13)-端的极限位置时，回流控制阀（1)的进水口（12)与出水口（14)连通，同时活 塞（15)侧壁将回流口（13)封闭。
3. 根据权利要求2所述的一种利福霉素钠 VC药用组合物注射液制备方法，其特征在 于：所述密封体（16)是锥形密封块，出水口（14)与壳体（11)的连接处周圈设置出水密封 环（17)，出水密封环（17)内孔为截锥形孔，锥形密封块与出水密封环（17)的截锥形孔相配 合。
4.根据权利要求2所述的一种利福霉素钠 VC药用组合物注射液制备方法，其特征在 于：回流口（13)与壳体（11)的连接处周圈设置环形凹槽（30)，环形凹槽（30)内安装回流密 封环（31)，回流密封环（31)由弹性材料制成，回流密封环（31)凸出于壳体（11)的内侧壁， 活塞（15 )顶部边缘设置环形斜面（32 )。
【文档编号】A61K31/395GK104107163SQ201410251658
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2014年6月9日 优先权日:2014年2月28日
【发明者】叶小珍, 兰飞, 胡翔, 王益, 曹淑玲, 何利剑, 花蕾, 李静 申请人:江西赣南海欣药业股份有限公司