一种n- 羟基-n’- 苯基辛二酰胺制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种N-羟基-N' -苯基辛二酰胺制备方法。
【背景技术】
[0002] N-羟基-N'-苯基辛二酰胺，即伏立诺他Vorinostat是世界上第一个抑制组蛋白 脱乙酰基酶的新型抗癌药，2006年10月6日美国上市，与其它肿瘤药联合用药具有明显的 协同作用。伏立诺他对多种实体瘤具有显著的抗肿瘤作用，目前对于多项适应症的临床试 验正在进行中。
[0003] 伏立诺他是一组蛋白脱乙酰酶（HDAC)抑制剂。能通过诱导细胞分化、阻断细胞周 期、诱导细胞调控而发挥作用。治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮 肤T细胞淋巴瘤（CTCL，一种非霍奇金淋巴瘤)。CTCL是一种影响皮肤的白血细胞类型的T 细胞癌。
[0004] 体外研究表明，伏立诺他在纳摩尔级浓度（IC50〈86nmol/L)即可抑制HDAC1、 HDAC2和HDAC3 (I型）以及HDAC6 (II型）酶活性。在某些癌细胞内，抑制过量的HDAC酶 可激活正常细胞活性的基因。伏立诺他降低HDAC活性有助于减缓或中止癌细胞生长的基 因激活。
[0005] 化合物专利W0/1993/007148,公开了伏立诺他化合物结构。其化学结构式为：
【主权项】
1. 一种伏立诺他制备方法，包括a.辛二酸酐的制备，b.辛二酸单酰苯胺的制备，c.辛 酰苯胺酸甲酯的制备，d.伏立诺他的合成，其特征在于，步骤d具体包括如下步骤：氯化羟 胺加至无水甲醇中，室温搅拌溶解后，缓慢加入甲醇钠，搅拌〇. 5h，过滤，滤液中加入辛酰苯 胺酸甲酯，控制温度l〇°C_40°C搅拌反应，用甲醇钠控制pH9-13,室温搅拌0. 5h，抽滤，滤饼 用水或甲醇洗涤后，将滤饼用lmol/L的盐酸调pH4-7,搅拌0. 5h后，抽滤，滤饼用水或甲醇 洗涤，烘干后重结晶，得白色晶体。
2. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤d中，氯化羟胺：无水甲醇：甲醇 钠：辛酰苯胺酸甲酯=31_211g:400-1200mL:25-180g:100g;滤液中加入辛酰苯胺酸甲酯 后，控制温度25°C搅拌反应0. 5h-26h。
3. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤d中，氯化羟胺：无水甲醇：甲醇 钠：辛酰苯胺酸甲酯=40_80g:400-900mL:20. 5-61. 5g:100g;滤液中加入辛酰苯胺酸甲酯 后，控制温度25°C搅拌反应16h-26h。
4. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤d中，烘干后用乙醇、甲醇、乙腈、 DMF、二氯甲烷重结晶，更优选用乙醇重结晶。
5. 根据权利要求1所述伏立诺他制备方法，其特征在于，步骤a具体包括如下步骤：辛 二酸和醋酐，加热回流反应，冷至室温，减压蒸除溶剂，剩余物冷却至〇°C，得淡黄色固体，过 滤，滤饼重结晶，得白色结晶辛二酸酐。
6. 根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，步骤a中，辛二酸：醋酐=1 :1. 2-2. 0 ; 重结晶所用溶剂为甲醇、乙腈、THF、正己烷、乙醇或二氯甲烷，优选为乙腈。
7. 根据权利要求1所述伏立诺他制备方法，其特征在于，步骤b具体包括如下步骤： 将辛二酸酐加至有机溶剂中，在-KTC一-5°C搅拌下滴加苯胺，滴毕，自然升至室温，搅拌 0. 5h;调pH至碱性，室温搅拌30min，抽滤，滤液调至pH酸性，抽滤，滤饼用水洗漆后干燥， 得白色固体辛二酸单酰苯胺。
8. 根据权利要求7所述伏立诺他制备方法，其特征在于，步骤b中，所述有机溶剂为 THF或DMF或乙酸乙酯，优选THF。
9. 根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，步骤b中，辛二酸酐：THF:苯胺 =lg:2-20ml:0. 65g〇
10. 根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，步骤b中，调Ph碱性所用试剂为10% 氢氧化钠溶液，调至ph=8-13 ;调ph酸性所用试剂lmol/1盐酸，调值pH=2-5。
11. 根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤c辛酰苯胺酸甲酯的制备具体包 括如下步骤：取辛二酸单酰苯胺和对甲苯磺酸，溶于甲醇溶剂中，加热回流反应，冷至室温， 减压蒸除溶剂，剩余物中加入水或弱碱性水溶液，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，干燥，过滤， 滤液减压浓缩至干，剩余深黄色油状物中加入析晶溶剂，室温搅拌lh，抽滤，滤饼烘干，得到 类白色固体辛酰苯胺酸甲酯。
12. 根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，步骤c中，所述析晶溶剂用量为辛二酸 单酰苯胺质量的2-8倍，所述析晶溶剂为石油醚、石油醚与乙酸乙酯的混合物、正己烷、正 己烷与乙酸乙酯混合物、正庚烷、正庚烷与乙酸乙酯混合物。
13. 根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，步骤c中，所述析晶溶剂为石油醚与乙 酸乙酯的混合物、正己烷与乙酸乙酯混合物、正庚烷与乙酸乙酯混合物时，乙酸乙酯的量为 混合物的1/5-1/20。
14.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，步骤c中，辛二酸单酰苯胺：对甲苯磺 酸：甲醇=lg:〇.〇7g:2-20ml。
15.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，步骤c中，减压蒸除溶剂后剩余物中加 入水或碱性水溶液的量为辛二酸单酰苯胺质量的1-4倍。
16.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，步骤c中，萃取所用溶剂为乙酸乙酯或 二氯甲烷。
【专利摘要】本发明目的在于提供一种N-羟基-N’-苯基辛二酰胺制备方法。该方法对各中间体及产物的制备进行了改进，该方法后处理简单，成本较低，不需高温，反应条件温和，收率高，更利于工业化生产。
【IPC分类】C07C259-06
【公开号】CN104693071
【申请号】CN201310653308
【发明人】赵志全, 张现利, 刘 东, 郭小为, 王帅领
【申请人】山东新时代药业有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年12月4日