用于制备利福昔明κ的工艺的制作方法
【专利说明】用于制备利福昔明Κ的工艺 发明领域
[0001]本发明设及用于制备利福昔明Κ的工艺。 现有技术
[000引 利福昔明，IUPAC名称：（25，162，186,205,215,22尺，23尺，24尺，255,265,275,286)-5，6,21,23,25-五径基-27-甲氧基-2,4,11，16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(环氧十五碳-[1，11，13]-Ξ締亚胺)-苯并巧喃-[4,5-e]-化晚并-[1，2-α]-苯并咪挫-1，15(2H)-二酬， 25-乙酸醋，是式（I)的化合物：
[0003]
[0004] 利福昔明是广谱抗生素，属于利福霉素的家族，缺乏系统活性。鉴于其物理化学性 质，其在胃肠道中不被吸收并且因此在胃肠道内部发挥其抗微生物作用。利福昔明因此在 治疗腹泻和通常由大肠杆菌巧.coli)(-种微生物，其不能通过胃肠道的粘膜，保持与胃肠 流体接触）引起的胃肠道的微生物感染中具有应用。利福昔明还应用于治疗肠道易激综合 征、克罗恩病（Crohn's disease)、憩室炎W及应用于在对肠的外科手术之前的抗生素预 防。
[000引利福昔明在EP161534中第一次被获得并且被描述，从利福霉素0和2-氨基-4-皮考 嘟开始，在乙醇/水和抗坏血酸/HC1的存在下获得粗制的利福昔明，粗制的利福昔明然后用 乙醇/水来处理W获得结晶的利福昔明。
[0006] 利福昔明的多晶形形式，W及用于其合成和纯化的工艺在已知领域的各种文献中 被描述。
[0007] 利福昔明K首先在W02012/156951中被描述。运样的结晶形式结果是在湿气的存在 下比利福昔明的其他已知结晶形式更稳定，从而使得能够储存甚至持续延长的时期。运样 的多晶形通过起始于利福昔明的工艺来获得，所述工艺包括W下步骤使利福昔明悬浮或 溶解在基于1,2-二甲氧基乙烧的溶剂中，回收产物并且干燥W除去所述基于1,2-二甲氧基 乙烧的溶剂。在本发明的一个实施方案中，1,2-二甲氧基乙烧被用作利福昔明的唯一溶剂， 在其他实施方案中，1,2-二甲氧基乙烧被描述为与正庚烧、甲醇、乙腊、R-COO-Ri醋、乙醇、 异丙醇和水组合使用，其中R和Ri独立地是C3-C6烷基、和C3-C7烷基酬。
[0008] 尽管有用于获得利福昔明κ的描述高收率的多晶形的已知的工艺，然而还感觉到 对在多晶形的纯度上具有高性能并且从工业观点来看便利的新工艺的需求。
[0009] 发明概述
[0010] 本专利申请的发明人现在已经确定用于获得利福昔明Κ的新工艺，其中鉴于在利 福霉素0与2-氨基-4-皮考嘟之间的反应期间的较好的转化，在结晶步骤之前在获得利福昔 明溶液中将甲基异下基酬或乙酸乙醋添加至水允许获得高纯度且高收率的最终利福昔明 κ〇
[0011] 因此，本发明设及用于获得利福昔明Κ的工艺，所述工艺包括W下步骤：
[0012] a)在溶剂混合物的存在下，使利福霉素0与2-氨基-4-皮考嘟反应，所述溶剂混合 物包含水和选自W下的溶剂：甲基异下基酬、乙酸乙醋和水溶性溶剂；
[0013] b)通过除去水相获得利福昔明溶液；
[0014] C)从利福昔明溶液中获得利福昔明K，其中当溶剂是水溶性溶剂时，在步骤a)中另 外添加甲基异下基酬或乙酸乙醋。
[0015] 在第二方面，本发明提供用于制备利福昔明K的一锅法工艺，所述一锅法工艺包括 W下步骤：
[0016] a)在混合物的存在下，使利福霉素0与2-氨基-4-皮考嘟反应，所述混合物包含水 和乙酸乙醋；
[0017] b)通过除去水相获得在乙酸乙醋中的利福昔明溶液；
[0018] C)通过除去乙酸乙醋从在乙酸乙醋中的利福昔明溶液中获得利福昔明K。
[0019] 令人惊讶地，示出乙酸乙醋是用于获得利福昔明K的最佳溶剂。
[0020] 根据第Ξ方面，本发明提供用于获得利福昔明的结晶形式K的工艺，所述工艺包括 W下步骤：
[0021] i)使利福昔明或利福昔明溶液排他地与乙酸乙醋接触，
[0022] ii)通过除去乙酸乙醋获得呈结晶形式K的利福昔明。
[0023] 在步骤i)之后或在步骤b)之后，获得具有乙酸乙醋的湿的利福昔明。
[0024] 还令人惊讶地，在还另外的方面，用乙酸乙醋润湿的利福昔明产生新的溶剂化的 利福昔明结晶形式，如在图5中所示，在粉末X射线衍射分析中，其在5.23°、6.70°、7.57°、 8.09°、8.49°、8.95°、11.78°、12.08°、13.17°、14.62°、14.80°、15.78°、16.24°、16.64°、 19.13°、21.38°、23.70°的2目角的值处示出峰。
[0025] 当使乙酸乙醋接触到利福昔明溶液或接触到固体利福昔明时，获得新的溶剂化的 利福昔明结晶形式，W用于获得利福昔明K。步骤i)的利福昔明溶液优选地是利福昔明在乙 酸乙醋中的溶液。
[0026] 根据本发明的第一方面、第二方面和第Ξ方面获得的利福昔明的结晶形式K具有 高于或等于90%、优选地含98%的纯度。此高纯度保证本发明的利福昔明的结晶形式K与利 福昔明的商业标准是一致的。
[0027] 本发明的工艺是极其有利的，因为其不要求为了分离具有要求的纯度的利福昔明 的结晶形式K的中间纯化步骤。^90%、更优选地^98%的运样的纯度是非常高的并且用有 限数目的步骤从起始材料获得。此外，本发明的工艺有利地直接提供利福昔明的结晶形式 K，而不要求初步地分离粗制的利福昔明。
[002引附图简述
[0029] 图1示出本发明的工艺的方案。
[0030] 图2示出在本发明的实施例8中获得的结晶形式K的粉末X射线衍射光谱。
[0031 ] 图3示出溶剂化的利福昔明结晶形式2(C43也1化Oil) · 2(C祖8〇2) · 1/2化2〇)的TGA光 谱。
[0032] 图4示出溶剂化的利福昔明结晶形式2(C43也1化化1) · 2(C4曲化）· 1/2化2〇)的FT-IR 光谱。
[0033] 图5示出2(C43也1化化1) · 2(C姐8〇2) · 1/2化2〇)的溶剂化的利福昔明结晶形式的粉 末X射线衍射光谱。
[0034] 发明详述
[0035] 本发明设及用于获得利福昔明K的工艺，所述工艺包括W下步骤：
[0036] a)在溶剂混合物的存在下，使利福霉素0与2-氨基-4-皮考嘟反应，所述溶剂混合 物包含水和选自W下的溶剂：甲基异下基酬、乙酸乙醋和水溶性溶剂；
[0037 ] b)通过除去水相获得利福昔明溶液；
[0038] C)从利福昔明溶液中获得利福昔明K，
[0039] 其中当溶剂是水溶性溶剂时，在步骤a)中另外添加甲基异下基酬或乙酸乙醋。
[0040] 在本发明的第一优选的实施方案中，甲基异下基酬或乙酸乙醋是反应步骤a)的溶 剂混合物中的溶剂。
[0041] 更优选地，甲基异下基酬是反应步骤a)的混合物溶剂。
[0042] 更优选地，乙酸乙醋是反应步骤a)的混合物溶剂。当乙酸乙醋是步骤a)的混合物 溶剂并且是步骤b)和步骤C)的利福昔明溶液的溶剂时，获得新的溶剂化的利福昔明结晶形 式，W用于获得利福昔明K。如上文陈述的，用乙酸乙醋润湿的利福昔明产生新的溶剂化的 利福昔明结晶形式，如在图5中所示，在粉末X射线衍射分析中，其在5.23°、6.70°、7.57°、 8.09°、8.49°、8.95°、11.78°、12.08°、13.17°、14.62°、14.80°、15.78°、16.24°、16.64°、 19.13°、21.38°、23.70°的2目角的值处示出峰。
[0043] 在本发明的第二优选的实施方案中，反应溶剂混合物由水和水溶性溶剂组成。在 此优选的第二实施方案中，随后将甲基异下基酬或乙酸乙醋添加至步骤a)中的反应溶液。
[0044] 在步骤a)中，将甲基异下基酬或乙酸乙醋直接用于利福霉素0和2-氨基-4-皮考嘟 之间的反应的溶剂混合物(本发明的第一优选的实施方案）中或将甲基异下基酬或乙酸乙 醋在随后的时间内添加至由水/水溶性溶剂混合物制成的反应溶液(本发明的第二优选的 实施方案)允许获得两相:有机相，其包含粗制的利福昔明并且基于甲基异下基酬或乙酸乙 醋;和水相，其包含未反应的2-氨基-4-皮考嘟W及利福霉素0和2-氨基-4-皮考嘟之间的反 应的其他亲水性杂质。
[004引不被任何理论所束缚，本发明人认为，鉴于水和甲基异下基酬或乙酸乙醋的此两 相体系的存在，获得高收率且高纯度的最终利福昔明K。
[0046] 在本发明的第二实施方案中，当溶剂混合物的溶剂是水溶性溶剂时，此溶剂优选 地选自由乙醇、乙腊和丙酬组成的组，更优选地是乙腊。
[0047] 在步骤a)之后，存在两个分离的相:包含利福昔明的甲基异下基酬或乙酸乙醋的 有机相溶液和包含步骤a)的反应的亲水性杂质的水相。在步骤b)中，利福昔明溶液通过从 两相体系中除去水相来获得。
[0048] 优选地，在已经除去水相之后，在乙酸乙醋或甲基异下基酬中的利福昔明溶液被 脱水干燥(anhydrificated)。仍然存在于甲基异下基酬或乙酸乙醋的利福昔明溶液中的水 通过共沸蒸馈来除去。
[0049] 从通过步骤b)获得的利福昔明溶液的利福昔明K的获得步骤C)可W如在W02012/ 156951中描述的、起始于在甲基异下基酬或乙酸乙醋中的未干燥的利福昔明来进行。在此 情况下，该工艺提供添加1,2-二甲氧基乙烧或基于1,2-二甲氧基乙烧的溶剂混合物W便从 利福昔明溶液中沉淀利福昔明K。
[0050] 优选地，获得步骤C)通过在利福昔明溶液中接种低量的利福昔明的结晶形式K来 进行。
[0051] 在