专利名称：葡萄糖阿魏酸酰胺及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种葡萄糖阿魏酸酰胺及其制备方法，属于葡萄糖酰胺技术。
背景技术：
D-氨基葡萄糖(即2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖)是高等动物糖蛋白链的一个重要单糖，遍布于人体血液、眼球、角膜、肝、肾、皮肤等组织中，参与构造人体组织、细胞膜以及细胞间质等，不仅具有消炎、刺激蛋白多糖的合成等活性，而且可减少血浆中一氧化氮、前列腺素E2等的生成、抑制血小板的凝集、活化NK、LAK细胞、刺激婴儿肠道中双歧杆菌增殖、具有免疫调节作用等，现作为保健食品的功能性原料使用；在医药上可作为抗菌消炎药物，用于治疗风湿性关节炎和胃溃疡，特别是对肿瘤细胞具有较好的杀伤作用，而对人体正常细胞的毒性很小。D-氨基葡萄糖分子内含有多个反应中心(OH，NH2)，在生态和环境保护方面可用于净化含微量金属离子的废水及回收贵金属，而且D-氨基葡萄糖盐酸盐与金属离子形成的配合物具有水溶性好、低毒、甚至无毒的性质以及抗菌、抑制细胞生长的作用。
D一氨基葡萄糖衍生物同D一氨基葡萄糖一样也具有重要的生理功能。例如以D一氨基葡萄糖为原料制备的糖苷类衍生物包括庆大霉素、阿米卡星、小诺霉素等都是临床重要的抗生素。葡萄糖胺的季膦盐、膦酰三胺、氮芥、席夫碱等衍生物都具有较强的抗肿瘤活性，是有前景的抗癌新药。氨基葡萄糖与金属离子例如锌形成的配合物具有良好的水溶性，可以用于补充人体的微量元素，在医药、食品等研究领域有着广泛的应用前景。
D一氨基葡萄糖衍生物在生物医药以外的领域也具有着重要作用。以淀粉和动物油脂为起始原料衍生的N一脂肪酰基葡糖胺是一种性能优良的非离子表面活性剂，具有良好的表面活性、增稠性、乳化性、洗涤性等；因其含有5个羟基，同乙醇胺的酰胺类产品相比，亲水性大，无异味，与皮肤相容性好，可用于制备高档洗涤剂、化妆品等；其制造所用原料来自天然，毒性低，生物降解性好(可达98％-99％)，性能温和，对环境和生物安全性极高，是典型的“绿色表面活性剂”新产品。因而有很大开发潜力。
阿魏酸(4-羟基-3-甲氧基肉桂酸)，属桂皮酸衍生物，即苯丙素酚类，是植物界普遍存在的一种酚酸，在植物中主要与细胞壁多糖和木质素交联构成细胞壁的一部分。它具有多种药理作用1)具有很好的抗氧化活性，对过氧化氢、超氧自由基、羟自由基、过氧化亚硝基都有强烈的清除作用；2)能抑制血小板聚集、抑制羟色胺、血栓素(TXA2)样物质的释放，选择性抑制TXA2合成酶活性，使前列环素(PGI2)/TXA2比率升高，因而具有抗血栓作用；3)能竞争性地抑制肝脏中羟戊酸-5-焦磷酸脱氢酶活性，抑制肝脏合成胆固醇，从而达到降血脂目的；4)能降低心肌缺血和耗氧量，在临床上已用于治疗冠心病、心绞痛；5)对感冒病毒、呼吸道合胞体病毒(RSV)和艾滋病病毒都有显著抑制作用，还能抑制宋内氏志贺氏菌、肺炎杆菌、肠杆菌、大肠杆菌、柠檬酸杆菌、绿脓杆菌等致病性细菌和11种造成食品腐败的微生物的繁殖。此外，阿魏酸还具有抗突变和防癌、免疫调节、提高精子活力、治疗男性不育和清除亚硝酸盐等作用。阿魏酸药理功能，而且毒性低，已经被临床用于治疗多种疾病。而由于其良好的自由基消除作用，阿魏酸及其结构类似物还被作为抗氧剂或遮光剂应用到化妆品中。
在阿魏酸的功能基础上，人们还进一步将其衍生化，获得多种衍生物，进行药理活性筛选后获得了一些药理作用强且毒副作用较低的化合物，其中有一部分例如EGMP、阿魏酸哌嗪、阿魏酸川芎嗪盐等已经被应用于临床，且取得了良好的治疗效果。Reed等研究阿魏酸或其结构相近遮光剂的长链酯衍生物时，发现其可以影响皮肤脂质的流动性，增强许多药物的透皮吸收，其中对部分亲水性药物的促进性能甚至优于目前国内外常用促进剂氮酮。
综上所述，氨基葡萄糖和阿魏酸及其衍生物具有许多独特性质，相关新颖结构化合物也时有报道，然而将二者结合到一起的衍生物目前尚未见到报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种葡萄糖阿魏酸酰胺及其制备方法，该葡萄糖阿魏酸酰胺可用作透皮促进剂，其制备方法过程简单。
本发明是通过下述技术方案加以实现的，一种葡萄糖阿魏酸酰胺，其特征在于结构式如下 其中X为氢，C1-C20的烷烃基或烯烃基，或烷胺基或烷氧基取代的C1-C20的烷烃基或烯烃基中的一种。
上述的葡萄糖阿魏酸酰胺包括以下化合物1-间甲氧基对戊烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-间甲氧基对己烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-间甲氧基对庚烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-间甲氧基对辛烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-间甲氧基对壬烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1*间甲氧基对葵烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-间甲氧基对月桂烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-间甲氧基对十四烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-间甲氧基对十六烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；(1-间甲氧基对十八烷氧苯基)丙烯酰胺基葡萄糖；1-间甲氧基对正丁烷氧基乙氧基苯基丙烯酰胺基葡萄糖。
上述的葡萄糖阿魏酸酰胺的制备方法，其制备通式为
其特征在于包括以下过程a)以1摩尔的葡萄糖胺与1～1.5摩尔的苯甲醛或取代的苯甲醛及0～1.5摩尔的氢氧化钠或氢氧化钾混合，并于0-20℃下反应生成葡萄糖席夫碱；b)该葡萄糖席夫碱用4-12摩尔的乙酸酐在吡啶中于0～45℃酯化得羟基被保护的葡萄糖席夫碱；c)葡萄糖席夫碱用1-4摩尔的氯化氢甲醇溶液在丙酮中于10-70℃下反应得羟基被保护的葡萄糖胺；d)以1摩尔羟基被保护的葡萄糖胺与1-5摩尔的阿魏酸在二氯甲烷中以0.2-1.5摩尔的二环己基碳酰亚胺催化生成重要中间体1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-羟基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖；e)将1摩尔的1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-羟基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖与1-3摩尔的卤代烃在0.3-10摩尔的氢化钠或氢化钙或氢氧化钾作用下可得羟基被保护的葡萄糖阿魏酸酰胺化合物；f)将1摩尔的羟基被保护的葡萄糖阿魏酸酰胺化合物用0.1-1摩尔的甲醇钠水解1-24小时即得到葡萄糖阿魏酸酰胺化合物。
上述的卤代烃为C1-C20的溴代烷或溴代烯或碘代烷或碘代烯，或烷胺基或烷氧基取代的C1-C20的溴代烷或溴代烯或碘代烷或碘代烯中的一种。
本发明的优点在于，制备方法过程简单，所制得的葡萄糖酰胺具有高的促进药物经皮渗透活性，而且无毒、对皮肤无刺激性无过敏反应，适合于长期使用。
具体实施例方式
实施例12-脱氧-2-(m-甲氧基-p-羟基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖步骤一N-(β-D-葡萄糖)苯甲醛亚胺的合成将氨基葡萄糖盐酸盐(46mmol，10.0g)加入到含有NaOH(55mmol，2.2g)的水溶液(47mL)中，搅拌至全部溶解。将溶液降温至0℃下，剧烈搅拌下缓缓加入苯甲醛(53mmol，5.4mL)，搅拌1h后于0℃下放置12h。然后将混合物倾入冰水混合物中，0℃下静置1h。过滤得白色沉淀，无水乙醚洗涤(60mL×3)，干燥得白色固体(7.9g，收率63.7％)。
步骤二N-(1，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖)苯甲醛亚胺的合成将N-(β-D-葡萄糖)苯甲醛亚胺(45mmol，11.9g)溶解于吡啶(70mL)中，冰水浴中搅拌下加入乙酸酐(450mmol，42mL)，冰水浴中搅拌30min，然后升温至35℃-40℃保温6h。将反应液倾入冰水混合物中，析出白色固体，搅拌1h，过滤，滤饼依次用水(50ml×12)、石油醚(50ml×6)洗涤，无水乙醇重结晶，干燥得白色针状结晶固体(17.3g，收率89.2％)。熔点159-161℃。
步骤三1，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖盐酸盐的合成将N-(1，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖)苯甲醛亚胺(10mmol，4.4g)溶解在丙酮(140mL)中，室温下缓慢加入HCl的甲醇溶液(5mL，HCl 10mmol)中，室温反应1h，然后加入乙醚(100mL)，并将混合物冷却到0℃保温1h。过滤，滤饼用无水乙醚(40ml×3)洗涤，干燥后得白色固体(3.5g，90.2％)。熔点227-229℃。IR(KBr)Δ/cm-11747，1597，1518，1242，1088；1H NMR(DMSO-d6)，δ，ppm8.79(s，3H，NH2·HCl)，5.90(d，1H，C1-H)，5.35(t，1H，C3-H)，4.92(t，1H，C4-H)，4.18(m，1H，C6-H)，4.03(m，2H，C5-H，C6’-H)，3.55(t，1H，C2-H)，1.96～2.16(m，12H，4×OCOCH3)。
步骤四1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-羟基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成将1，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖盐酸盐(6mmol，2.3g)悬浮于二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(6mmol，0.84mL)，搅拌至溶液透明，再向混合液中加入二氯甲烷溶液(10mL，其中含二环己基碳酰亚胺1.3g，6mmol；阿魏酸1.16g，6mmol)，室温反应8h。过滤，滤液依次用5％碳酸氢钠水溶液(40mL×2)，水(40mL×2)，1mol/L盐酸水溶液(40mL×1)，水(40mL×8)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱精制。展开剂1为乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7(V∶V)，展开剂2为乙酸乙酯∶石油醚＝3∶2(V∶V)，得白色固体(1.8g，收率56.5％)。熔点182～184℃。IR(KBr)Δ/cm-13476，3359，2970，1760，1738，1663，1518，1250，1220，1074，1042；1HNMR(CDCl3-d1)，δ，ppm7.5(1H，CH＝CH)，6.8～7.1(3H，苯环上的H)，6.1(1H，CH＝CH)，5.75(d，1H，C1-H)，5.20(m，2H，C3-H，C4-H)，4.49(m，1H，C6-H)，4.28(m，1H，C5-H)，4.12(m，2H，C6’-H，C2-H)，3.85(m，3H，OCH3)，2.03～2.11(m，12H，4×OCOCH3)。
步骤五2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-羟基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成将1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-羟基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(3mmol，1.569g)悬浮分散到甲醇(40mL)中，室温搅拌下加入甲醇钠的甲醇溶液(1mmol，2mL)，室温反应1h后，用盐酸甲醇溶液将反应液调成中性，过滤，滤饼依次用水(60mL×5)、石油醚(80mL×3)洗涤，无水甲醇重结晶，得白色固体(0.904g，收率84.9％)。IR(KBr)Δ/cm-13200～3500，2921，2853，1653，1600，1518，1265，1136，1037；1H NMR(CD3OD-d4)，δ，ppm7.49(1H，CH＝CH)，6.9～7.2(3H，苯环上的H)，6.63(1H，CH＝CH)，5.18(s，1H，NHCO)，3.87(m，3H，OCH3)，3.3～3.9(糖环上和羟基上的H)。
实施例2N-(β-D-葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-十六烷氧基苯基)丙烯酰胺本实施例的步骤一、步骤二、步骤三、步骤四同实施例一。
步骤五1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-十六烷氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成将1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-羟基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(1mmol，0.523g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氢化钠(2mmol，0.053g)和溴代十六烷(1.5mmol，0.47g)，室温搅拌48h。减压蒸干后将所得固体溶于二氯甲烷(20mL)中，用水(30mL×8)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱精制。展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝3∶2(V∶V)。得白色固体(0.384g，收率51.5％)。熔点119～121℃。IR(KBr)Δ/cm-13272，2922，2853，1752，1659，1516，1258，1225，1038，717；1H NMR(CDCl3-d1)，δ，ppm7.5(1H，CH＝CH)，6.8～7.1(3H，苯环上的H)，6.17(1H，CH＝CH)，5.68(d，1H，C1-H)，5.27(m，3H，C3-H，C4-H，C6-H)，5.17(t，1H，N-H)，4.51(m，1H，C5-H)，4.27(m，1H，C6’-H)，4.09(d，1H，C2-H)，4.03(m，2H，OCH2)，3.84(m，3H，OCH3)，2.0～2.2(m，12H，4×OCOCH3)，1.86(m，2H，CH2)，1.47(m，2H，CH2)，1.26(m，8H，12×CH2)，0.86(t，3H，CH3)；FAB-MS(m/e)747，688，568，401，177。
步骤六N-(β-D-脱氧吡喃葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-十六烷氧基苯基)丙烯酰胺的合成将1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-十六烷氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(1mmol，0.747g)悬浮分散到甲醇(40mL)中，室温搅拌下加入甲醇钠的甲醇溶液(0.5mmol，1mL)，室温反应1h后，用盐酸甲醇溶液将反应液调成中性，过滤，滤饼依次用水(80ml×5)、石油醚(80ml×3)洗涤，干燥得白色固体(0.475g，收率82.1％)。熔点184～186℃。IR(KBr)Δ/cm-13200～3500，2921，2853，1653，1600，1552，1517，1263，1136，1027，718；1H NMR(CD3OD-d4)，δ，ppm7.49(1H，CH＝CH)，6.9～7.2(3H，苯环上的H)，6.63(1H，CH＝CH)，5.18(s，1H，NHCO)，3.97(m，2H，OCH2)，3.87(m，3H，OCH3)，3.3～3.9(糖环上和羟基上的H)，1.81(m，2H，CH2)，1.50(m，2H，CH2)，1.38(m，8H，12×CH2)，0.88(t，3H，CH3)；FAB-MS(m/e)602，401，154，136。
实施例3N-(β-D-葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-正辛烷氧基苯基)丙烯酰胺步骤一N-(β-D-葡萄糖)苯甲醛亚胺的合成将氨基葡萄糖盐酸盐(46mmol，10.0g)加入到含有NaOH(55mmol，2.2g)的水溶液(47mL)中，搅拌至全部溶解。将溶液降温至0℃下，剧烈搅拌下缓缓加入苯甲醛(46mmol，4.7mL)，搅拌1h后于0℃下放置12h。然后将混合物倾入冰水混合物中，0℃下静置1h。过滤得白色沉淀，无水乙醚洗涤(60mL×3)，干燥得白色固体(7.3g，收率58.8％)。
步骤二N-(1，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖)苯甲醛亚胺的合成将N-(β-D-葡萄糖)苯甲醛亚胺(38mmol，10.0g)溶解于吡啶(70mL)中，冰水浴中搅拌下加入乙酸酐(364mmol，36mL)，冰水浴中搅拌30min，然后升温至35℃-40℃保温6h。将反应液倾入冰水混合物中，析出白色固体，搅拌1h，过滤，滤饼依次用水(50ml×12)、石油醚(50ml×6)洗涤，无水乙醇重结晶，干燥得白色针状结晶固体(16.4g，收率84.5％)。熔点159-161℃。
步骤三1，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖盐酸盐的合成将N-(1，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖)苯甲醛亚胺(10mmol，4.4g)溶解在丙酮(140mL)中，室温下缓慢加入HCl的甲醇溶液(10mL，HCl 20mmol)中，室温反应1h，然后加入乙醚(100mL)，并将混合物冷却到0℃保温1h。过滤，滤饼用无水乙醚(40mL×3)洗涤，干燥后得白色固体(3.5g，90.2％)。熔点227-229℃。
步骤四1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-羟基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成将1，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖盐酸盐(6mmol，2.3g)悬浮于二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(6mmol，0.84mL)，搅拌至溶液透明，再向混合液中加入二氯甲烷溶液(10mL，其中含二环己基碳酰亚胺1.3g，6mmol；阿魏酸1.16g，6mmol)，室温反应8h。过滤，滤液依次用5％碳酸氢钠水溶液(40mL×2)，水(40mL×2)，1mol/L盐酸水溶液(40mL×1)，水(40mL×8)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱精制。展开剂1为乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7(V∶V)，展开剂2为乙酸乙酯∶石油醚＝3∶2(V∶V)，得白色固体(1.8g，收率56.5％)。熔点182～184℃。IR(KBr)Δ/cm-13476，3359，2970，1760，1738，1663，1518，1250，1220，1074，1042；1HNMR(CDCl3-d1)，δ，ppm7.5(1H，CH＝CH)，6.8～7.1(3H，苯环上的H)，6.1(1H，CH＝CH)，5.75(d，1H，C1-H)，5.20(m，2H，C3-H，C4-H)，4.49(m，1H，C6-H)，4.28(m，1H，C5-H)，4.12(m，2H，C6’-H，C2-H)，3.85(m，3H，OCH3)，2.03～2.11(m，12H，4×OCOCH3)。
步骤五1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-正辛烷氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成将1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-羟基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(1mmol，0.523g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氢化钠(1.7mmol，0.04g)和溴代正辛烷(1.6mmol，0.31g)，室温搅拌48h。减压蒸干后将所得固体溶于二氯甲烷(20mL)中，用水(30mL×8)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱精制。展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝3∶2(V∶V)。得白色固体(0.309g，收率48.7％)。熔点136～138℃。IR(KBr)Δ/cm-13397，2925，2856，1747，1661，1514，1256，1222，1138，1040，723；1H NMR(CDCl3-d1)，δ，ppm7.5(1H，CH＝CH)，6.7～7.1(3H，苯环上的H)，6.18(1H，CH＝CH)，5.79(d，1H，C1-H)，5.27(m，2H，C3-H，C4-H)，5.16(t，1H，N-H)，4.45(m，1H，C5-H)，4.27(m，1H，C6’-H)，4.10(d，1H，C2-H)，4.01(m，1H，C6-H)，3.97(m，2H，OCH2)，3.84(m，3H，OCH3)，2.00～2.16(m，12H，4×OCOCH3)，1.80(m，2H，CH2)，1.41(m，2H，CH2)，1.28(m，8H，4×CH2)，0.84(t，3H，CH3)；FAB-MS(m/e)635，576，289，177。
步骤六N-(β-D-脱氧吡喃葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-正辛烷氧基苯基)丙烯酰胺的合成将1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-正辛烷氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(1mmol，0.635g)悬浮分散到甲醇(30mL)中，室温搅拌下加入甲醇钠的甲醇溶液(0.25mmol，0.5mL)，室温反应1h后，用盐酸甲醇溶液将反应液调成中性，过滤，滤饼依次用水(80mL×5)、石油醚(80mL×3)洗涤，干燥得白色固体(0.315g，收率67.5％)。熔点194～196℃。IR(KBr)Δ/cm-13200～3500，2926，2858，1652，1604，1552，1262，1135，1026，798；1H NMR(CD3OD-d4)，δ，ppm7.38(1H，CH＝CH)，6.8～7.1(3H，苯环上的H)，6.53(1H，CH＝CH)，5.08(s，1H，NHCO)，4.02(m，2H，OCH2)，3.2～3.9(糖环上和羟基上的H)，3.87(m，3H，OCH3)，1.71(m，2H，CH2)，1.38(m，2H，CH2)，1.25(m，8H，4×CH2)，0.82(t，3H，CH3)；FAB-MS(m/e)468，450，432，154。
实施例4N-(β-D-葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-(2-正丁烷氧基)乙氧基苯基)丙烯酰胺步骤一N-(β-D-葡萄糖)苯甲醛亚胺的合成将氨基葡萄糖盐酸盐(46mmol，10.0g)加入到含有NaOH(55mmol，2.2g)的水溶液(47mL)中，搅拌至全部溶解。将溶液降温至0℃下，剧烈搅拌下缓缓加入苯甲醛(65mmol，6.6mL)，搅拌1h后于0℃下放置12h。然后将混合物倾入冰水混合物中，0℃下静置1h。过滤得白色沉淀，无水乙醚洗涤(60mL×3)，干燥得白色固体(8.3g，收率66.9％)。
步骤二N-(1，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖)苯甲醛亚胺的合成将N-(β-D-葡萄糖)苯甲醛亚胺(38mmol，10.0g)溶解于吡啶(70mL)中，冰水浴中搅拌下加入乙酸酐(303mmol，30mL)，冰水浴中搅拌30min，然后升温至35℃-40℃保温6h。将反应液倾入冰水混合物中，析出白色固体，搅拌1h，过滤，滤饼依次用水(50ml×12)、石油醚(50ml×6)洗涤，无水乙醇重结晶，干燥得白色针状结晶固体(15.7g，收率80.9％)。熔点159-161℃。
步骤三1，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖盐酸盐的合成将N-(1，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖)苯甲醛亚胺(10mmol，4.4g)溶解在丙酮(140mL)中，室温下缓慢加入HCl的甲醇溶液(15mL，HCl 30mmol)中，室温反应40min，然后加入乙醚(100mL)，并将混合物冷却到0℃保温1h。过滤，滤饼用无水乙醚(40ml×3)洗涤，干燥后得白色固体(3.6g，92.4％)。熔点227-229℃。
步骤四1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-羟基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成将1，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖盐酸盐(6mmol，2.3g)悬浮于二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(6mmol，0.84mL)，搅拌至溶液透明，再向混合液中加入二氯甲烷溶液(18mL，其中含二环己基碳酰亚胺1.7g，8mmol；阿魏酸2.9g，15mmol)，室温反应8h。过滤，滤液依次用5％碳酸氢钠水溶液(40mL×2)，水(40mL×2)，1mol/L盐酸水溶液(40mL×1)，水(40mL×8)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶柱精制。展开剂1为乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7(V∶V)，展开剂2为乙酸乙酯∶石油醚＝3∶2(V∶V)，得白色固体(1.75g，收率54.8％)。熔点182～184℃。
步骤五1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-(2-正丁烷氧基)乙氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成将1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-羟基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(1mmol，0.523g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氢化钠(2.3mmol，0.061g)和2-正丁烷氧基-1-溴乙烷(1.7mmol，0.3g)，室温搅拌48h。减压蒸干后将所得固体溶于二氯甲烷(20mL)中，用水(30mL×8)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱精制。展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝7∶5(V∶V)。得白色固体(0.247g，收率39.6％)。熔点109～111℃。IR(KBr)Δ/cm-13397，2928，2857，1747，1661，1514，1256，1222，1138，1040；1H NMR(CDCl3-d1)，δ，ppm7.5(1H，CH＝CH)，6.7～7.1(3H，苯环上的H)，6.18(1H，CH＝CH)，5.79(d，1H，C1-H)，5.27(m，2H，C3-H，C4-H)，5.16(t，1H，N-H)，4.45(m，1H，C5-H)，4.27(m，1H，C6’-H)，4.10(d，1H，C2-H)，4.01(m，1H，C6-H)，3.97(m，2H，OCH2)，3.84(m，3H，OCH3)，3.42(m，4H，2×OCH2)，2.00～2.16(m，12H，4×OCOCH3)，1.74(m，2H，1×CH2)，1.38(m，2H，1×CH2)，0.86(t，3H，CH3)；FAB-MS(m/e)623，564，177。
步骤六N-(β-D-脱氧吡喃葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-(2-正丁烷氧基)乙氧基苯基)丙烯酰胺的合成将1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-(2-正丁烷氧基)乙氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(1mmol，0.623g)悬浮分散到甲醇(30mL)中，室温搅拌下加入甲醇钠的甲醇溶液(0.25mmol，0.5mL)，室温反应1h后，用盐酸甲醇溶液将反应液调成中性，过滤，滤饼依次用水(80mL×5)、石油醚(80mL×3)洗涤，干燥得白色固体(0.231g，收率51.9％)。熔点84～86℃。IR(KBr)Δ/cm-13200～3500，2926，2858，1652，1604，1552，1262，1135，1026；1H NMR(CD3OD-d4)，δ，ppm7.38(1H，CH＝CH)，6.8～7.1(3H，苯环上的H)，6.53(1H，CH＝CH)，5.08(s，1H，NHCO)，4.02(m，2H，OCH2)，3.87(m，3H，OCH3)，3.45(m，4H，2×OCH2)，3.2～3.9(糖环上和羟基上的H)，1.71(m，2H，1×CH2)，1.25(m，2H，1×CH2)，0.82(t，3H，CH3)；FAB-MS(m/e)478，455，437，154。
实施例5N-(β-D-葡萄糖)-1-(m-甲氧基-p-十二烷氧基苯基)丙烯酰胺本实施例的步骤一、步骤二、步骤三、步骤四同实施例四。
步骤五1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-十二烷氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成将1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-羟基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(1mmol，0.523g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入氢化钠(1.7mmol，0.04g)和溴代十二烷(1.6mmol，0.39g)，室温搅拌48h。减压蒸干后将所得固体溶于二氯甲烷(20mL)中，用水(30mL×8)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱精制。展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝3∶2(V∶V)。得白色固体(0.348g，收率50.4％)。熔点150～152℃。IR(KBr)Δ/cm-13380，2923，2854，1749，1659，1515，1259，1226，1044，723；1H NMR(CDCl3-d1)，δ，ppm7.56(1H，CH＝CH)，6.8～7.1(3H，苯环上的H)，6.13(1H，CH＝CH)，5.75(d，1H，C1-H)，5.17(m，2H，C3-H，C4-H)，5.53(t，1H，N-H)，4.50(m，1H，C5-H)，4.27(m，1H，C6’-H)，4.14(d，1H，C2-H)，4.03(m，3H，OCH2，C6-H)，3.89(m，3H，OCH3)，2.00～2.16(m，12H，4×OCOCH3)，1.85(m，2H，CH2)，1.46(m，2H，CH2)，1.28(m，16H，8×CH2)，0.88(t，3H，CH3)；FAB-MS(m/e)691，632，512，345，177。
步骤六1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-十二烷氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖的合成将1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-十二烷氧基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖(1mmol，0.691g)悬浮分散到甲醇(30mL)中，室温搅拌下加入甲醇钠的甲醇溶液(0.25mmol，0.5mL)，室温反应1h后，用盐酸甲醇溶液将反应液调成中性，过滤，滤饼依次用水(80mL×5)、石油醚(80mL×3)洗涤，干燥得白色固体(0.380g，收率72.7％)。熔点199～201℃。IR(KBr)Δ/cm-13200～3500，2923，2855，1652，1602，1552，1516，1262，1135，1025，799；1H NMR(CD3OD-d4)，δ，ppm7.49(1H，CH＝CH)，6.9～7.2(3H，苯环上的H)，6.63(1H，CH＝CH)，5.18(s，1H，NHCO)，4.02(m，2H，OCH2)，3.2～3.9(糖环上和羟基上的H)，3.97(m，3H，OCH3)，1.79(m，2H，CH2)，1.50(m，2H，CH2)，1.29(m，16H，8×CH2)，0.89(t，3H，CH3)；FAB-MS(m/e)524，345，289，154。
权利要求
1，一种葡萄糖阿魏酸酰胺，其特征在于结构式如下 其中X为氢，C1-C20的烷烃基或烯烃基，或烷胺基或烷氧基取代的C1-C20的烷烃基或烯烃基中的一种。
2.按权利要求1所述的葡萄糖阿魏酸酰胺，其特征在于，包括以下化合物1-间甲氧基对戊烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-间甲氧基对己烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-间甲氧基对庚烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-间甲氧基对辛烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-间甲氧基对壬烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-间甲氧基对葵烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-间甲氧基对月桂烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-间甲氧基对十四烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；1-间甲氧基对十六烷氧苯基丙烯酰胺基葡萄糖；(1-间甲氧基对十八烷氧苯基)丙烯酰胺基葡萄糖；1-间甲氧基对正丁烷氧基乙氧基苯基丙烯酰胺基葡萄糖。
3.一种按权利要求1所述的葡萄糖阿魏酸酰胺的制备方法，制备通式为 其特征在于包括以下过程a)以1摩尔的葡萄糖胺与1～1.5摩尔的苯甲醛或取代的苯甲醛及0～1.5摩尔的氢氧化钠或氢氧化钾混合，并于0-20℃下反应生成葡萄糖席夫碱；b)该葡萄糖席夫碱用4-12摩尔的乙酸酐在吡啶中于0～45℃酯化得羟基被保护的葡萄糖席夫碱；c)葡萄糖席夫碱用1-4摩尔的氯化氢甲醇溶液在丙酮中于10-70℃下反应得羟基被保护的葡萄糖胺；d)以1摩尔羟基被保护的葡萄糖胺与1-5摩尔的阿魏酸在二氯甲烷中以0.2-1.5摩尔的二环己基碳酰亚胺催化生成重要中间体1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-羟基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖；e)将1摩尔的1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(m-甲氧基-p-羟基苯丙烯酰胺)-β-D-吡喃葡萄糖与1-3摩尔的卤代烃在0.3-10摩尔的氢化钠或氢化钙或氢氧化钾作用下可得羟基被保护的葡萄糖阿魏酸酰胺化合物；f)将1摩尔的羟基被保护的葡萄糖阿魏酸酰胺化合物用0.1-1摩尔的甲醇钠水解1-24小时即得到葡萄糖阿魏酸酰胺化合物。
4.按权利要求3所述的葡萄糖阿魏酸酰胺的制备方法，其特征在于卤代烃为C1-C20的溴代烷或溴代烯或碘代烷或碘代烯，或烷胺基或烷氧基取代的C1-C20的溴代烷或溴代烯或碘代烷或碘代烯中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种葡萄糖阿魏酸酰胺及其制备方法，属于葡萄糖酰胺技术。所述的葡萄糖阿魏酸酰胺结构式如右，其中X为氢，C
文档编号C07H1/00GK1827630SQ20061001341
公开日2006年9月6日 申请日期2006年4月4日 优先权日2006年4月4日
发明者周雪琴, 刘东志, 姚康德, 迟玮 申请人:天津大学