一种姜黄素磷酸酯类化合物、制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种姜黄素磯酸醋类化合物、制备方法及用途，所述化合物可抑制转 甲状腺素蛋白（transthyretin,TTR)聚集活性，能够用做治疗与转甲状腺素蛋白相关的淀 粉样变性疾病的药物，属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002] 在1853年，Virchow首次发现了人体病变组织存有淀粉样变性，用贿-硫酸方法 能够进行检测。随后研究发现淀粉样变性疾患，是淀粉样前蛋白形成蛋白纤维沉积于细胞 间质导致组织细胞核功能受损从而引起一系列临床疾病。常见有目淀粉样蛋白聚集导 致的阿尔茨海默病（AD)，W及转甲状腺素蛋白（TTR)聚集导致的老年性系统性淀粉样变 性病（Senilesystemicamyloidosis,SSA)和家族性淀粉样多发性神经病变（Familial amyloidpolyneuropathy,FAP)等。目前国内外对阿尔茨海默病已经进行了深入的研究并 取得了很大进展，但对转甲状腺素蛋白聚集导致的老年性系统性淀粉样变性病和家族性淀 粉样多发性神经病变研究得较少，通常只能采取对症治疗的方式缓解临床症状。
[0003]人转甲状腺素蛋白基因位于18号染色体长臂18ql2. 1，长度超过7化，包含4个外 显子和3个内显子，外显子1编码20个氨基酸的信号肤和蛋白质的前Η个氨基酸残基，外 显子2编码4~47位氨基酸残基、外显子3编码48~92位氨基酸残基、外显子4编码剩 下的氨基酸残基93~127。转甲状腺素蛋白由127个氨基酸构成，分子量约14kD，90 %的 转甲状腺素蛋白由肝脏产生，还有一部分转甲状腺素蛋白的小片段由脉络膜丛及视网膜产 生后再进入脑脊液和血液。生理条件下，转甲状腺素蛋白主要W非共价键结合形式聚集形 成四聚体，每个单体转甲状腺素蛋白含有8条目-链A-H及E和F链间的小螺旋，由两个反 向平行的4条目折叠链DA細和CBEF组成模形的目桶，两个转甲状腺素蛋白单体组成二 聚体，靠单体间的H-H和F-F链反向平行的氨键稳定二聚体结构，转甲状腺素蛋白四聚体结 构由两个二聚体单体的A-B环和相对的二聚体的Η链疏水作用形成。正常条件下人血清中 转甲状腺素蛋白浓度约为0. 2g/L~0. 4g/l，参与甲状腺素和视黄醇的转运。
[0004]大量实验已经证明转甲状腺素蛋白的聚集是导致老年性系统性淀粉样变性病和 家族性淀粉样多发性神经病变的主要原因。家族性淀粉样多发性神经病变患者由于淀粉样 物质沉积的部位不同而显示出多种临床表现，大致分为两类；（1)神经系统症状：大多数病 人W进行性发展的周围神经病为主，主要表现为周围性运动和感觉神经障碍，如四肢麻木、 远端无力、温觉障碍和膊反射消失等；很多病人出现自主神经功能的异常，表现为胃肠道功 能障碍（如腹泻、腹泻与便秘交替）、直立性低血压、汗腺分泌异常、括约肌功能障碍和性功 能障碍，一些病人出现了由于膀脫内压力低及膀脫颈狭窄而造成的排尿困难；（2)神经系 统W外的症状：因累及包括肾脏、必脏、肝脏、胃肠道、皮肤粘膜、肌肉、眼部及呼吸系统等不 同脏器，而有不同症状。表现为肾病综合征、充血性必力衰竭、必律失常、胃肠道齡血、氮质 血症、结膜血管异常和瞳孔异常等，各个症状可W独立或合并出现。许多病人最终由于必脏 或肾脏损害而死亡，故必脏及肾脏的疾患往往提示生存时间的长短。
[0005] 老年性系统性淀粉样变性病患者的临床表现报道较少，主要是必脏疾病，如必率 失常、必室肥厚、左/右束支传导阻滞、必房纤维性颤动和必衰等。
[0006]目前对于由转甲状腺素蛋白的聚集导致老年性系统性淀粉样变性病和家族性淀 粉样多发性神经病变的治疗方法较少，迄今尚无特异性消退淀粉样物质沉积灶的方法，主 要W对症支持疗法为主，用来推迟祀器官的功能衰减，提高生活质量，延长生存期。由于转 甲状腺素蛋白主要在肝脏合成，国外从90年代初开始运用肝移植的方法治疗由于转甲状 腺素蛋白变异导致的家族性淀粉样多发性神经病变并取得了良好的效果，临床研究结果表 明肝移植能够使血清中变异的转甲状腺素蛋白明显减少，病人活检的神经脱髓銷减少，轴 索退变的速率减慢，临床神经疾患的发展进程减慢，对轻症病人可能使其神经症状停止发 展。统计结果显示术后1年及5年的生存率分别为82%和60%，在疾病早期施行肝移植从 利益/风险比来看是可行的。
[0007] 肝脏移植是目前治疗由于转甲状腺素蛋白聚集导致疾病的唯一有效措施，但并非 是一种十分完美的方法。它不仅使受者、供者面临极大的应激，而且肝脏来源、手术中及手 术后高昂的费用都限制了送种治疗方法的广泛使用，与之相比药物治疗更加具有实际意 义。
[0008]目前国内外学者公认的人体内转甲状腺素蛋白相关蛋白形成淀粉样病变的过程 是转甲状腺素蛋白四聚体首先解聚成转甲状腺素蛋白单体，然后由转甲状腺素蛋白单体聚 集形成纤维状病变组织。因此，如果能抑制转甲状腺素蛋白四聚体解聚或抑制转甲状腺素 蛋白单体聚集，均可抑制转甲状腺素蛋白纤维化的形成。
[0009] 姜黄素是一种从姜科姜黄属植物中提取得到的多酪类化合物，为澄黄色结晶性粉 末，不溶于水和己離，溶于己醇、丙丽、醋酸和己二醇，在酸性和中性条件下呈黄色，在碱性 条件下呈红褐色，姜黄素的结构如下：
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[0011] 近年来研究表明，姜黄素具有抗炎、抗氧化、降血脂W及抗肿瘤等多种生物活性， 2009年化11a化andam等首先报道姜黄素对转甲状腺素蛋白结构的稳定性起到一定的作 用。他们通过英光抑制及8-苯胺基-1-蔡礙酸倭（AN巧置换等方法研究姜黄素与转甲状 腺素蛋白活性位点结合后相互作用关系，方法为转甲状腺素蛋白被变性剂诱导，使第H、四 单体发生改变，再通过放射英光及戊二醒交联等技术，在送个活性位点上结合姜黄素，后者 可抑制转甲状腺素蛋白活性。研究结果表明姜黄素在生理抑环境下可结合转甲状腺素蛋 白，稳定转甲状腺素蛋白第H、四单体结构。姜黄索可能成为在分子水平稳定转甲状腺素蛋 白结构的因素，能够阻止与转甲状腺素蛋白相关的淀粉样变性及其它淀粉样变性疾病的病 理变化。
[0012] 虽然姜黄素表现出一定抑制转甲状腺素蛋白聚集活性，但其水溶性差，代谢速度 快，生物利用度低，极大地限制了它在临床上的使用。为了寻找生物活性更强、药代动力学 性质更加合理的药物，本实验室合成了一系列姜黄素衍生物，部分化合物表现出很强的抑 制转甲状腺素蛋白聚集的作用。
【发明内容】
[0013] 鉴于现有技术存在的缺陷，本发明的目的之一在于提供一种姜黄素磯酸醋类化合 物。
[0014] 本发明的目的之二在于提供一种姜黄素磯酸醋类化合物的制备方法。
[0015] 本发明的目的之Η在于提供一种姜黄素磯酸醋类化合物的用途，所述化合物具有 良好的抑制转甲状腺素蛋白聚集活性，可用做治疗与转甲状腺素蛋白相关的淀粉样变性疾 病的药物。
[0016] 本发明的目的是通过W下技术方案实现的。
[0017] 一种姜黄素磯酸醋类化合物，所述化合物的结构通式如下：
[0018]
[001引其中，X为0或S，
[0020] Ri和R2可W相同也可不同，分别独立为：
[0021] (1)取代磯酸与离子形成的盐或硫代磯酸与离子形成的盐，所述离子为H\NH/或 金属离子，所述金属离子优选为Li\化\r、化2\Mg2\Ca2+或化;或
[0022] (2)与有机碱形成的盐；所述有机碱优选为甲胺、二甲胺、Η甲胺、己胺、二己胺、 Η己胺、脈嗦或己醇胺；或
[0023] 做苯环；或
[0024] (4)碳原子数为1~10的直链、支链或环状焼姪基；或
[0025] (5)碳链中间或末端连接苯环的碳原子数为1~10的直链、支链或环状焼姪基。
[0026] 优选本发明所述姜黄素磯酸醋类化合物为W下化合物：
[0027] 4- [ (1Ε，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基磯酸醋（下文简称化r-1)，结构式如式（1)所示：
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[0029] 4- [ (lE，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基-0-甲基磯酸钢（下文简称化r-2)，结构式如式（2)所示：
[0030]
m
[0031] 4- [ (lE，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基磯酸二钢（下文简称化r-3)，结构式如式（3)所示：
[0032]
[0033] 4-[(1E，6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3,5-二撰基庚-1,6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二甲基磯酸醋（下文简称化r-4)，结构式如式（4)所示：
[0034]
?
[0035] 4-[(lE，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二己基磯酸醋（下文简称化r-5)，结构式如式（5)所示：
[0036]
[0037] 4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二异丙基磯酸醋（下文简称化r-6)，结构式如式（6)所示：
[0038]
[0039] 4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二叔了基磯酸醋（下文简称化r-7)，结构式如式（7)所示：
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[0041] 4- [ (lE，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二帰丙基磯酸醋（下文简称化r-8)，结构式如式（8)所示：
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[0043] 4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二环己基磯酸醋（下文简称化r-9)，结构式如式（9)所示：
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