倍摩尔比的化合物化r-1~化r-20、姜黄素和氣灭酸混合，37°C赔育3 天后，在紫外分光光度计400皿处检测蛋白的吸收值。其中，阴性对照为抑=5的磯酸盐 缓冲溶液，阳性对照为氣灭酸，与阴性对照对比，计算抑制转甲状腺素蛋白淀粉样纤维形成 的百分率，具体实验结果如下表1所示：
[0137]表1化合物的体外抗转甲状腺素蛋白聚集活性 [013 引
[0139]
[0140]从表1的实验结果来看，姜黄素磯酸醋和姜黄素硫代磯酸醋类化合物对转甲状 腺素蛋白淀粉样纤维形成均表现出一定的抑制作用，其中化合物化r-4、化r-5、化r-6和 化1-16均表现出较强的抑制作用，而化合物Qir-l、化1-2、化1-3、化1-4、化1-7和Qir-lS 表现出非常强的抑制作用，化合物化r-3的抑制作用与阳性对照氣灭酸接近，具有良好的 应用开发前景。
【主权项】
1. 一种姜黄素磯酸醋类化合物，其特征在于：所述化合物的结构通式如下：其中，X为O或S， Ri和Rz相同或不同，分别独立为： (1) 取代磯酸与离子形成的盐或硫代磯酸与离子形成的盐，所述离子为H\NH/或金属 离子；或 (2) 与有机碱形成的盐；或 做苯环；或 (4) 碳原子数为1~10的直链、支链或环状焼姪基；或 (5) 碳链中间或末端连接苯环的碳原子数为1~10的直链、支链或环状焼姪基。2. 根据权利要求1所述的一种姜黄素磯酸醋类化合物，其特征在于：所述金属离子为 Li\化\ K\化2+、Mg2\化2+或Fe3+。3. 根据权利要求1所述的一种姜黄素磯酸醋类化合物，其特征在于：所述有机碱为甲 胺、二甲胺、H甲胺、己胺、二己胺、H己胺、脈嗦或己醇胺。4. 根据权利要求1所述的一种姜黄素磯酸醋类化合物，其特征在于：所述姜黄素磯酸 醋类化合物为W下化合物： 4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基磯酸醋，结构式如式（1)所示：4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基-O-甲基磯酸钢，结构式如式（2)所示：4-[ (IE, 6E) -7-(4-賢基-3-甲氧苯基）-3, 5-二艱基庚-1，6-二帰-I-基]-2-甲氧苯 基鱗酸二钢，结构式如式（3)所示：* 4-[ (1E, 6E) -7-(4-賢基-3-甲氧苯基）-3, 5-二艱基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基二甲基鱗酸醋，结构式如式（4)所示：辛 4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基二己基磯酸醋，结构式如式（5)所示：4-[ (1E, 6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1, 6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基二异丙基磯酸醋，结构式如式（6)所示： X5 4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基二叔了基磯酸醋，结构式如式（7)所示：4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基二帰丙基磯酸醋，结构式如式（8)所示：* 4-[ (1E, 6E) -7-(4-賢基-3-甲氧苯基）-3, 5-二艱基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基二环己基鱗酸醋，结构式如式（9)所示：4-[ (IE, 6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-I, 6-二帰-I-基]-2-甲氧苯 基二苯基磯酸醋，结构式如式（10)所示：4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基二予基磯酸醋，结构式如式（11)所示：4-[ (1E, 6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1, 6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基-二（4-甲基予基）磯酸醋，结构式如式（12)所示：4- [ (lE，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-I-基]-2-甲氧苯 基二己基磯酸醋，结构式如式（13)所示：4-[ (1E, 6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1, 6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基二癸基磯酸醋，结构式如式（14)所示：O-{4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基}-〇,〇-二甲基硫代磯酸醋，结构式如式（15)所示：t O- {4- [ (lE，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-I-基]-2-甲 氧苯基}-0, 0-二异丙基硫代磯酸醋，结构式如式（16)所示：0- {4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基}-〇,〇-二己基硫代磯酸醋，结构式如式（17)所示：0- {4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基}-〇,〇-二环己基硫代磯酸醋，结构式如式（18)所示：O- {4- [ (lE，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-I-基]-2-甲 氧苯基}-0, 0-二帰丙基硫代磯酸醋，结构式如式（19)所示：> 0- {4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基}-0, 0-二苯基硫代磯酸醋，结构式如式（20)所示：C5.根据权利要求1所述的一种姜黄素磯酸醋类化合物，其特征在于：所述姜黄素磯酸 醋类化合物为W下化合物： 4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基磯酸醋； 4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基-〇-甲基磯酸钢； 4-[(lE，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-I-基]-2-甲氧苯 基磯酸二钢； 4-[(1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基二甲基磯酸醋； 4-[(1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基二己基磯酸醋； 4-[(1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基二异丙基磯酸醋； 4-[(1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基二叔了基磯酸醋； O-{4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基} -0, 0-二甲基硫代磯酸醋； 0- {4-[(1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基} -0, 0-二异丙基硫代磯酸醋。6. 根据权利要求1所述的一种姜黄素磯酸醋类化合物，其特征在于：所述姜黄素磯酸 醋类化合物为W下化合物： 4-[(1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基磯酸醋； 4-[(1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基-〇-甲基磯酸钢； 4-[(1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基磯酸二钢； 4-[(1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基二甲基磯酸醋； 4-[(1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲氧苯 基二叔了基磯酸醋； 0- {4-[(1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基}-〇, 0-二甲基硫代磯酸醋。7. 根据权利要求1所述的一种姜黄素磯酸醋类化合物，其特征在于：所述姜黄素 磯酸醋类化合物为4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二 帰-1-基]-2-甲氧苯基磯酸二钢。8. -种如权利要求1~7任一项所述的姜黄素磯酸醋类化合物的制备方法，其特征在 于；所述化合物通过姜黄素与取代磯醜氯经磯醜化反应得到，反应化学方程式如下：反应采用的溶剂为二氯甲焼或四氨巧喃，滴加磯醜化试剂的过程反应体系保持在 (TC~fTC，滴加完毕反应在2(TC进行至姜黄素转化完全；反应中磯醜化试剂与姜黄素的摩 尔比为1. 5:1。9. 一种如权利要求1~7任一项所述的姜黄素磯酸醋类化合物的用途，其特征在于： 所述化合物具有抑制转甲状腺素蛋白聚集活性，用做治疗与转甲状腺素蛋白相关的淀粉样 变性疾病的药物。
【专利摘要】本发明涉及一种姜黄素磷酸酯类化合物、制备方法及用途，属于药物化学领域。所述化合物的结构通式如下：X为O或S，R1和R2分别独立为：(1)取代磷酸与离子形成的盐或硫代磷酸与离子形成的盐，所述离子为H+、NH4+或金属离子；或(2)与有机碱形成的盐；或(3)苯环；或(4)碳原子数为1～10的直链、支链或环状烷烃基；或(5)碳链中间或末端连接苯环的碳原子数为1～10的直链、支链或环状烷烃基。所述化合物通过姜黄素与取代磷酰氯经磷酰化反应得到。所述化合物具有抑制转甲状腺素蛋白聚集活性，可用做治疗与转甲状腺素蛋白相关的淀粉样变性疾病的药物。
【IPC分类】C07F9/18, A61K31/6615, A61P25/28, A61K31/661, A61K31/683, A61P43/00, C07F9/12
【公开号】CN105367600
【申请号】CN201410389779
【发明人】温鸿亮, 杨小梅, 王东阁, 刘西环
【申请人】北京理工大学
【公开日】2016年3月2日
【申请日】2014年8月8日