取代的三唑硼酸化合物的制作方法
【专利说明】取代的三唑硼酸化合物 发明领域
[0001] 本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的炎性疾病或障碍的有机化合物，并 且特别涉及用于治疗类风湿性关节炎、狼疮和易激惹肠病（IBD)的取代的三唑硼酸化合 物，它们的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为LMP7抑制剂的用途。
[0002] 发明背景
[0003] LMP7是免疫蛋白酶体的必需组分，其主要在免疫细胞中表达，例如T/B淋巴细胞 和单核细胞以及暴露于炎性细胞因子包括IFN-Y和TNFa的非免疫细胞。免疫蛋白酶 体在抗原肽所有组成成分的传代和成形MHC I类限制的CD8+T细胞应答中起关键作用。 Moebius J.等人，European Journal of Immunology. 2010 ；Basler, M.等人，Journal of Immunology. 2004. 3925-34。新出现的数据表明LMP7还调节炎性细胞因子产生和免疫细胞 功能，这种调节作用超过对MHC I类介导的抗原呈递的调节。
[0004] 已经显示小分子LMP7抑制剂PR-957有能力阻断Thl/17分化、B细胞效应 器功能和炎性细胞因子（IL-6、TNF- a、IL-23)产生。Muchamuel 等人，Natural Medicine. 2009. 15, 781-787 ;Basler Μ·等人，Journal of Immunology. 2010, 634-41 〇
[0005] 此外，已经证实用PR-957阻断LMP7在几种临床前自身免疫疾病模型中产生治疗 益处。首先，经证实PR-957在小鼠 CAIA和CIA关节炎模型中显著减少了疾病评分，其标志 为显著地减轻了炎症和骨侵蚀。Muchamuel T.等人，Natural Medicine. 2009. 15,781-787。 此外，PR-957降低了 MRL/lpr狼疮倾向小鼠模型中血浆细胞数量和抗-dsDNA IgG的 水平，并且防止了这些小鼠中疾病进展。Ichikawa HT等人，Arthritis&Rheumati sm. 2012. 64, 493-503。此外，PR-957减轻了 DSS-诱导的小鼠的结肠炎模型中的炎症和组织 破坏。Basler M.等人，Journal of Immunology. 2010, 634-41。最终，还显不 LMP7 敲除小 鼠防止了 IBD模型中的疾病。Schmidt N.等人，Gut 2010.896-906。
[0006] 这些数据一起强烈地表明LMP7活性与B/T淋巴细胞功能和炎性细胞因子产生紧 密相关，所有这些均为临床上经验证的类风湿性关节炎、狼疮和IBD发病机制的靶标/途 径。因此，现存的数据已经提供了靶向LMP7的用于自身免疫疾病适应证的强有力的理论基 础。由于在慢性疾病如自身免疫性中长期利用共价抑制剂的潜在倾向性，所以共价可逆或 非共价小分子LMP7抑制剂对于自身免疫疾病适应证而言是高度需要的。
[0007] 发明概沐
[0008] 本发明提供了式（I)化合物：
[0009]
【主权项】
1. 式⑴化合物：
其中： R1、R1'和R1"各自独立地是氢、烷氧基、卤素或-CF3;并且 R2是Ci_7烷基或苯基； 或其可药用盐。
2. 权利要求1的化合物，其中R1、R1 '和R1 "各自独立地是氢、甲氧基、氟或-CF3。
3. 权利要求1的化合物，其中R\R1'或R1"之一是氢，并且另外两个各自独立地是烷氧 基、卤素或-CF3。
4. 权利要求1的化合物，其中R\R1'或R1"之一是氢，并且另外两个各自独立地是甲氧 基、氣或-CF3。
5. 权利要求1的化合物，其中R2是甲基。
6. 权利要求1的化合物，其中R2是苯基。
7. 权利要求1的化合物，其中所述的化合物是： (R)-3-甲基-1-(1-(2-(2, 3, 4-三甲氧基苯甲酰氨基）乙基）-lH-l，2, 3-三唑-4-甲 酰氨基）丁基硼酸； (R)-2-苯基-1-(1-(2-(2, 3, 4-三甲氧基苯甲酰氨基）乙基2, 3-三唑-4-甲 酰氨基）乙基硼酸； (R) -I- (1- (2- (2-氟-4-(三氟甲基）苯甲酰氨基）乙基）-1H-1，2, 3-三唑-4-甲酰氨 基）-2-苯基乙基硼酸；或 (R) -I- (1- (2- (2-甲氧基-4-(三氟甲基）苯甲酰氨基）乙基）-1H-1，2, 3-三唑-4-甲 酰氨基）-2_苯基乙基硼酸；或 其可药用盐。
8. 药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-7任一项的化合物和可药用载体。
9. 权利要求1-7任一项的化合物，用作治疗活性物质。
10. 权利要求1-7任一项的化合物在治疗或预防炎性疾病或障碍中的用途，所述炎性 疾病或障碍选自类风湿性关节炎、狼疮和易激惹肠病。
11. 权利要求1-7任一项的化合物在制备用于治疗或预防炎性疾病或障碍的药物中的 用途，所述炎性疾病或障碍选自类风湿性关节炎、狼疮和易激惹肠病。
12. 权利要求1-7任一项的化合物，用于治疗或预防炎性疾病或障碍，所述炎性疾病或 障碍选自类风湿性关节炎、狼疮和易激惹肠病。
13. 治疗炎性疾病或障碍的方法，所述炎性疾病或障碍选自类风湿性关节炎、狼疮和易 激惹肠病，该方法包括给需要的个体施用治疗有效量的权利要求1-7任一项的化合物的步 骤。
14.如上文所述的本发明。
【专利摘要】本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐。本发明还涉及制备和使用式I化合物的方法以及包含此类化合物的药物组合物。式I化合物是LMP7抑制剂，并且可以用于治疗相关的炎性疾病和障碍，例如类风湿性关节炎、狼疮和易激惹肠病。
【IPC分类】A61K31-69, A61P29-00, C07F5-02
【公开号】CN104822689
【申请号】CN201380062752
【发明人】S·M·兰什, W·内德哈, J-M·普兰澈, T·舒尔茨－加施
【申请人】弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2013年11月29日
【公告号】CA2893460A1, EP2925765A1, WO2014086664A1