4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二苯基磯酸醋（下文简称化r-10)，结构式如式（10)所示：
[0046] ·:
*
[0047] 4-[(lE，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二予基磯酸醋（下文简称化r-11)，结构式如式（11)所示：
[0048]
?
[0049] 4-[(1Ε，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基-二（4-甲基予基）磯酸醋（下文简称化r-12)，结构式如式（12)所示：
[0050]
[0051] 4- [ (lE，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二己基磯酸醋（下文简称化r-13)，结构式如式（13)所示：
[0052]
?
[0053] 4- [ (1E，6巧-7- (4-居基-3-甲氧苯基）-3, 5-二撰基庚-1，6-二帰-1-基]-2-甲 氧苯基二癸基磯酸醋（下文简称化r-14)，结构式如式（14)所示：
[0054]
[0055] 0-{4-[(1E，6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3,5-二撰基庚-1,6-二 帰-1-基]-2-甲氧苯基}-0, 0-二甲基硫代磯酸醋（下文简称化r-15)，结构式如式（15) 所示：[0056]
? ?
[0057] 0-{4-[(1E，6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3,5-二撰基庚-1,6-二 帰-1-基]-2-甲氧苯基}-0, 0-二异丙基硫代磯酸醋（下文简称化r-16)，结构式如式（16) 所示：
[0058]
[0059] 0-{4-[(lE，6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3,5-二撰基庚-1，6-二 帰-1-基]-2-甲氧苯基}-0,0-二己基硫代磯酸醋（下文简称化r-17)，结构式如式（17) 所示：
[0060]
W. ?
[0061] 0-{4-[(1E，6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3,5-二撰基庚-1,6-二 帰-1-基]-2-甲氧苯基}-0, 0-二环己基硫代磯酸醋（下文简称化r-18)，结构式如式（18) 所示：
[0062]
[0063] 0-{4-[(1E，6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3,5-二撰基庚-1,6-二 帰-1-基]-2-甲氧苯基}-0, 0-二帰丙基硫代磯酸醋（下文简称化r-19)，结构式如式（19) 所示：
[0064] ￥
.，
[0065] 0-{4-[(lE，6巧-7-(4-居基-3-甲氧苯基）-3,5-二撰基庚-1，6-二 帰-1-基]-2-甲氧苯基}-0, 0-二苯基硫代磯酸醋（下文简称化r-20)，结构式如式（20) 所示：
[0066]
[0067] 体外实验表明：姜黄素磯酸醋和姜黄素硫代磯酸醋类化合物对转甲状腺素蛋白淀 粉样纤维形成均表现出一定的抑制作用，其中化合物化r-4Xur-5Xur-6和化r-16均表现 出较强的抑制作用，而化合物Cur-1、Cur-2、Cur-3、Cur-4、Cur-7和Cur-15表现出非常强 的抑制作用，化合物化r-3的抑制作用与阳性对照氣灭酸接近，具有良好的应用开发前景； 因此优选本发明所述姜黄素磯酸醋类化合物为化r-1、化r-2、化1-3、Cu;r-4、Cur-S、Cur-e、 〇11-7、Qir-lS和Qir-IG;更优选为化r-l、〇11-3、〇11-4、〇11-7 和Qir-lS;最优选 为Cu;r-3。
[0068] 一种本发明所述姜黄素磯酸醋类化合物的制备方法，所述化合物通过姜黄素与取 代磯醜氯经磯醜化反应得到，反应化学方程式如下：
[0069]
[0070] 其中，X为0或S，
[0071] Ri和R2可W相同也可不同，分别独立为：
[0072] (1)取代磯酸与离子形成的盐或硫代磯酸与离子形成的盐，所述离子为H\NH/或 金属离子，所述金属离子优选为Li\化\r、化2\Mg2\ Ca2+或化;或
[007引似与有机碱形成的盐；所述有机碱优选为甲胺、二甲胺、S甲胺、己胺、二己胺、Η己胺、脈嗦或己醇胺；或 [0074]做苯环；或
[00巧](4)碳原子数为1~10的直链、支链或环状焼姪基；或
[0076] (5)碳链中间或末端连接苯环的碳原子数为1~10的直链、支链或环状焼姪基；
[0077] 反应采用的溶剂为二氯甲焼或四氨巧喃，滴加磯醜化试剂的过程反应体系保持在 (TC~5°C，滴加完毕反应在2(TC进行至姜黄素转化完全；反应中磯醜化试剂（取代磯醜 氯）与姜黄素的摩尔比例约为1.5:1。
[0078] -种本发明所述姜黄素磯酸醋类化合物的用途，所述化合物具有抑制转甲状腺素 蛋白聚集活性，可用做治疗与转甲状腺素蛋白相关的淀粉样变性疾病的药物。
【具体实施方式】
[0079] 下面通过W下实施例对本发明作进一步说明，但下述实施例不应理解为对本发明 的限制。
[0080]W下实施例中，烙点采用Fisher-化hn显微烙点仪测定（温度未经校正）；核磁 共振光谱采用化ukerAvance400核磁共振仪测定，四甲基娃焼为内标；液相色谱-质谱 (LC-M巧采用VarianMS500测定；气相色谱-质谱（GC-M巧采用ThermoFisherDSQ-GC MS测定；紫外吸收采用NanoDrop2000/2000C紫外-可见分光光度计测定；英光吸收采用 Lumina英光光度计测定；所用试剂均为分析纯试剂。
[0081] 硅胶柱层析的流动相为石油離和丙丽的混合溶液。
[0082] 实施例1
[0083]
[0084] 将姜黄素1. 84g(0. 005mol)和Η己胺2. 02g〇). 02mol)溶于30血二氯甲焼中，得 到溶液，将溶液降至〇°C~5°C，保持所述温度逐滴加入氯磯酸二甲醋1. 45g(0.OOSmol)的 二氯甲焼溶液5血，滴加完毕，升至2(TC并于该温度反应2地，停止反应，得到混合产物，减 压将混合产物中的溶剂蒸干，得到黄色油状液体，用硅胶柱层析（石油離：丙丽的体积比 =15:1)得产物Cur-4 0.84g，产率 35. 1%。烙点（m.p):81-83°C。iH-NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 3. 890 (s, 6H)，3. 903 (s, 3H)，3. 916 (s, 3H)，5. 816 (s,IH)，6. 464-6. 527 (m, 2H)，6. 907 (d, IH)，7. 036-7. 113 (m, 4H)，7. 287 (d,IH)，7. 546-7. 608 (m, 2H) ;LC-MSm/z: 477 [M+1]。
[0085] 将实施例1制得的化r-4 0. 48g(ImmoU溶于二氧六环20血中，氮气保护， 在0 °C~5 °C滴加Η甲基漠娃焼0. 46g(3.OOmmol)，滴加完毕，升温至2(TC揽拌化， 停止反应得到混合溶液；将混合溶液在〇°C~5 °C冰箱中放置过夜，有黄色固体析 出，过滤固体，用〇°C~5°C的二氧六环洗涂得产物化r-1 0.35g，产率78.2%。m.p: 105-107 °C。1H-NMR(400Hz，DMS0)5 ;3.893(s，3H)，3.916(s，3H)，5.819(s，lH)，6.464 -6. 527 (m, 2H), 6. 916 (d,IH), 7. 036-7. 125 (m, 4H), 7. 287 (d,IH), 7. 541-7. 616 (m, 2H), 9. 725(s,IH)，16. 526 化r, 2H) ;LC-MSm/z:447[M-1]。
[008引 实施例2
[0087] 将实施例1制得的化r-1 0. 45g(lmmol)溶于20mL己醇中并冷却至0°C~5°C，保 持该温度逐滴加入氨氧化钢0. 〇8g(2mmol)的水溶液2血，继续反应30min，停止反应，有大 量黄色固体析出；过滤固体并用or~fTC的己醇洗涂得到沉淀，再将沉淀真空干燥得产物 Cur-3 0. 41g，产率 83. 3%。m.p;160-16rC。
[008引 实施例3
[0089] 将实施例1制得的化r-4 0. 48g(lmmol)溶于丙丽lOmL中，在(TC~5°C滴加贿化 钢0. 23g(l. 50mmol)的丙丽溶液1. 00血，滴加完毕，升至20°C揽拌4她，反应完全后得到固 体沉淀，过滤，用丙丽洗涂所述沉淀，得产物化r-2 0. 37g，产率75. 1%。m.p;143-145°C。 'H-NMR(400Hz, 〇2〇)δ：3. 819 (s, 3Η), 3. 882 (s, 3Η), 3. 912 (s, 3Η), 5. 831 (s,IH), 6. 406-6. 55 3 (m, 2H), 6. 825-7. 108 (m, 5H), 7. 269 (d,IH), 7. 525-7. 623 (m, 2H) ；LC-MSm/z: 451 [M-Na] 〇
[0090] 实施例4
[0091] 将姜黄素1.84g(0. 005mol)和H己胺2. 02g(0. 02mol)溶于30血二氯甲焼中，得 到溶液，将溶液降至〇°C~5°C，保持该温度逐滴加入氯磯酸二己醋1. 38g(0.OOSmol)的二 氯甲焼溶液5血，滴加完毕，升至2(TC并于该温度反应2地，停止反应，减压将溶剂蒸干，得 到黄色油状液体，将所述液体用硅胶柱层析（石油離：丙丽的体积比=15:1)得产物化r-5 0. 93g，产率 36. 8%。m.p:90-92°C。iH-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.258(t，6H)，3. 897(s，3H), 3. 912 (s, 3H),4. 231(t, 4H), 5. 812 (s, 1H),6. 456-6. 523 (m, 2H),6. 912 (d,IH),7. 035-7. 112 (m，4H)