一种改进的头孢丙烯中间体gpre的制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺，其特征在于：将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)、碘化钠、三苯基膦、二氯甲烷加入搅拌釜，搅拌数小时形成磷鎓盐，继续往搅拌釜中加入乙醛经Witing反应，在22～25℃下搅拌数小时，减压蒸馏除去二氯甲烷，采用甲醇/水体系对产品进行析晶、洗涤，得到GPRE。本发明通过改进析晶、洗涤过程所用的有机溶剂/水体系的种类及比例来提高GPRE的收率和纯度，从而达到提高GPRE生产效率和简化后续头孢丙烯的生产工艺的目的。
【专利说明】-种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工 艺。
【背景技术】
[0002] 头孢丙烯是第二代广谱头孢菌素，具有广谱抗菌作用，对化脓性肺炎和无乳 链球菌、对甲氧西林敏感的金葡菌作用强，对流感嗜血菌也有抑制作用。7-苯乙酰胺 基-3-(丙-1-烯基）-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯（GPRE)是由GCLE制备头孢丙烯的重要中 间体，根据文献报道，头孢环3位形成烯键主要有丙二烯法、3-三氟甲磺酰氧法以及Witing 反应三种方法，因前两种合成方法需要使用特殊试剂，条件苛刻、收率较低，而采用Witing 反应合成时试剂易得、条件温和、收率较高，故目前Witing反应合成GPRE使用较为广泛。该 法以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯烷酸对甲氧基苄酯（GCLE)为起始原料，与碘化 钠和三苯基膦反应生成中间体磷鎗盐，磷鎗盐与乙醛进行Witing反应，经过析晶、洗涤得 到 GPRE。
【权利要求】
1. 一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺，其特征在于包括以下步骤： 1) 形成磷鎗盐 将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯烷酸对甲氧基苄酯（GCLE)、碘化钠、三苯基膦、 有机溶剂加入搅拌釜，搅拌数小时至高效液相色谱检测GCLE含量低于1 %，形成磷鎗盐； 2. Witing反应 继续往搅拌釜中加入乙醛，与磷鎗盐经Witing反应，在22?25°C下搅拌数小时至高效 液相色谱检测原料含量低于1%，得到GPRE; 3) 后续处理 减压蒸馏除去步骤1)中加入的有机溶剂，采用有机溶剂/水体系对反应产物进行析 晶、洗涤，最后获得产品
2. 根据权利要求1所述的一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺，其特征在于： 所述步骤1)中加入的有机溶剂为二氯甲烷。
3. 根据权利要求1所述的一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺，其特征在于： 所述步骤3)中采用的有机溶剂/水体系为甲醛/水体系。
4. 根据权利要求1所述的一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺，其特征在于： 所述步骤3)中析晶过程采用的有机溶剂/水比例为2. 0?3. 0,优选为2. 5。
5. 根据权利要求1所述的一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺，其特征在于： 所述步骤3)中洗涤过程采用的有机溶剂/水比例为1. 0?5. 0,优选为3. 0。
【文档编号】C07D501/04GK104402906SQ201410726969
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年12月3日 优先权日:2014年12月3日
【发明者】赵君彦, 芮庆云, 孟繁静, 王凡 申请人:天津医药集团津康制药有限公司