专利名称：一种头孢丙烯化合物及其制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗生素药物的精制方法，特别涉及一种头孢丙烯化合物的精制方 法，属于医药技术领域。
背景技术：
头孢丙烯，其化学名称为(6R，7R)-7-L(R)_2-氨基_2-(对羟基苯基)乙酰氨基 1-8-氧代-3-丙烯-5-琉杂-1-氮杂双环-(4. 2. 0)辛-2-烯-2-羧酸一水合物，分子式 C18H21N3O6S,分子量407. 45，结构式为 是美国百时美施贵宝公司研制的第二代头孢菌素类广谱抗菌药，对G+、G—菌和厌 氧菌的抗菌活性均很强，对G+菌活性尤为突出。目前，头孢丙烯的合成方法大都采用GCLE、GCLH路线，在美国专利US4694079、中 国专利CN101024649、中国医药工业杂志.2004,35(7)中均有报道，该合成路线总收率偏 低，GCLE、GCLH原料价格高，而且合成的头孢丙烯纯度低，无法达到制备合格制剂的要求。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术制备头孢丙烯纯度低的缺点，提供一种头孢丙烯 化合物的精制方法，从根本上大大提高了头孢丙烯的纯度，保证了制剂的质量。本发明提供的头孢丙烯化合物的精制方法，该方法是将现有技术制备的头孢丙烯 粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的头孢丙烯化合物向头孢丙烯粗品中加入碱性溶液， 调节PH值，充分反应至澄清，或将头孢丙烯溶于有机溶剂，再加入碱性溶液反应，得头孢丙 烯盐溶液；然后经大孔吸附树脂吸附，吸附完全后，用洗脱剂洗脱头孢丙烯盐，收集洗脱液， 加活性炭吸附，过滤，滤液加入酸性溶液，调节PH值，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢丙 烯晶体。上述所述的精制方法，碱性溶液为能和酸发生反应的有机碱、固体碱式盐或无机 碱的水溶液，可以为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸 钠、乙酸钾、乙基己酸钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、三乙醇胺、二甲基苄基胺，优选 氢氧化钠或氢氧化钾溶液，调节PH值至7-10，优选为调节pH值8-9。上述所述的精制方法，有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、 二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、异丙醇、 丙酮、苯、甲苯。
上述所述的精制方法，大孔吸附树脂为聚苯乙烯吸附树脂及其衍生树脂，优选为 Hz816吸附树脂或AmberliteXAD-4吸附树脂。 上述所述的精制方法，洗脱剂为低碳有机溶剂-水混合液，选自甲醇-水混合液、 乙腈-水混合液、丙酮-水混合液、乙醇-水混合液或异丙醇-水混合液，优选体积比为 1 1的异丙醇-水混合液。上述所述的精制方法，酸性溶液为能和碱发生反应的有机酸或无机酸的水溶液， 选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、氢溴酸、甲酸、乙酸溶液，优选盐酸溶液，调节PH值至 2-5，优选为调节pH值至3-4。上述所述的精制方法，析出结晶过滤后用水洗涤，40-50°C减压干燥。本发明提供的头孢丙烯化合物的精制方法，解决了目前技术合成的头孢丙烯纯度 低、收率低、成本高的缺点，提高了临床制剂的质量，保障了用药的安全性；该方法工艺简 单，操作方便，成本低，适合于规模化生产。
具体实施例方式以下通过具体实施方式
进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对 本发明保护范围的限制。实施例1取头孢丙烯粗品100g，加入lmol/L的氢氧化钾溶液，调节pH值至10，充分反应至 澄清，得头孢丙烯钾溶液，然后经Hz816吸附树脂吸附，吸附完全后，用体积比为1 1的异 丙醇_水混合液洗脱头孢丙烯钾盐，收集洗脱液，加6g活性炭吸附30分钟，过滤脱碳，滤液 加入2mol/L盐酸溶液，调节pH值至2，析出结晶，过滤，用水洗涤，50°C减压干燥，得头孢丙 烯晶体91. lg，收率91. 1%,HPLC检测纯度为99.7%。实施例2取头孢丙烯粗品100g，加入4mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH值至7，充分反应至 澄清，得头孢丙烯钠溶液，然后经AmberliteXAD-4吸附树脂吸附，吸附完全后，用体积比为 1 1的乙腈-水混合液洗脱头孢丙烯钠盐，收集洗脱液，加4g活性炭吸附20分钟，过滤脱 碳，滤液加入5mol/L乙酸溶液，调节pH值至5，析出结晶，过滤，用水洗涤，40°C减压干燥，得 头孢丙烯晶体92. 4g，收率87. 8%, HPLC检测纯度为99. 9%。实施例3取头孢丙烯粗品100g，加入10%的碳酸氢钾溶液，调节pH值至8. 5，充分反应至 澄清，得头孢丙烯钾溶液，然后经AmberliteXAD-4吸附树脂吸附，吸附完全后，用体积比为 3 1的乙醇-水混合液洗脱头孢丙烯钠盐，收集洗脱液，加5g活性炭吸附30分钟，过滤 脱碳，滤液加入2mol/L硝酸溶液，调节pH值至3. 5，析出结晶，过滤，用水洗涤，45°C减压干 燥，得头孢丙烯晶体93. Ig,收率93. 1%, HPLC检测纯度为99. 5%.实施例4取头孢丙烯粗品100g，加入二氯甲烷600ml溶解，再加入10%的碳酸氢钠溶液，调 节PH值至8，充分反应至澄清，得头孢丙烯钠溶液，然后经Hz816吸附树脂吸附，吸附完全 后，用体积比为1 1的丙酮-水混合液洗脱头孢丙烯钠盐，收集洗脱液，加8g活性炭吸附 20分钟，过滤脱碳，滤液加入4mol/L硫酸溶液，调节pH值至3，析出结晶，过滤，用水洗涤，45°C减压干燥，得头孢丙烯晶体94. Og,收率94. 0%,HPLC检测纯度为99. 8%。实施例5取头孢丙烯粗品100g，加入乙腈700ml溶解，再加入5%的碳酸钠溶液，调节pH值 至9，充分反应至澄清，得头孢丙烯钠溶液，然后经AmberliteXAD-4吸附树脂吸附，吸附完 全后，用体积比为1 1的甲醇-水混合液洗脱头孢丙烯钠盐，收集洗脱液，加6g活性炭吸 附30分钟，过滤脱碳，滤液加入2mol/L磷酸溶液，调节pH值至4，析出结晶，过滤，用水洗 涤，50°C减压干燥，得头孢丙烯晶体92. 8g，收率92. 8%, HPLC检测纯度为99. 7%。实施例6取头孢丙烯粗品100g，加入异丙醇IOOOml溶解，再加入20%的氨水溶液，调节pH 值至8. 7，充分反应至澄清，得头孢丙烯铵溶液，然后经AmberliteXAD-4吸附树脂吸附，吸 附完全后，用体积比为2 1的乙醇-水混合液洗脱头孢丙烯铵盐，收集洗脱液，加IOg活 性炭吸附20分钟，过滤脱碳，滤液加入5%柠檬酸溶液，调节pH值至3. 3，析出结晶，过滤， 用水洗涤，45°C减压干燥，得头孢丙烯晶体93. 5g，收率93. 5%, HPLC检测纯度为99. 6%。实施例7取头孢丙烯粗品100g，加入N，N-二甲基甲酰胺800ml溶解，再加入10%的三乙 胺溶液，调节PH值至8. 5，充分反应至澄清，得头孢丙烯铵溶液，然后经Hz816吸附树脂吸 附，吸附完全后，用体积比为1 1的异丙醇-水混合液洗脱头孢丙烯铵盐，收集洗脱液， 加8g活性炭吸附30分钟，过滤脱碳，滤液加入5mol/L甲酸溶液，调节pH值至3. 7，析出结 晶，过滤，用水洗涤，50°C减压干燥，得头孢丙烯晶体91. 6g，收率91.6%，HPLC检测纯度为 99. 8% ο
权利要求
一种式(I)所示结构的头孢丙烯化合物及其制法，其特征在于包括如下步骤向头孢丙烯粗品中加入碱性溶液，调节pH值至7-10，充分反应至澄清，或将头孢丙烯溶于有机溶剂，再加入碱性溶液反应，得头孢丙烯盐溶液；然后经大孔吸附树脂吸附，吸附完全后，用洗脱剂洗脱头孢丙烯盐，收集洗脱液，加活性炭吸附，过滤，滤液加入酸性溶液，调节pH值2-5，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢丙烯晶体。F2009100149814C0000011.tif
2.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于碱性溶液可以为氨水、氢氧化钠、氢氧化 钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、乙基己酸钠、三乙胺、二异丙基乙 基胺、三丁胺、三乙醇胺或二甲基苄基胺。
3.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于碱性溶液优选氢氧化钠或氢氧化钾溶 液，优选为调节PH值8-9。
4.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、乙酸乙 酯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二乙基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰 胺、二甲亚砜、异丙醇、丙酮、苯或甲苯。
5.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于大孔吸附树脂为聚苯乙烯吸附树脂及其 衍生树脂，优选为Hz816吸附树脂或AmberliteXAD-4吸附树脂。
6.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于洗脱剂为低碳有机溶剂-水混合液，选自 甲醇-水混合液、乙腈_水混合液、丙酮_水混合液、乙醇_水混合液或异丙醇_水混合液。
7.如权利要求6所述的精制方法，其特征在于洗脱剂为体积比为1 1的异丙醇-水 混合液。
8.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于酸性溶液选自盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠 檬酸、氢溴酸、甲酸或乙酸溶液。
9.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于酸性溶液优选盐酸，优选为调节PH值至3-4。
10.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于析出结晶过滤后用水洗涤，40-50°C减压干燥。
全文摘要
本发明涉及一种头孢丙烯化合物及其制法，该方法是将现有技术制备的头孢丙烯粗品，经过以下步骤制备得到相对纯的头孢丙烯化合物向头孢丙烯粗品中加入碱性溶液，调节pH值，充分反应至澄清，或将头孢丙烯溶于有机溶剂，再加入碱性溶液反应，得头孢丙烯盐溶液；然后经大孔吸附树脂吸附，吸附完全后，用洗脱剂洗脱头孢丙烯盐，收集洗脱液，加活性炭吸附，过滤，滤液加入酸性溶液，调节pH值，析出结晶，过滤，洗涤，干燥，得头孢丙烯晶体。
文档编号A61P31/00GK101880289SQ20091001498
公开日2010年11月10日 申请日期2009年5月7日 优先权日2009年5月7日
发明者郑仙锋 申请人:郑仙锋