专利名称：：一种兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种兰索拉唑钠的亚微乳制剂，尤其是涉及一种兰索拉唑钠的亚微乳冻干制剂及其制备方法。
背景技术：
：兰索拉唑钠，其化学名称为2-[[[3-甲基-4-(2,2,2—三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-lH-苯并咪唑钠盐，分子式C16H13F3N3Na02S，分子量391.34，结构式是一种新型的抑制胃酸分泌的药物，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，佐-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。兰索拉唑钠在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，制成片或胶囊后口服吸收较慢，且生物利用度较低，因而需要将其制成注射剂，但由于兰索拉唑溶液稳定性非常差，且不能高温灭菌，只能采用冷冻干燥法制备注射剂。然而，研制中发现，釆用普通制剂方法制备的兰索拉唑冻干粉针剂复溶后明显可见异物，不溶性微粒检査结果不合格。CN1810224A公开的兰索拉唑钠冻干粉针采用葡甲胺作为稳定剂，但葡甲胺结构中只含有一个碱性基团，虽有一定缓冲效果，但不够强，至使兰索拉唑注射剂配制的药液，在室温放置时间不超过4小时即出现沉淀析晶，无法用于注射。CN1279909C公开了加入碱性氨基酸来稳定兰索拉唑钠，贮藏效果仍然不令人满意。CN1660092A中加入本领域常用的抗氧剂，但没有解决在配制过程中容易出现沉淀析出结晶的难题。目前，多重乳状液(multipleemulsion)又称为复乳，尤其是W/O/W型，因为其存在两个界膜面和一个油相使得包埋在内水相中的有效成分很好保护，因此常常用于不稳定活性成分，在医药等行业产生良好的应用前景。例如，CN1318028C提供了一种去甲斑鹜素缓释微球的制备方法，将聚合物的二氯甲烷或者乙酸乙酯溶液作为油相，加入表面活性剂的去甲斑鳌素的水溶液作为水相，水相与油相两者混合，搅拌，形成初乳；将该初乳加入到含有聚乙烯醇的水溶液中，搅拌或者蒸发，得到复乳，再将复乳进行透析，除去未包封药物，最后将其冷冻干燥成粉。然而，两层界面是复杂的分散体系，具有很高的界面自由能，导致复乳的热力学不稳定，常常出现分层或沉降、絮凝、聚结、变型或相变。诸如CN1318028C的复乳法过程中，在内水相和外水相中均加入表面活性剂，增加了界面的不稳定性，由此导致破乳的大量出现，降低了生产的再现性，不同批次的产品在性能上存在较大差别，不易于工业放大生产。因此，可以提供一种提高兰索拉唑钠稳定性的具有良好工业生产前景的复乳法制备工艺成为当前的迫切需要。
发明内容本发明的目的在于提供一种兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂，不仅可以长期贮藏，而且不存在酸性破坏。本发明的另一个目的在于采用所述的复乳法制备兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂，其有效解决了现有技术中常见的复乳制备工艺频繁出现的分层、絮凝、聚结、破乳等难以克服的技术缺陷。更为重要地，由此制得的兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂复溶无可见的不溶物，不溶性微粒检査完全合格。本发明解决的技术方案如下一种兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂，其特征在于以兰索拉唑为活性成分，加上氢氧化钠、生物降解聚合物、乳化剂、骨架剂、稳定剂等药学上可接受的赋形剂，采用复乳法制备而成的亚微乳剂，再进一步冻干制成注射用冻干制剂。本发明所述的兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂，主要由以重量份计的以下组分制成兰索拉唑1-15份氢氧化钠0.1-5份生物降解聚合物1-45份乳化剂1-20份骨架剂10-40份稳定剂0-20份本发明所述的兰索拉唑钠亚微乳制剂，作为优选，以重量份计的组分为兰索拉唑1-5份氢氧化钠0.1-1份生物降解聚合物5-30份乳化剂5-10份骨架剂10-30份稳定剂0-10份其中所述的生物降解聚合物包括天然生物降解聚合物和化学合成生物降解聚合物，天然生物降解聚合物优选自明胶、白蛋白、壳聚糖、多糖及胶类；化学合成生物降解聚合物优选自脂肪族聚酯、聚氰基、丙烯酸酯、聚原酸酯、聚e-己内酯、聚脲垸、聚氨基酸等。作为更优选地，本发明所述的生物降解聚合物为明胶、白蛋白、壳聚糖、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸(PLA)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物中的至少一种，更优选自聚丙烯酸酯、聚乳酸、聚乳酸/乙醇酸共聚物。所述的乳化剂选自聚乙烯醇、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、胆固醇、胆酸、甘胆酸钠及药学上可接受的乳化剂中的至少一种，优选自泊洛沙姆188、吐温80、卵磷脂。所述的骨架剂选自山梨醇、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖及药学上可接受的骨架剂中的至少一种，优选自海藻糖、葡萄糖、麦芽糖。本发明所述的兰索拉唑钠亚微乳制剂，组分还可包含稳定剂，稳定剂优选自聚维酮K30、聚维酮K15、右旋糖酑40、右旋糖酐70中的至少一种。本发明还提供一种制备兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂的方法，制备步骤包括(1)将兰索拉唑和氢氧化钠共溶于水，将生物降解聚合物溶于有机溶剂，二者混合搅拌15-30min，转速200-800r/min，制成W/0型乳状液；(2)将稳定剂和骨架剂溶于水，溶液加入到上述W/0型乳状液中，搅拌30-40min，转速200-800r/min，制成W/0/W型复乳；(3)将上述W/0/W型复乳加入乳化剂的水溶液中，室温搅拌30-60min，转速200-800r/min，减压蒸除有机溶剂，离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干剂。在本发明的方法中，步骤l)中兰索拉唑和氢氧化钠，步骤2)中稳定剂和骨架剂溶于水中时，其与水的用量之间没有特别地比例限定，只要水的用量能够满足其完全溶解在其中即可；类似地，步骤1)中生物降解聚合物溶于有机溶剂中时，其与有机溶剂的用量之间也没有特别地比例限定，只要有机溶剂的用量能够满足使生物降解聚合物能够溶于其中即可，这对于本领域技术人员来讲是常规操作。上述所述的制备方法中，有机溶剂优选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、异丙醇中的一种或几种。所述搅拌是采用高压乳匀机进行。本发明的兰索拉唑钠亚微乳的平均粒径为50-200nm，取制的亚微乳冻干剂加水溶解，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，平均粒径为50-200nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。本发明还提供了上述兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂在制备抑制胃酸分泌的药物中的应用；尤其是兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂在制备治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎的药物中的应用。本发明提供的兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂，进行稳定性试验考察，在高温60。C、光照4500Lx条件下放置10天，各项检测指标均无明显变化；在高温4(TC、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月，各项检测指标没有明显变化；在高温25。C、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月，各项检测指标没有明显变化。本发明提供的兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂，进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检査，均符合规定，安全性得到证明。本发明提供的兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂的制备方法，优点表现在(1)兰索拉唑被包裹于亚微乳内，大大提高了制剂的稳定性，保证了产品质量；(2)亚微乳药物载体生物降解聚合物体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(3)采用常规的工艺设备，可工业规模、高效率生产，产品质量稳定，是一种独特和普遍适用的，低成本的工业化制备方法。(4)本发明的亚微乳冻干制剂克服了现有技术复乳法制备工艺中常见的分层、絮凝、聚结、破乳等难以克服的技术缺陷。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。实施例1制备兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂配方兰索拉唑15g氢氧化钠2g聚丙烯酸酯75g泊洛沙姆188100g海藻糖120g聚维酮K1530g制备工艺(1)将15g兰索拉唑和2g氢氧化钠溶于500ml水，将75g聚丙烯酸酯溶于200ml丙酮，二者混合搅拌15min，转速800r/min，制成W/O型乳状液；(2)将120g海藻糖和30g聚维酮K15溶于1000ml水，溶液加入到上述W/0型乳状液中，室温搅拌30min，转速200r/min，制成W/0/W型复乳；(3)将上述W/O/W型复乳加入100g泊洛沙姆188的水溶液中，室温搅拌60min，转速500r/min，减压蒸除丙酮，高速离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干制剂。(4)粒径的测定取制备的亚微乳冻干制剂加水溶解，加入至300ml水中，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，平均粒径为120nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。对照例1制备兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂配方兰索拉唑15g氢氧化钠2g聚丙烯酸酯75g泊洛沙姆188100g海藻糖120g吐温8015g制备工艺(1)将15g兰索拉唑和2g氢氧化钠溶于500ml水，再加入15g吐温80，将75g聚丙烯酸酯溶于200ml丙酮，二者混合搅拌15min，转速800r/min，制成W/0型乳状液；(2)将120g海藻糖和100g泊洛沙姆188溶于1000ml水，溶液加入到上述W/0型乳状液中，室温搅拌20min，转速500r/min，制成W/O/W型复乳(3)室温搅拌60min，转速500r/min，减压蒸除丙酮，高速离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干剂。实施例1和对照例1比较可得，放置时间之后，本发明的复乳未出现明显的分层、絮凝、聚结、破乳等现象，而对照例1在出现了分层，甚至部分破乳。两者冻干之后，本发明的亚微乳冻干注射剂复溶之后，未出现明显可见的不溶物。而对照例1由于大量的破乳发生，导致冻干注射剂复溶之后产生大量的可见物，不合格。对照例2制备兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂配方兰索拉唑15g氢氧化钠2g聚丙烯酸酯10g泊洛沙姆188100g海藻糖120g制备工艺(1)将15g兰索拉唑和2g氢氧化钠溶于500ml水，将10g聚丙烯酸酯溶于100ml丙酮，二者混合搅拌15min，转速800r/min，制成W/O型乳状液；(2)将120g海藻糖溶于1000ml水，溶液加入到上述W/0型乳状液中，室温搅拌30min，转速200r/min，制成W/0/W型复乳；(3)将上述W/O/W型复乳加入100g泊洛沙姆188的水溶液中，室温搅拌60min，转速500r/min，减压蒸除丙酮，高速离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干剂。(4)粒径的测定取制备的亚微乳冻干剂加水溶解，加入至300ml水中，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，未能完全形成乳剂，出现破乳现象，不符合静脉注射用制剂的相关要求。实施例1和对照例2比较可得，放置时间之后，本发明的复乳未出现明显的分层、絮凝、聚结、破乳等现象，而对照例2出现了分层，甚至部分破乳。两者冻干之后，本发明的亚微乳冻干注射剂复溶之后，未出现明显可见的不溶物。而对照例2由于大量的破乳发生，导致冻干注射剂复溶之后产生大量的可见物。不合格。实施例2兰索拉唑钠亚微乳制剂的制备配方:兰索拉唑氢氧化钠聚乳酸吐温80聚维酮K3030g3.5g180g60g180g18g制备工艺(1)将30g兰索拉唑和3.5g氢氧化钠溶于1000ml水，将180g聚乳酸溶于500ml异丙醇，二者混合搅拌30min，转速200r/min，制成W/O型乳状液；(2)将18g聚维酮K30和180g葡萄糖溶于500ml水，溶液加入到上述W/0型乳状液中，室温搅拌40min，转速800r/min，制成W/0/W型复乳；(3)将上述W/O/W型复乳加入60g吐温80的水溶液中，室温搅拌30min，转速200r/min，减压蒸除异丙醇，高速离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干剂。(4)粒径的测定取制备的亚微乳冻干剂加水溶解，加入至300ml水中，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，平均粒径为100nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。实施例3兰索拉唑钠亚微乳制剂的制备配方兰索拉唑30g氢氧化钠3.8g聚乳酸/乙醇酸共聚物150g卵磷脂90g麦芽糖100g右旋糖酐4040g制备工艺(1)将30g兰索拉唑和3.8g氢氧化钠共溶于1000ml水，将150g聚乳酸/乙醇酸共聚物溶于800ml二氯甲烷，二者混合搅拌20min，转速500r/min，制成W/0型乳状液；(2)将40g右旋糖酐40和100g麦芽糖溶于500ml水，溶液加入到上述W/0型乳状液中，室温搅拌35min，转速400r/min,制成W/0/W型复乳；(3)将上述W/O/W型复乳加入90g卵磷脂的水溶液中，室温搅拌40min，转速800r/min，减压蒸除二氯甲烷，高速离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干剂。(4)粒径的测定取制备的亚微乳冻干剂加水溶解，加入至300ml水中，用H3LA920激光散射粒度仪进行检测。结果，平均粒径为90nm，符合静脉注射用制剂的相关要求。实施例4质量研究将以上各实施例制备的样品与上市的兰索拉唑钠粉针剂(江苏奥赛康药业有限公司，批号20081203)在高温60°C、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表l;在高温4(TC、相对湿度75°/。±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2;在高温25'C、相对湿度60%±10%条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表3。表1影响因素结果时间样品性状酸度澄明度有关物质(%)含量(%)实施例1白色块状物8.0符合规定0.47跳6o天实施例2白色块状物7.9符合规定0.4699.9实施例3白色块状物8.1符合规定0.4799.8上市制剂白色块状物11.1符合规定0.56跳l10天尚温60°C实施例1白色块状物8.1符合规定0.48跳5实施例2白色块状物8.0符合规定0.4799.8实施例3白色块状物8.0符合规定0.4999.6上市制剂白色块状物10.5符合规定0.6399.610天光照4500Lx实施例1白色块状物7.9符合规定0.49100.4实施例2白色块状物7.8符合规定0.4899.7实施例3白色块状物8.0符合规定0.4899.7上市制剂白色块状物10.4符合规定0.6599.4表2加速试验结果时间样品性状酸度澄明度有关物质(%)含量(%)实施例1白色块状物7.9符合规定0.47跳5l月实施例2白色块状物7.9符合规定0.4799.8实施例3白色块状物8.0符合规定0.4899.6上市制剂白色块状物10.8符合规定0.5999.6实施例1白色块状物8.0符合规定0.48100.42月实施例2白色块状物7.8符合规定0.4799.7实施例3白色块状物7.9符合规定0.4999.5上市制剂白色块状物10.5符合规定0.6299.2实施例l白色块状物7.9符合规定0.50100.33月实施例2白色块状物7.8符合规定0.4999.7实施例3白色块状物7.9符合规定0.5199.4上市制剂白色块状物10.3不符合规定0.6698.8实施例1白色块状物7.8符合规定0.51100.26月实施例2白色块状物7.7符合规定0.5099.6实施例3白色块状物7.8符合规定0.5199.3上市制剂白色块状物10.1不符合规定0.7398.4表3长期试验结果13<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时上市的兰索拉唑钠粉针剂澄明度不符合规定，pH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明制备的样品外观性状没有明显变化，为白色块状物，澄明度、pH值、含量和有关物质也没有明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。权利要求1、一种兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂，其特征在于主要由以重量份计的以下组分制成兰索拉唑1-15份氢氧化钠0.1-5份生物降解聚合物1-45份乳化剂1-20份骨架剂10-40份稳定剂0.1-20份2、根据权利要求1所述的兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂，其特征在重量份的以下组分为兰索拉唑1-5份氢氧化钠0.1-1份生物降解聚合物5-30份乳化剂5-10份骨架剂10-30份稳定剂1-10份3、根据权利要求l-2任一项所述的兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂，其特征在于所述的生物降解聚合物选自明胶、白蛋白、壳聚糖、聚氨基酸、聚丙烯酸酯、聚乳酸、聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物中的至少一种。4、根据权利要求1-3任一项所述的兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂，其特征在于所述的乳化剂选自聚乙烯醇、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80、胆固醇、胆酸、甘胆酸钠中的至少一种。5、根据权利要求l-4任一项所述的兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂，其特征在于所述的骨架剂选自山梨醇、甘露醇、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖中的至少一种。6、根据权利要求1-5任一项所述的兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂，其特征在于稳定剂选自聚维酮K30、聚维酮K15、右旋糖酐40、右旋糖酐70中的至少一种。7、一种制备兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂的方法，制备步骤包括(1)将兰索拉唑和氢氧化钠共溶于水，将生物降解聚合物溶于有机溶剂，二者混合搅拌，制成W/0型乳状液；(2)将稳定剂和骨架剂溶于水，溶液加入到上述W/0型乳状液中，搅拌，制成W/0/W型复乳；(3)将上述W/0/W型复乳加入乳化剂的水溶液中，室温搅拌，减压蒸除有机溶剂，离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干制剂。8、根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于有机溶剂选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、、异丙醇中的一种或几种。9、根据权利要求1-8任一项所述的兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂在制备抑制胃酸分泌的药物中的应用。10、根据权利要求1-8任一项所述的兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂在制备治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎的药物中的应用。全文摘要本发明提供了一种制备兰索拉唑钠亚微乳冻干制剂的方法及其产品，所述方法包括(1)将兰索拉唑和氢氧化钠共溶于水，将生物降解聚合物溶于有机溶剂，二者混合搅拌，制成W/O型乳状液；(2)将稳定剂和骨架剂溶于水，溶液加入到上述W/O型乳状液中，搅拌，制成W/O/W型复乳；(3)将上述W/O/W型复乳加入乳化剂的水溶液中，室温搅拌，减压蒸除有机溶剂，离心分离，水洗涤，冷冻干燥，得亚微乳冻干制剂。文档编号A61K47/42GK101543474SQ20091001497公开日2009年9月30日申请日期2009年5月7日优先权日2009年5月7日发明者明王申请人:明王