一种口服生物利用度好的盐酸小檗碱自微乳制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂技术领域。更具体地，涉及一种口服生物利用度好的盐酸小 檗碱自微乳制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 小檗碱（berberine，BBR)是中药黄连的主要有效成分，临床上用于治疗肠道感染 及菌痢等已有多年历史。最近大量实验及临床研宄表明，BBR还可以有效降低血糖与血脂， 具有广泛的药理作用。但是，由于BBR生物膜渗透性差（占给药剂量的56%)、肠首过消除显 著（占给药剂量的43. 5%)，导致其绝对生物利用度极低（0. 52%)，而且大剂量（0. 9~1. 5克 /天）长期使用，会引起便秘等问题，大大限制了其临床应用。
[0003] 为了改善盐酸小檗碱的口服生物利用度，有人研宄了盐酸小檗碱的自微乳给药系 统。自微乳化药物传递系统（self-microemulsifyingdrugdeliverysystemSMEDDS)是 由药物油相、乳化剂和助乳化剂所组成的混合体系，这种给药系统最主要的特征是在胃肠 道中遇体液及胃肠道蠕动下自发形成l〇nm~200nm的0/W型微乳，它能通过改善药物溶出， 并通过系统与胃肠液接触时自乳化形成细小的乳滴而具有较大的界面积与低表面张力来 增加药物生物膜透过性，从而提高生物利用度。如龙晓英等（2012)、宋煜等（2014)、桂双英 等（2009)、陆秀玲（2012)等进行了小檗碱微乳系统的相关研宄。但是，由于微乳制剂配方 的不同，所制备得到的自微乳制剂对盐酸小檗碱口服生物利用度的改善作用差异明显。
[0004] 为了更好的改善盐酸小檗碱的口服生物利用度，同时保证药物的安全性和有效 性，为其更好的应用提供理论基础，仍需要我们坚持不懈的研宄和探索。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题是克服现有盐酸小檗碱自微乳给药系统的缺陷和不足， 即无法保证盐酸小檗碱不在肠道代谢。本发明提供一种新的盐酸小檗碱自微乳制剂。通过 采用创新微乳将BBR包裹于油核之中，避免肠道代谢，同时提高其生物膜渗透性，期望减少 剂量(避免便秘)、提高其生物利用度；产品形式为自微乳（self-microemulsions，SME)胶囊 剂（SMEC)〇
[0006] 本发明的目的是提供一种口服生物利用度好的盐酸小檗碱自微乳制剂。
[0007] 本发明另一目的是提供所述盐酸小檗碱自微乳制剂的制备方法。
[0008] 本发明上述目的通过以下技术方案实现： 一种口服生物利用度好的盐酸小檗碱自微乳制剂，其特征在于，由以下质量比的组分 构成：3~5%盐酸小檗碱、3~5%促渗透剂、40~50%油相、30~40%乳化剂和10~20% 助乳化剂；其中，所述促渗透剂为癸酸钠或油酸钠；所述油相为肉豆蔻酸异丙酯（IPM)、棕 榈酸异丙酯（IPP)、薄荷油、玫瑰油或柠檬油。
[0009] 其中，所述乳化剂为聚氧乙稀醚-40氢化蓖麻油（CremophorRH40)、聚氧乙稀10 油醚（Brij97)或泊洛沙姆；所述助乳化剂为乙醇或丙三醇。
[0010] 优选地，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆PF127或泊洛沙姆PF68。
[0011] 优选地，所述促渗透剂为癸酸钠。
[0012] 优选地，所述油相为肉豆蔻酸异丙酯或薄荷油。
[0013] 更优选地，所述油相为薄荷油。
[0014] 上述盐酸小檗碱自微乳制剂的制备方法包括如下步骤： 51. 按照权利要求1所述配方，将盐酸小檗碱、油相、乳化剂和助乳化剂混合，加热、搅 拌，得到澄清溶液，即预微乳； 52. 将Sl得到的预微乳加入到37°C的蒸馏水中，轻微搅拌即形成自微乳；或者Sl得到 的预微乳就作为制剂产品，口服后在胃的蠕动下即形成自微乳。
[0015] 另外，上述盐酸小檗碱自微乳制剂的应用也都应在本发明的保护范围之内，所述 应用包括在制备小檗碱药物制剂方面的应用。
[0016] 小檗碱吸收差的原因主要是由于在小肠的代谢及肠生物膜渗透性差，因此我们设 计出发点是采用葵酸钠作为生物膜促渗透剂，采用微乳将小檗碱包裹于微乳的油核，而且 保证所制备的油核在肠道不被降解，因此，我们首先对配方中的油相进行了筛选，我们经过 大量的研宄和探索，最终得出使用肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、薄荷油、玫瑰油或柠檬 油的效果较好，尤其是肉豆蔻酸异丙酯或薄荷油。
[0017] 同时，对微乳的乳化剂也进行了研宄和筛选，结果显示，选择聚氧乙烯醚-40氢化 蓖麻油（CremophorRH40)、聚氧乙稀10油醚（Brij97)或泊洛沙姆作为乳化剂，最能与盐酸 小檗碱自微乳制剂的整体配方完美协调，达到提高盐酸小檗碱的生物利用度的目的。
[0018] 另外，本领域技术人员公知，药物制剂的配方选择是一个复杂的过程，不可能通过 简简单单的进行组合、拼凑来完成。一个成功的药物配方，各组分必须达到最佳配比，才能 够保证药效甚至是提高药效。同时，选用的辅料必须是安全、可口服的辅料。本发明通过大 量实验研宄，得出了上述的盐酸小檗碱自微乳制剂配方，通过增加肠道生的物膜渗透性及 避免代谢、有效提高小檗碱的口服生物利用度；而且剂量的减少可以有效避免便秘；胶囊 剂还可避免苦味，为开发具有新适应症的小檗碱新药奠定了基础。
[0019] 本发明具有以下有益效果： 本发明通过采用创新微乳将小檗碱（BBR)包裹于油核之中，不仅能够避免肠道代谢，同 时还可以提高其生物膜渗透性，能够显著提高小檗碱的口服生物利用度，减少了剂量可以 避免便秘等问题。
[0020] 本发明所得产品形式为自微乳（self-microemulsions，SME)胶囊剂（SMEC)，生产 工艺简单，固体制剂稳定、运输、携带及服用方便，还可避免苦味；进一步按新药申报的要 求，完成临床前的药学工作，为开发具有新适应症的小檗碱新药奠定了基础。
【附图说明】
[0021] 图1为不同小檗碱制剂体系的生物利用度。
【具体实施方式】
[0022] 以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明 做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试 剂、方法和设备。
[0023] 除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
[0024] 实施例1盐酸小檗碱自微乳制剂 1、准备以下质量比的各组分：3~5%盐酸小檗碱、3~5%促渗透剂、40~50%油相、 30~40%乳化剂和10~20%助乳化剂。
[0025] 其中，所述促渗透剂为癸酸钠或油酸钠；所述油相为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙 醋、薄荷油、玫瑰油或柠檬油。所述乳化剂为聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油、聚氧乙烯10油醚、 泊洛沙姆PF127或泊洛沙姆PF68 ;所述助乳化剂为乙醇或丙三醇。
[0026] 2、制备： 51. 按照权利要求1所述配方，将盐酸小檗碱、油相、乳化剂和助乳化剂混合，加热、搅 拌，得到澄清溶液，即预微乳； 52. 将Sl得到的预微乳加入到37°C的蒸馏水中，轻微搅拌，即形成自微乳。
[0027] 实施例2SD大鼠生物利用度实验 1、给药方案 健康SD大鼠（200±20g)给与不同小檗碱制剂（100mg/kg)，以静脉（intravenous，iv)注射剂（6mg/kg)为对照制剂，分别于给药前及给药后0. 167h、0. 5h、1.0h、1.5h、 2. 0h、4. 0h、6. 0h、8. 0h、10h、12h从眼眶静脉取血0. 40mL，处理血样按含量测定法， 采用HPLC测定血药浓度。
[0028] 2、血样处理 SD大鼠取血0. 45mL置于肝素钠处理过的离心管中，3500rpm离心15min，取上清血浆 0. 15mL，加入0.30mL乙腈沉淀蛋白质，祸旋振荡3min后10000rpm离心10min，取上清 液分别过0. 22Mm滤膜，采用HPLC测定BBR含量。
[0029] 3、小檗碱含量测定 色谱条件：SunfireC18色谱柱（250mmX4.6mm，5Mm);检测波长262nm;柱温： 30°C;进样量20ML;洗脱流动相：乙腈：含0. 1%三乙胺的0. 2%磷酸水溶液（0. 27:0. 73)。
[0030] 标准曲线的绘制：取空白血浆120yL共7份，分别加入小檗碱对照品工作液 30yL，使其浓度分别为 0? 05、0. 10、0. 20、0. 50、I. 00、2. 00、5. 00ygmL' 按血浆样品处理 操作，以峰面积对血药浓度C进行加权线性回归计算。
[0031] 4、数据处理 实测Cm、Tm、梯形法计算AUC，按照公式（AUCoral/Doral) /(AUCiv/Div)X100% 计算Fa〇
[0032] 5、结果如附图I和表I所不。
[0033] 表ISD大鼠口服小檗碱自微乳及静脉小檗碱溶液的药动学参数
【主权项】
1. 一种口服生物利用度好的盐酸小檗碱自微乳制剂，其特征在于，由以下质量比的组 分构成：3~5%盐酸小檗碱、3~5%促渗透剂、40~50%油相、30~40%乳化剂和10~20% 助乳化剂；其中，所述促渗透剂为癸酸钠或油酸钠；所述油相为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异 丙酯、薄荷油、玫瑰油或柠檬油。
2. 根据权利要求1所述盐酸小檗碱自微乳制剂，其特征在于，所述乳化剂为聚氧乙烯 醚-40氢化蓖麻油、聚氧乙烯10油醚或泊洛沙姆；所述助乳化剂为乙醇或丙三醇。
3. 根据权利要求2所述盐酸小檗碱自微乳制剂，其特征在于，所述泊洛沙姆为泊洛沙 姆PF127或泊洛沙姆PF68。
4. 根据权利要求1所述盐酸小檗碱自微乳制剂，其特征在于，所述促渗透剂为癸酸 钠。
5. 根据权利要求1所述盐酸小檗碱自微乳制剂，其特征在于，所述油相为肉豆蔻酸异 丙酯或薄荷油。
6. 根据权利要求1所述盐酸小檗碱自微乳制剂，其特征在于，所述油相为薄荷油。
7. -种权利要求1~6任一所述盐酸小檗碱自微乳制剂的制备方法，其特征在于，步 骤如下：
51. 按照权利要求1所述配方，将盐酸小檗碱、油相、乳化剂和助乳化剂混合，加热、搅 拌，得到澄清溶液，即预微乳；
52. 将Sl得到的预微乳加入到37°C的蒸馏水中，轻微搅拌即形成自微乳； 或者Sl得到的预微乳就作为制剂产品，口服后在胃的蠕动下即形成自微乳。
【专利摘要】本发明公开了一种口服生物利用度好的盐酸小檗碱自微乳制剂及其制备方法。所述盐酸小檗碱自微乳制剂由以下质量比的组分构成：3～5%盐酸小檗碱、3～5%促渗透剂、40～50%油相、30～40%乳化剂和10～20%助乳化剂；其中，所述促渗透剂为癸酸钠或油酸钠；所述油相为肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、薄荷油、玫瑰油或柠檬油。本发明通过采用创新微乳将BBR包裹于油核之中，避免肠道代谢，同时提高其生物膜渗透性、提高其生物利用度，减少剂量、避免便秘；而且生产工艺简单，固体制剂稳定、运输、携带及服用方便，还可避免苦味，接受度好，具有很好的推广应用前景。
【IPC分类】A61K47-14, A61K9-107, A61K31-4375, A61K47-12, A61K47-44, A61P31-04, A61P1-00
【公开号】CN104825389
【申请号】CN201510167852
【发明人】龙晓英, 刘昌顺, 郑玉蓉, 张颖峰
【申请人】广东药学院
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年4月10日