胃内滞留口服药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种具有巴氯芬的胃内滞留控释的药物骨架片剂，其可以每天一次或两次口服施用。
【专利说明】
胃内滞留口服药物组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及一种胃内滞留控释片剂形式的BCS三类分子如巴氯芬的口服盖仑(gal Unique)制剂。这些组合物可以每天一次或两次施用。
【背景技术】
[0002] 当开发一种新的药物实体时，口服途径是首先设想的途径，因为其有利于促进治 疗依从性。然而，由于很多处于开发中的分子的低口服生物利用度，对于这些分子放弃了这 种途径。这可能由于与分子本身的性质有关的、或者与胃肠道的生理机能有关的多种因素 (Fasinu，等人，2011)。在过去的10年中，已经研究了用以提高这些分子的口服生物利用度 的多种途径(包括物理或化学方法）。
[0003] 生物药剂学分类系统(BCS)是一种在制药工业中用于开发口服形式的重要工具， 并且特别是已经被FDA、EMEA和WHO所采用(Dahan，等人，2009)。其被分为四类分子，并且基 于控制口服吸收的基本要素，即肠膜渗透性和在胃肠介质中的分子溶解度。如果在250ml或 更少的pH 1.2至6.8的水性介质中，最大剂量的迅速释放形式是可溶的，则认为分子是可溶 的，并且，如果其通过肠膜的吸收大于或等于90%，则认为是可渗透的。BCS三类分子具有高 溶解度和低渗透性。后者的特性是限制口服生物利用度的因素，并且可以导致放弃开发分 子的口服制剂，尽管其具有强治疗潜力。
[0004] 巴氯芬（以下）是BCS三类分子。其物理化学特性总结于表1。
[0005]
[0006] 表1:巴氯芬的物理化学特性（内部报告）
[0007]
[0008] 已知巴氯芬在通常的治疗剂量具有良好的口服生物利用度。然而其低log P表明 一些亲水性，并且因此低渗透性。通过在小肠存在允许分子通过的特定的转运蛋白可解释 该观察。在空肠这甚至更高。在结肠的弱通过也表明存在通过肠屏障的其它转运机制 (Merino,等人，1989)。消化系统的该区域不含有转运蛋白，但是因为分子是亲水的且体积 小，通过紧密连接的弱被动转运是可能的。因此显示，当需要更高的巴氯芬血浆浓度时，由 于转运蛋白的饱和，服用更高剂量是无效的。因此，临床解决方案为在较短的时间间隔服用 小剂量，这很快成为患者的负担。
[0009] 在生产巴氯芬酯前药时观察到巴氯芬亲脂性的提高，从而提高其细胞间渗透性 (Leisen等人，2003)。通过这些性质，由于更容易透过血脑屏障，在靶标组织(脑)发现更高 浓度的前药。然而，注意到对流出栗P-gp更高的亲和性以及前药部分水解为巴氯芬，这最终 导致与单独施用巴氯芬相比，施用前药之后在作用位点更低水平的巴氯芬。
[0010]由于存在转运蛋白，在小肠显示巴氯芬的吸收窗(Merino等人，1989)。因此，为提 高生物利用度，该吸收窗可用于促进盖仑技术，以允许口服形式被滞留在窗或者在窗的上 游(Davis，2005)。实际上，如果它们在被吸收前可以不经历系统前降解，理论上在吸收位点 更长的滞留时间允许更多的分子通过肠屏障。因此，在近年的制药开发中已经出现了通过 使用阳离子聚合物(例如壳聚糖)粘附至肠粘膜的生物粘附形式，或者实际上在胃中膨胀并 且漂浮的胃内滞留形式。
[0011]因此，传统延长释放的剂型几乎不合适。
[0012] 胃内滞留形式的原则包括在胃中长时间的诱捕制剂，并且在胃中缓慢地释放活性 成分，即迅速地上游吸收窗，其允许延长活性物质的吸收。
[0013] 为了这个目的，为了不经历胃排空并且充分地膨胀以不通过幽门，胃内滞留形式 必须在胃中含有的食团中漂浮。
[0014] -般地，在空腹状态胃排空时间发生在0至2小时的时间段，且进食后在4至6小时 的时间段。
[0015] 现有技术已知胃内滞留制剂。
[0016] US 6,797,283公开了使用由高膨胀层和含有有效成分的层组成的多层片剂。因此 该片剂在胃中滞留延长的时间。
[0017] US 6,635,280公开了足以被咽下的小的片剂，其被咽下之后膨胀。
[0018] EP2262484描述了胃内滞留片剂形式的药物组合物，其延长两种活性成分(阿片样 物质联合对乙酰氨基酚)的释放。这些片剂是具有缓慢释放并通过侵蚀分解的单片，或者它 们以双层片剂的形式，将快速释放部分与其它缓慢释放部分组合。滞留作用通过由至少一 种亲水性聚合物组成的聚合物骨架提供，当用液体饱和时其膨胀至足以胃内滞留的体积。 然而，即使之前已经膨胀至足以不通过幽门，这些片剂可以被胃排空排出。为此，它们必须 在进餐时施用。
[0019] EP 1745775描述了胃内滞留片剂形式的药物组合物，其包含颗粒活性物质与弱胶 凝剂、强胶凝剂以及气体发生剂的混合物。然而，因为片剂漂浮需要的时间过长，观察到这 些片剂同样被胃排空排出。
【发明内容】
[0020] 本发明的目的是提供控释骨架型巴氯芬片剂，由于其在少于数分钟漂浮，其在胃 中滞留至少2小时，优选4小时。
[0021] 出人意料地，本发明人发现气体发生剂是这种骨架片剂制剂必需的。然而，观察到 气体发生剂的量降低的越多(至片剂总重量的5重量％)，漂浮性质(漂浮时间）改善越多。 [0022]此外，本发明人发现超级崩解剂是这种骨架片剂制剂必需的。
[0023] 另外，本发明人发现存在片剂总重量的10重量％的海藻酸钠对漂浮不利。
[0024] 本发明的目的在于一种改进漂浮的胃内滞留片剂形式的药物组合物，其含有巴氯 芬，根据所使用的骨架其可以用于每天施用一次或两次。这些组合物克服了上述缺陷。
[0025] 本发明的特征在于当组合物与胃液接触后迅速漂浮。这使得能够确保在胃中片剂 更长的滞留时间，并且确保最大比例的药物组合物中含有的活性成分在消化道的上部被释 放和吸收。
[0026] 本发明的目的在于一种骨架型药物片剂，其可通过口服途径每天一或两次施用， 其通过胃内滞留控释巴氯芬，所述骨架型药物片剂在骨架中包含巴氯芬颗粒和一种或多种 稀释剂，所述骨架至少包含胶凝剂、气体发生剂和超级崩解剂。
[0027] 气体发生剂产生限制在超级崩解剂中的气泡，然后超级崩解剂与胃液接触后膨胀 至两倍的初始体积。胶凝剂产生活性成分延长释放的网状物。
[0028] 本发明的制剂是特别有利的，由于其开始飘浮所需要的时间极短。实际上，如果制 剂需要过长时间开始漂浮，则被排出。本发明的制剂具有改善的漂浮。
[0029] 开始漂浮的时间是指如欧洲药典第七版(专题2.9.3)中描述的，在具有桨搅拌（以 lOOrpm的旋转速度)的II型溶出试验中，片剂上升至介质的表面的时间量（目测计时）。然后 在整个溶出试验中，片剂滞留在表面。
[0030] 改善的漂浮是指在进食模式胃介质中（pH 3至5)开始漂浮的时间少于30分钟，并 且在空腹模式胃介质中(pH 1至2)开始漂浮的时间少于10分钟。
[0031]在本申请中，术语"延长释放"用于表示活性成分的释放属性，与单独的活性成分 在迅速释放体系中将会具有的释放属性相比，该释放属性得到改变。
[0032] 优选地，根据聚合物骨架的组成，根据本发明的延长释放是在4小时至24小时。
[0033] "骨架型片剂"是指口服施用的药物组合物，其含有在一种或多种赋形剂中均匀分 散的活性物质，所述赋形剂在压片后，允许形成能够缓慢释放活性成分的骨架。
[0034]适合于巴氯芬制粒的稀释剂是纤维素衍生物，例如微晶纤维素如AVicelPH102、多 元醇如甘露醇、碳酸钙。优选地，巴氯芬使用甘露醇制粒。
[0035] "胶凝剂"或"控释剂"是指糖性质的(nature g 1 ucidique)植物胶、线性多糖(藻类 提取物）、取代的线性多糖(半乳甘露聚糖、黄原胶）、聚乙二醇(聚氧化乙烯）、亲水性纤维素 酯例如甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。在本发明中这种胶凝剂的功能是 形成网状物，该网状物能够滞留当片剂与胃介质接触时产生的气体的形成，并且确保控释。 根据本发明的片剂还包含胶凝剂的混合物。
[0036]根据本发明的片剂包含相对于片剂总重量以重量计5%至50%的、优选8%至40% 的胶凝剂，特别优选是相对于片剂总重量以重量计10%至30%的胶凝剂。
[0037]根据本发明的优选的胶凝剂是黄原胶，分子量约4,000,000g/mol (Polyox?WSR301)的、分子量约900,00(^/111〇1(?〇17(?7、51?1105)的、分子量约700,000 8/ mol(PolyoxTMWSR303)的聚氧化乙烯（ΡΕ0)，或者纤维素醚，例如水溶性的聚合物 Methocel?，其由甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物组成，如Meth〇CelTMK4M、 MethocelTMK15M、Methocel?K100M。
[0038] 优选地，根据本发明的片剂包含少于片剂总重量以重量计5%的海藻酸钠。
[0039] 特别优选地，根据本发明的片剂不包含海藻酸钠。
[0040] 根据本发明的"气体发生剂"是指当与酸性介质例如胃液接触时产生气体的化合 物。根据本发明的气体发生剂选自碳酸盐如碳酸钠和甘氨酸钠碳酸盐，碳酸氢盐如碳酸氢 钠(NaHC03 )、碳酸氢钾，亚硫酸盐如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠，及其混合物。
[0041] 优选地，气体发生剂是碳酸氢钠。
[0042]根据本发明的片剂包含相对于片剂的总重量以重量计2%至25%的、优选3%至 15 %的、4 %至10 %的气体发生剂，特别优选是相对于片剂的总重量以重量计5 %的气体发 生剂。
[0043]超级崩解剂是指能够迅速捕获周围液体的聚合物；其包含例如交联纤维素聚合 物、交联羧甲基纤维素或交联甲羧纤维素、交联聚维酮或交联聚乙烯聚吡咯烷酮(交联N-乙 烯基-2 -吡咯烷酮均聚物）。例如，可以提及交联聚维酮以名称Kollickm?CL或 Polyplasdone?销售的交联聚维酮。
[0044] 根据本发明的片剂包含相对于片剂总重量以重量计1 %至30 %的、优选1 %至20 % 的、2%至15%的超级崩解剂，特别优选是相对于片剂总重量以重量计3%至10%的超级崩 解剂。
[0045] 根据本发明，优选的超级崩解剂是交联甲羧纤维素、交联聚维酮或交联聚乙烯聚 P比略烧酮(交联N-乙烯基-2-吡略烧酮均聚物）、以名称K〇IMd〇n?CL或Polyplasdone?销 售的交联聚维酮。
[0046] 根据本发明的优选的实施方案，根据本发明的片剂包含胶凝剂和气体发生剂的重 量比为胶凝剂比气体发生剂1:10至10:1。
[0047] 特别优选地，根据本发明的片剂包含占片剂总重量以重量计3%至8%比例的超级 崩解剂，所述超级崩解剂是交联甲羧纤维素或交联聚维酮，包含占片剂总重量以重量计4% 至8%比例的气体发生剂，所述气体发生剂是碳酸氢钠，包含占片剂总重量以重量计10%至 30%比例的胶凝剂，所述胶凝剂是黄原胶、Polyox?或Methocel?。
[0048] -般地，本发明的片剂骨架还包含一种或多种稀释剂，所述稀释剂选自纤维素衍 生物如微晶纤维素、多元醇如甘露醇、碳酸钙。
[0049] 因此，本发明的片剂骨架包含相对于片剂总重量以重量计5%至75%的、优选10% 至60%的、特别优选是15%至50%的一种或更多种稀释剂。
[0050] 因此，本发明的片剂骨架可以包含任何已知调节活性成分的控释的赋形剂。因此， 本领域技术人员将能够调整组合物，以使其适用于每天一次或两次施用。
[0051] 本发明的片剂还包含生产片剂足够的和必需的任何赋形剂，例如润滑剂如硬脂酸 镁或硬脂酰醇富马酸钠和助流剂如滑石或二氧化硅。
[0052] 根据本发明，当药物组合物包含助流剂和/或润滑剂时，该助流剂或润滑剂以片剂 的总重量以重量计0.2%至2%的、优选0.5%至1.5%的比例范围存在。
[0053] 根据本发明的药物组合物可以包含任何额外的常规制剂赋形剂以及香料和染料。
[0054] 对于根据本发明的药物组合物还可以应用聚合物材料涂布，其目的在于单纯的防 潮保护，或者对不同的剂量提供着色，或者根据本领以技术人员已知的技术调节来自聚合 物骨架的活性成分的释放动力学。
[0055] 通过本领域技术人员熟知的技术获得根据本发明的片剂。
[0056]特别地，通过将巴氯芬与一种或多种稀释剂以及任选存在的粘合剂一起湿法制粒 获得颗粒。在干燥后，这些颗粒与构成骨架的赋形剂混合均匀，并且整体压片。
[0057 ]根据本发明的制剂含有每剂量单位1 Omg至3 0 Omg、优选3 Omg至15 Omg的巴氯芬，其 能够被每天服用一次或两次。
[0058]本发明还涉及一种根据本发明的片剂，其用作药物，优选通过口服途径每天单个 剂量一次或每天两个剂量。
[0059] 本发明的另一个目的涉及一种根据本发明的片剂，其用于治疗酒精依赖或维持戒 酒。
[0060] 本发明的另一个目的涉及一种治疗酒精中毒或维持戒酒的方法，其包含通过口服 途径向酗酒者或戒除患者每天一次至两次施用一片或多片、优选是一片至两片根据本发明 的片剂。
【具体实施方式】 [0061 ] 实施例
[0062] 1.根据专利EP 1745775的组合物的实施例(对比例)
[0063]在本实施例中，片剂的组成遵循专利EP 1745775中描述的量。
[0064] 表1:与在专利EP 1745775中描述相似的百分组成
[0065]
[0067] 在添加有1: 1% (w/w)比例的水/乙醇混合物的高剪切搅拌制粒机中，根据湿法制 粒工艺使巴氯芬与黄原胶、Avicel CL611、甘露醇SD200和HPMC制粒。干燥和在425μπι目的振 动筛上整粒后，在多向混合器(Turbula 2L)中使颗粒活性成分与赋形剂混合物混合10分 钟，然后使用硬脂酸镁润滑另外的1分钟。然后，将最终的混合物在配备有12mm直径的圆冲 头和压力进料系统的旋转式压片机(SVIAC PR12)上压片。
[0068]使用18kN的压缩力生产片剂，并且具有105N的硬度。
[0069] 表2显示根据1^?试验11(在盘存在下以100印111桨搅拌），在5001111的？!14.5介质中 的溶出结果。
[0070] 表2:片剂溶出试验
[0071]
[0072] 在溶出试验中，在1小时45分钟后观察
到片剂漂浮。
[0073] 2.含海藻酸钠组合物的实施例(对比例)
[0074]在该实施例中，组合物添加了海藻酸钠。
[0075] 表3:包含海藻酸钠的片剂的百分组成
[0076]
[0078] 在添加有纯净水的高剪切搅拌制粒机(Diosna P/VAC 10)中，根据湿法制粒工艺， 使巴氯芬与甘露醇SD200制粒。干燥和在425μπι目的振动筛上整粒后，在多向混合器 (Turbula 2L)中使颗粒活性成分与赋形剂混合物(除润滑剂以外)混合10分钟，然后使用硬 脂酸镁润滑另外的1分钟。然后，将最终的混合物在配备有12_直径的圆冲头和压力进料系 统的旋转式压片机(Sviac PR12)上压片。使用20kN的压缩力生产片剂，并且具有103N的平 均硬度。
[0079] 表4显示根据1^?试验11(在盘存在下以100印111桨搅拌），在5001111的？!14.5缓冲介 质中的溶出结果。
[0080] 表4:在500ml的pH 4.5介质中的溶出试验
[0081]
[0082]在溶出试验中，在55分钟至75分钟后观察到片剂漂浮。10%w/w的海藻酸盐减缓漂 浮时间。
[0083] 3.无碳酸氢钠的组合物的实施例(对比例)
[0084]在本实施例中，以如同实施例2中相同的方式制备混合物。然后在配备有12mm直径 的圆冲头和压力进料系统的旋转式压片机(SviacPR12)上压片。表5中显示百分组成。
[0085] 表5:无碳酸氢钠的片剂的百分组成
[0086]
[0087]使用16kN的压缩力生产片剂，并且具有147N的平均硬度。表6显示根据USP试验II (在盘存在下以l〇〇rpm桨搅拌），在500ml的pH 4.5缓冲介质中的溶出结果。
[0088] 表6:500ml的pH 4.5介质中的溶出试验 「00891
123 在溶出试验中的任何时间片剂不漂浮。从未实现漂浮。因此，实施例3的制剂不解 决技术问题 2 4.含5 %胶凝剂的实施例 3 在本实施例中，以如同实施例2中相同的方式制备混合物。然后，在配备有12mm直 径的圆冲头和压力进料系统的旋转式压片机(Sviac PR12)上压片。表7中显示组成。
[0093] 表7:含有5%的胶凝剂的片剂的百分组成
[0094]
[0095] 使用21kN的压缩力生产片剂，并且具有125N的平均硬度。表8显示根据USP试验II (在盘存在下以l〇〇rpm桨搅拌），在pH 4.5的缓冲液中的溶出试验结果。
[0096] 表8:500ml的pH 4.5介质中的溶出试验
[0097]
LUUVB」 仕浴出讯脫〒，仕川权后观祭到斤刑傺泮。
[0099] 5.含50 %胶凝剂的实施例
[0100] 在本实施例中，以如同实施例2中相同的方式制备混合物。然后在配备有尺寸为19 X7.5mm的长方形冲头和压力进料系统的旋转式压片机(Sviac PR12)上压片。表9中显示百 分组成。
[0101] 表9:包含50 %胶凝剂的片剂的百分组成
[0102]
[0103]使用10kN的压缩力生产片剂，并且具有133N的平均硬度。表10显示根据USP试验II (在盘存在下以l〇〇rpm桨搅拌），在500ml的pHl .2缓冲介质中的溶出结果。
[0104] 表10:500ml的pHl. 2介质中的溶出试验
[0105]
[0106] ~在溶出试验中，在4至8分钟后观察到6片剂漂浮。^' '
[0107] 6.含30 %胶凝剂的实施例
[0108]在本实施例中，以如同实施例2中相同的方式制备混合物。然后在配备有12mm直径 的圆冲头和压力进料系统的旋转式压片机(SviacPR12)上压片。表11中显示组成。
[0109] 表11:包含30%胶凝剂的片剂的百分组成
[0110]
[0111] 使用16kN的压缩力生产片剂，并且具有116N的平均硬度。表12显示根据USP试验II (在盘存在下以l〇〇rpm桨搅拌），在500ml的pHl .2缓冲介质中的溶出结果。
[0112] 表12:500ml的pHl. 2介质中的溶出试验
[0113]
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[0115] 7.含20 %胶凝剂的实施例
[0116] 在本实施例中，以如同实施例2中相同的方式制备混合物。然后在配备有12mm直径 的圆冲头和压力进料系统的旋转式压片机(SviacPR12)上压片。表13中显示组成。
[0117] 表13:包含20 %胶凝剂的片剂的百分组成
[0118]
[0119]
[0120] 使用16kN的压缩力生产片剂，并且具有116N的平均硬度。表14显示根据USP试验II (在盘存在下以l〇〇rpm桨搅拌），在500ml的pH4.5缓冲介质中的溶出结果。
[0121] 表14:500ml的pH4.5介质中的溶出试验
[0122]
[0123] ~在溶出试验中，在6分钟后观察到片剂漂浮。
[0124] 8.含10 %胶凝剂的实施例
[0125] 在本实施例中，以如同实施例2中相同的方式制备混合物。然后在配备有12mm直径 的圆冲头和压力进料系统的旋转式压片机(SviacPR12)上压片。表15中显示组成。
[0126] 表15:包含10 %胶凝剂的片剂的百分组成
[0127]
[0128]
[0129] 使用15kN的压缩力生产片剂，并且具有122N的平均硬度。表16显示根据USP试验II (在盘存在下以l〇〇rpm桨搅拌），在500ml的pH4.5缓冲介质中的溶出结果。
[0130] 表16:500ml的pH4.5介质中的溶出试验
[0131]
[0132] 在溶出试验中，在20秒后观察到片剂漂浮。
[0133] 9.含交联甲羧纤维素钠的实施例
[0134] 在本实施例中，以如同实施例2中相同的方式制备混合物。然后在配备有12mm直径 的圆冲头和压力进料系统的旋转式压片机(Sviac PR12)上压片。表17中显示组成。
[0135] 表17:包含交联甲羧纤维素钠的片剂的百分组成
[0136]
[0137]
[0138] 使用22kN的压缩力生产片剂，并且具有141N的平均硬度。表18显示根据USP试验II (在盘存在下以l〇〇rpm桨搅拌），在500ml的pH4.5缓冲介质中的溶出结果。
[0139] 表18:500ml的pH4.5介质中的溶出试验 「01401
[0141] 在溶出试验中，在30秒后观察到片剂漂浮。
[0142] 10.含20 %的交联聚维酮的实施例
[0143] 在本实施例中，以如同实施例2中相同的方式制备混合物。然后在配备有12mm直径 的圆冲头和压力进料系统的旋转式压片机(Sviac PR12)上压片。表19中显示组成。
[0144] 表19:包含20%的交联聚维酮的片剂的百分组成
[0145]
[0146]
[0147] 使用18kN的压缩力生产片剂，并且具有121N的平均硬度。表19显示根据USP试验II (在盘存在下以l〇〇rpm桨搅拌），在500ml的pH4.5缓冲介质中的溶出结果。
[0148] 表20:500ml的pH4.5介质中的溶出试验
[0149]
[0150] 在溶出试验中，在9分钟后观察到片剂漂浮。
[0151] 11.含90mg的活性成分的实施例
[0152] 在本实施例中，以如同实施例2中相同的方式制备混合物。然后在配备有12mm直径 的圆冲头和压力进料系统的旋转式压片机(SviacPR12)上压片。表21中显示组成。
[0153] 表21:包含90mg活性成分的片剂的百分组成
[0154]
[0156] 使用14kN的压缩力生产片剂，并且具有115N的平均硬度。表22显示根据USP试验II (在盘存在下以l〇〇rpm桨搅拌），在500ml的pHl .2缓冲介质中的溶出结果。
[0157] 表22:500ml的pHl. 2介质中的溶出试验
[0158]
[0159] 在pH 1.2中的溶出试验中，在30秒后观察到片剂漂浮。
[0160] 12.含着色涂布的实施例
[0161 ]在本实施例中，以如同实施例2中相同的方式制备混合物。然后在配备有12mm直径 的圆冲头和压力进料系统的旋转式压片机(SviacPR12)上压片。
[0162] 表23:包含着色涂布的片剂的百分组成
[0163]
[0164] 使用12kN的压缩力生产片剂，并且具有88N的平均硬度。然后片剂在穿孔涡轮机 (O'Hara Labcoat M)中涂布，使用3%的欧巴代II着色。在涂布后，片剂的平均硬度是140N。
[0165] 表24显示根据USP试验II(在盘存在下以lOOrpm桨搅拌），在500ml的pHl.2缓冲介 质中的溶出结果。
[0166] 表24:500ml的pHl. 2介质中的溶出试验 「01671
[0168] 在pH 1.2中的溶出试验中发现漂浮时间是4分钟。在相同的搅拌条件下，pH 4.5的 缓冲介质中发现漂浮时间是18分钟。
[0169] 13.含150mg的活性成分和一对胶凝剂的实施例
[0170] 表25:包含150mg的活性成分和一对胶凝剂的片剂的百分组成
[0171]
[0172] 在本实施例中，在添加有HPMC 603和纯净水的高剪切搅拌制粒机(Diosna P/VAC 10)中，根据湿法制粒工艺使巴氯芬与甘露醇SD200制粒。干燥和在425μπι目的振动筛上整粒 后，以如同实施例2中相同的方式使颗粒活性成分与赋形剂混合。然后在配备有尺寸为19Χ 7.5mm的长方形冲头和压力进料系统的旋转式压片机(Sviac PR12)上压片。
[0173]使用8kN的压缩力生产片剂，并且具有124N的平均硬度。下表显示根据USP试验II (在盘存在下以l〇〇rpm桨搅拌），在500ml的pH 1.2缓冲介质中的溶出结果。
[0174] 表26:在500ml的pH 1.2介质中的溶出试验
[0175]
[0176] 在pH 1.2中的溶出试验中发现漂浮时间是5秒。在相同的搅拌条件下，pH 4.5的缓 冲介质中发现漂浮时间是20秒。
[0177] 14.含150mg的活性成分和一对胶凝剂的实施例
[0178] 表27:包含150mg的活性成分和一对胶凝剂的片剂的百分组成
[0179]
[0180] 在本实施例中，在添加有HPMC 603和纯净水的高剪切搅拌制粒机(Diosna P/VAC 10)中，根据湿法制粒工艺使巴氯芬与甘露醇SD200制粒。干燥和在425μπι目的振动筛上整粒 后，以如同实施例2中相同的方式使颗粒活性成分与赋形剂混合。然后在配备有尺寸为18Χ 9mm的长方形冲头和压力进料系统的旋转式压片机(Sviac PR12)上压片。
[0181] 使用21kN的压缩力生产片剂，并且具有202N的平均硬度。下表显示根据USP试验II (在盘存在下以l〇〇rpm桨搅拌），在500ml的pH 1.2缓冲介质中的溶出结果。
[0182] 表28:在500ml的pH 1.2介质中的溶出试验
[0183]
[0184] 在pH 1.2中的溶出试验中发现漂浮时间是15秒。在相同的搅拌条件下，pH 4.5的 缓冲介质中发现漂浮时间是2分钟。
[0185] 15.含着色涂布的实施例
[0186] 表29:包含着色涂布的片剂的百分组成
[0187]
[0188] 在本实施例中，在添加有HPMC 603和纯净水的高剪切搅拌制粒机(Diosna P/VAC 10)中，根据湿法制粒工艺使巴氯芬与甘露醇SD200制粒。干燥和在425μπι目的振动筛上整粒 后，以如同实施例2中相同的方式使颗粒活性成分与赋形剂混合。然后在配备有尺寸为15Χ 7mm的长方形冲头和压力进料系统的旋转式压片机(Sviac PR12)上压片。
[0189] 使用10kN的压缩力生产片剂，并且具有135N的平均硬度。然后片剂在穿孔涡轮机 (O'Hara Labcoat M)中涂布，使用3%的欧巴代II着色。在涂布后，片剂的平均硬度是166N。 [0190] 下表显示根据USP试验11(在盘存在下以lOOrpm桨搅拌），在500ml的pH 1.2缓冲介 质中的溶出结果。
[0191] 表30:500ml的pHl. 2介质中的溶出试验
[0192]
[0193] 在pH 1.2中的溶出试验中发现漂浮时间是10秒。在相同的搅拌条件下，pH 4.5的 缓冲介质中发现漂浮时间是40秒。
[0194] 参考文献
[0195] Dahan A, Miller JM and Ami don GL Prediction of solubility and permeability class membership:provisional BCS classification of the world's top oral drug[Review]//The AAPS Journal,vol.11,no.4.-2009.-pp.740-746.
[0196] Davis SS Formulation strategies for absorption windows[Review]//Drug Discovery Today,νο?.10,no.4.-2005.
[0197] Fasinu P[et al.]Diverse approaches for the enhancement of oral drug bioavailability[Review]//Biopharmaceutics and Drug Disposition,vol.32.-2011.- pp.185-209.
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[0199] Leisen CC[et al.]Lipophilicities of baclofen ester prodrugs correlate with affinities to the ATP-dependent efflux pump P-glycoprotein:relevance for their permeation across the blood-brain barrier?[Review]//Pharmaceutical Research，vo1.20，no.5.-2003.-pp.772-778.
【主权项】
1. 一种骨架型药物片剂，其可以每天一次至两次通过口服途径施用，其具有通过胃内 滞留的巴氯芬的控释，所述骨架型药物片剂在骨架中包含巴氯芬颗粒和一种或多种稀释 剂，所述骨架至少包含胶凝剂、气体发生剂和超级崩解剂。2. 根据权利要求1所述的片剂，其在骨架中包含巴氯芬颗粒和甘露醇，所述骨架至少包 含胶凝剂、气体发生剂和超级崩解剂。3. 根据权利要求1或2所述的片剂，其包含相对于片剂总重量以重量计1 %至30%的超 级崩解剂。4. 根据前述权利要求的任一项所述的片剂，其包含相对于片剂总重量以重量计5%至 50%的胶凝剂。5. 根据前述权利要求的任一项所述的片剂，其包含相对于片剂总重量以重量计2%至 25%的气体发生剂。6. 根据权利要求5所述的片剂，其包含相对于片剂总重量以重量计5 %的气体发生剂。7. 根据前述权利要求的任一项所述的片剂，其不包含海藻酸钠。8. 根据前述权利要求的任一项所述的片剂，其中胶凝剂和气体发生剂的重量比为胶凝 剂比气体发生剂1:10至10:1。9. 根据前述权利要求的任一项所述的片剂，其用作药物。10. 根据权利要求1至8任一项所述的片剂，其用于治疗酒精依赖或维持戒酒。
【文档编号】A61K9/20GK105828812SQ201480069688
【公开日】2016年8月3日
【申请日】2014年12月18日
【发明人】C·埃里, P·孔塔曼
【申请人】爱的发制药集团