专利名称：口服用药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其药用盐的稳定的口服用药物组合物及其制造方法。此外，本发明还涉及使含有4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其药用盐的药物组合物稳定化的方法。
背景技术：
日本特许公开公报1996年第301857号公报(对应于欧洲专利第741133号)报告说，一系列的脒基衍生物可抑制整联蛋白受体与配体之间的相互反应，尤其可抑制纤维蛋白原、粘连蛋白和von Willebrand因子与血小板的纤维蛋白原受体(糖蛋白IIb/IIIa)的结合，并可抑制粘着蛋白(如玻连蛋白、胶原和海带氨酸等)与各种细胞种表面上的相应受体的结合，尤其可抑制血小板凝血酶的表达，从而可用来治疗血栓症、中风、心肌梗塞、狭心症、溶骨性疾病(尤其是骨质疏松)、血管形成后的复发性狭窄症、虚血疾病、炎症、动脉硬化症和急性肾衰竭。尤其是4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其药用盐(以下称“化合物A”)、特别是作为其光学异构体的5R体(一般名甘托非邦(Gantofiban)。以下称“甘托非邦”)、尤其是该5R体的柠檬酸盐(柠檬酸甘托非邦)具有良好的活性，目前正在研究开发，有望成为药品。
但是，上述公报并未揭示或提示含有柠檬酸甘托非邦的化合物A具有难以制成稳定的口服用制剂的性质及其口服用制剂的稳定化。 或其药用盐(化合物A) 甘托非邦(Gantofiban)发明的揭示本发明者的目的是提供一种以化合物A(尤其是柠檬酸甘托非邦)为活性成分的药品。本发明者设计了口服用药剂，结果发现，虽然柠檬酸甘托非邦自身是稳定的，但在制剂时，柠檬酸甘托非邦会渐渐分解。对其原因进行了深入的研究，结果发现，柠檬酸甘托非邦与制成口服用制剂时通常添加的赋形剂、粘合剂和崩解剂(尤其是乳糖、D-甘露糖醇、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸氢钙、轻质无水硅酸、交联羧甲基纤维素钠等)配伍时会发生变化，渐渐分解。
因此，本发明的目的是提供一种含有化合物A(尤其是甘托非邦，更好的是柠檬酸甘托非邦)的稳定的口服用药剂。本发明的目的还在于提供一种制造含有化合物A(尤其是甘托非邦，更好的是柠檬酸甘托非邦)的稳定的口服用药剂的方法。本发明的另一个目的是提供一种使含有化合物A(尤其是甘托非邦，更好的是柠檬酸甘托非邦)的药物组合物稳定化的方法。
鉴于上述实际情况，本发明者对含有化合物A的药物组合物的稳定化进行了深入的研究，结果发现，通常，用油性基剂包覆药物时，由于油性基剂是疏水性的，因此，难以被水湿润，药物的释放变慢，但在化合物A中掺入油性基剂后，很意外地，油性基剂不影响药物的快速释放，从而能够得到稳定的药物组合物。本发明者在此发现的基础上完成了本发明。
即，本发明涉及4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其药用盐的稳定的口服用药物组合物及其制造方法。此外，本发明还涉及含有4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其药用盐和油性基剂的口服用药物组合物，尤其涉及油性基剂选自高级饱和脂肪酸、脂肪酸与醇的酯、高级醇、磷脂、甾醇或其酯和烃中的一种或多种的上述口服用药物组合物。在上述口服用药物组合物中，油性基剂较好地选自高级饱和脂肪酸、脂肪酸与醇的酯、高级醇中的一种或多种，更好的是，化合物A为5R型甘托非邦(尤其是其柠檬酸盐)，此外，相对于化合物A1重量份，油性基剂为0.001-1000重量份，另外，化合物A被油性基剂包覆。本发明还涉及在化合物A中掺入油性基剂的口服用药物组合物的制造方法，特别是用油性基剂包覆化合物A的口服用药物组合物的方法，尤其是油性基剂选自高级饱和脂肪酸、脂肪酸与醇的酯、高级醇、磷脂、甾醇或其酯和烃中的一种或多种的上述口服用药物组合物的制造方法。在上述制造方法中，化合物A最好为5R型甘托非邦，尤其是其柠檬酸盐。另外，本发明还涉及在化合物A中掺入油性基剂、使含有化合物A的药物组合物稳定化的方法，特别是用油性基剂包覆化合物A、使含有化合物A的药物组合物稳定化的方法，尤其是油性基剂选自高级饱和脂肪酸、脂肪酸与醇的酯、高级醇、磷脂、甾醇或其酯和烃中的一种或多种的上述口服用药物组合物的制造方法。在上述方法中，化合物A最好为5R型甘托非邦，尤其是其柠檬酸盐。
本发明中使用的化合物A包括其药用盐，通常，由化合物与药用无机酸或有机酸形成。用于形成上述盐的无机酸的例子有硫酸、硝酸、盐酸、氢卤酸(如盐酸、氢溴酸等)、磷酸(如正磷酸等)、氨基磺酸等，有机酸的例子有脂肪族、脂环族、芳香族-脂肪族、芳香族或杂环状一元羧酸或它们的聚羧酸、磺酸或硫酸等。这些有机酸的更具体的例子有甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘单磺酸、萘二磺酸、月桂基硫酸等。
本发明中使用的油性基剂只要是通常制药学上可接受的即可，无特别限定，例如，可以是脂肪酸与醇的酯、油脂、蜡、高级饱和脂肪酸、高级醇、磷脂、甾醇或其脂、烃等。本发明中使用的油性基剂以在常温下不熔融或不溶解而在加热时熔融的为佳。
脂肪酸与醇的脂是指下面分别列举的脂肪酸与醇的脂。脂肪酸例如可以是一元羧酸，也可以是二元羧酸，具体地说，二元羧酸的例子有草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、癸二酸等。此外，一元羧酸的例子有乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、十二酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、十九酸、花生酸、二十酸、二十二酸、二十三酸、二十四酸等直链饱和脂肪酸；10-十一碳烯酸、11-十二碳烯酸、12-十三碳烯酸、反-2-十四碳烯酸、肉豆蔻脑酸、反-9-十四碳烯酸、10-十五碳烯酸、反-2-十六碳烯酸、棕榈油酸、反棕榈油酸(palmitoelaidic acid)、10-十七碳烯酸、反-10-十七碳烯酸、反-10-十七碳烯酸、反-2-十八碳烯酸、岩芹酸、反岩芹酸(petroelaidic acid)、油酸、反油酸、顺花生油酸、反花生油酸、α-亚油酸、反亚油酸、γ-亚麻酸、α-亚麻酸、7-十九碳烯酸、10-十九碳烯酸、反-10-十九碳烯酸、10，13-十九碳二烯酸、反-10，反-13-十九碳二烯酸、5-二十碳烯酸、8-二十碳烯酸、11-碳烯酸、反-11-二十碳烯酸、11，14-二十碳烯酸、8，11-二十碳烯酸、meed acid、高-γ-亚麻酸、11，14，17-二十碳三烯酸、5，8，11-二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、5，8，11，14，17-二十碳五烯酸(EPA)、12-二十一碳烯酸、芥酸、巴西烯酸、13，16-二十二碳二烯酸、13，16，19-二十二碳三烯酸、7，10，13，16-二十二碳四烯酸、7，10，13，16，19-二十二碳五烯酸、7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸(DHA)、14-二十三碳烯酸、反-14-二十三碳烯酸和15-二十四碳烯酸等直链不饱和脂肪酸；异月桂酸、11-甲基月桂酸、异肉豆蔻酸、13-甲基十四酸、异棕榈酸、15-甲基十六酸、异硬脂酸、17-甲基十八酸、异花生酸、19-甲基二十酸、9-甲基十一酸、10-甲基十二酸、11-甲基十三酸、12-甲基十四酸、13-甲基十五酸、14-甲基十六酸、15-甲基十七酸和16-甲基十八酸等支链脂肪酸；β-羟基丁酸、γ-羟基丁酸、3-羟基壬酸、2-羟基癸酸、2-羟基月桂酸、2-羟基十四酸、3-羟基肉豆蔻酸、2-羟基十六酸、2-羟基十八酸、12-羟基硬脂酸、2-羟基二十酸、2-羟基二十二酸、蓖麻油酸和反蓖麻油酸等羟基脂肪酸；等等。
脂肪酸与醇的酯中的醇的例子有甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、正庚醇、正辛醇、正癸醇、正月桂醇、正肉豆蔻醇、正十六醇、正十八醇、异丙醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、异戊醇、叔戊醇等直链或支链的伯醇；乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇等仲醇；丙三醇等叔醇；等等。
这些脂肪酸与醇的酯只要是由上述脂肪酸与醇形成的即可，可以是天然的，也可以是化学合成的。当为天然产物时，可以如油脂、蜡等那样，在一种或多种脂肪酸与醇的酯中混杂有脂肪酸和烃等其它成分。
油脂的例子有豆油、橄榄油、菜籽油、薄荷油、麻油、蓖麻油、山茶油、麦胚芽油、茴香油、玉米油、向日葵油、棉籽油、椰子油、花生油等以及它们的氢化油等。其中，以氢化蓖麻油、氢化菜籽油等氢化油为佳。蜡的例子有巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、白蜡等。高级饱和脂肪酸的例子有辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山萮酸等。高级醇的例子有鲸蜡醇、硬脂醇等。磷脂的例子有氢化卵磷脂等。甾醇或其脂的例子有胆固醇、α-胆甾烷、β-胆甾烷醇、表粪烷醇、链甾醇、岩藻甾醇、羊毛甾醇、麦角甾醇、β-谷甾醇等。烃的例子有石蜡、微晶蜡等。
本发明中使用的油性基剂可以是一种，也可以是二种以上的组合。其中，以高级饱和脂肪酸、脂肪酸与醇的酯、高级醇为佳。
本发明的药物组合物是使化合物A(特别是甘托非邦，更好的是柠檬酸甘托非邦)在制药学上稳定化了的口服用药物组合物。该药物组合物例如可用于以粉剂、颗粒剂、片剂等固体形态给药。这些固体形态可用公知的方法制造。例如，可用以下方法制造。在室温(5-30℃)使用液体的或半固体的油性基剂时，在油性基剂中加入化合物A，通过搅拌等方法加以分散，制成组合物。在室温(5-30℃)使用固体的油性基剂时，用公知的方法，例如，将油性基剂加热至熔点以上的温度，使其成为液体，用使化合物A溶解或搅拌等方法进行分散后，冷却、固化，制成组合物。此外，固化时，视需要，也可成形成粒子状或丸状。成形方法可使用公知的方法。例如，制成粒子时，最好制成粒径约为0.1-1000μm的球状微粒。成形方法可以是公知的方法。例如，将上述化合物A溶解或分散在油性基剂中的油液以微小油滴快速冷却、固化的喷雾冷却的方法；将化合物A和油性基剂溶解或分散在溶剂中的混合物喷雾干燥的方法；将化合物A溶解或分散在油性基剂中的混合物分散在水相中的方法；和喷雾冷凝的方法等。此时，为了避免粒子之间凝集，可视需要，将含有例如分散剂(例如，吐温80、羧甲基纤维素、聚乙烯醇等)等的水溶液作为水相。
本发明中使用的油性基剂的添加量可根据组合物中的油性基剂和化合物A的物理化学性质(例如，溶解性、分散性等)、化合物A的有效用量或剂型而适当选择。该添加量只要是制药学上通常许可的且可使化合物A稳定化的量即可，无特别限制。但通常相对于化合物A1重量份，为0.001-1000重量份，较好地为0.01-100重量份，更好地为0.1-10重量份。此外，视需要，还可使用例如保存剂(例如，苄醇、乙醇、氯苄扎铵、苯酚、氯丁醇等)、抗氧化剂(例如，丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、棕榈酸抗坏血酸酯、α-生育酚、DHT等)、增粘剂(例如，卵磷脂、羟丙基纤维素、硬脂酸铝等)等。
在本发明的口服用药物组合物的制造中，为了控制主药的释放和制成制剂，可添加在制造口服用药剂时通常使用的添加剂。所述添加量的例子有赋形剂(例如，玉米淀粉、滑石粉、结晶纤维素、粉状糖、硬脂酸镁、甘露糖醇、轻质无水硅酸、碳酸镁、碳酸钙、L-半胱氨酸等)、粘合剂(例如，淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶粉末、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、支链淀粉、葡聚糖等)、崩解剂(例如，羧甲基纤维素钙、低取代的羟丙基纤维素等)、阴离子型表面活性剂(例如，烷基硫酸钠等)、非离子型表面活性剂(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物等)、抗酸剂和粘膜保护剂(例如，氢氧化镁、氧化镁、氢氧化铝、硫酸铝、偏硅酸铝酸镁、硅酸铝酸镁、硫糖铝等)、环糊精及其羧酸(例如，麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精羧酸等)、着色剂、矫味剂、吸附剂、防腐剂、湿润剂、抗静电剂、崩解延长剂等。这些添加剂的添加量可根据主药的稳定性和吸收性，在不影响油性基剂的添加效果的范围内适当选择。
将本发明的口服用药物组合物制成粉末状剂型时，也可由固体形态的药物组合物加以制造。即，制造粉末状剂型时，可将上述固体形态的药物组合物与上述添加剂均匀混合或用水等合适溶剂造粒。造粒时，可使用转动造粒机、搅拌造粒机、流动造粒机、离心转动造粒机、转动流动造粒机等一般的造粒机、滚动压片机等加压造粒机或转动压密型机械。此外，混合时，可使用上述造粒机，也可使用一般的混合机，例如，可使用转筒型、双圆锥型、V型、带式、螺旋式混合机等。将这样得到的混合粉末或造粒用粉末充填入胶囊中，可制造硬胶囊。此时，一般可使用内容积约为0.13-1.37mL的明胶硬胶囊，用盘式、压缩式或Auger式充填机充填。此外，将所得混合粉末或造粒用粉末压片，可将本发明的药物组合物制成片剂。片剂的形状、大小等可适当选择，例如，可制成椭圆形的、足球形的、心形的，等等，也可刻上刻痕。所用的压片机可以是偏心型的，也可以是旋转型的。
本发明的药物组合物可用肠溶性包衣剂包覆，制成肠溶性制剂。肠溶性包衣剂是指在酸性区域基本上不溶但在弱酸性至碱性区域至少部分可溶的肠溶性聚合物。这里，酸性区域是指pH约为0.5-4.5，较好地约为1.0-2.0，弱酸性至碱性区域是指pH约为5.0-9.0，较好地约为6.0-7.5。具体例子有乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸丁二酸羟丙基甲酯(信越化学(株))、甲基丙烯酸共聚物(Rhm GmbH公司产品，商品名Eudragit L-30D-55、L100-55、L100、S100等)等。这些聚合物直接作为肠溶性制剂使用，在稳定性等方面仍然是有效的。
包覆时，可采用常用方法，例如，盘式涂布法、流涂法、转涂法等。当包衣剂为含有水或有机溶剂的溶液或分散液时，也可采用喷涂法。对制造包衣剂时的水和有机溶剂的使用比例无特别限制，可以任意比例使用。对有机溶剂的种类无特别限制，例如，可以是醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇等)、酮(例如，丙酮等)、卤代烃(例如，氯仿、二氯甲烷等)。此外，将本发明的药物组合物充填入用上述肠溶性包衣剂包覆过的胶囊、作为肠溶性胶囊使用，在稳定性等方面也是有效的。胶囊例如可以是明胶胶囊等。
本发明的药物组合物可在保持化合物A的优异的药理作用的同时安全地给药于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、马、羊、猴、人等)。更具体地说，本发明中使用的化合物A可抑制整联蛋白受体与配体之间的相互反应、尤其可抑制纤维蛋白原、粘连蛋白和von Willebrand因子与血小板的纤维蛋白原受体(糖蛋白IIb/IIIa)的结合，并可抑制粘着蛋白(如玻连蛋白、胶原和海带氨酸等)与各种细胞种表面上的相应受体的结合，尤其可抑制血小板凝血酶的表达，从而可用来治疗血栓症、中风、心肌梗塞、狭心症、溶骨性疾病(尤其是骨质疏松)、血管形成后的复发性狭窄症、虚血疾病、炎症、动脉硬化症和急性肾衰竭，特别是可用作血小板凝集抑制剂。此外，本发明的药物组合物可含有化合物A以外的其它药物成分作为活性成分，只要能达到本发明的目的，对这些成分无特别限定，可适当地以合适比例使用。
在本发明的药物组合物中，由不配伍性引起的稳定性的下降不仅可在保管或贮藏过程中进行抑制或防止，而且，可抑制制剂过程中化合物A的药理活性的下降。因此，本发明的制剂中的化合物A在通常的保管期间，其活性得到充分保持，从而可期待其具有更确切的疗效。
本发明的最佳实施方式下面结合实施例、比较例对本发明作更具体的说明，但本发明不限于这些实例。实施例1将柠檬酸甘托非邦1重量份、氢化油(K3Wax，川研精细化学株式会社产品)5重量份用研钵混合后，用32目筛过筛，再添加部分α化的淀粉(PCS，旭化成工业株式会社产品)94重量份，混合后，用32目筛过筛，得到散剂。
表1
<结果和考察>
在对照制剂中，观察到残存率的下降，而本发明的制剂(散剂)未见残存率下降。这被认为是由于柠檬酸甘托非邦被硬脂醇(油性基剂)包覆从而抑制了与会导致不配伍性的D-甘露糖醇的接触的缘故。
表2
<结果和考察>
在对照制剂中，观察到显著的残存率下降，而在本发明的制剂(片剂)中，与对照制剂相比，残存率的下降得到抑制。这被认为是由于柠檬酸甘托非邦被硬脂酸(油性基剂)包覆使得柠檬酸甘托非邦与赋形剂的接触面积减少的缘故。
产业上应用的可能性根据本发明，将具有GPIIb/IIIa受体拮抗作用的4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其药用盐与油性基剂混合或用油性基剂包覆，可制造稳定的药物组合物，从而可提供可更长期保存的药物组合物。
权利要求
1.一种口服用药物组合物，它包含4-[3-[p-(羧基脒基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-1-哌嗪乙酸1-乙酯甲酯或其药用盐和油性基剂。
2.如权利要求1所述的口服用药物组合物，其中，油性基剂选自高级饱和脂肪酸、脂肪酸与醇的酯、高级醇、磷脂、甾醇或其酯和烃中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的口服用药物组合物，其中，油性基剂选自高级饱和脂肪酸、脂肪酸与醇的酯、高级醇中的一种或多种。
4.如权利要求1-3中任一项所述的口服用药物组合物，其中，相对于权利要求1的化合物或其药用盐1重量份，油性基剂的含量为0.001-1000重量份。
5.如权利要求1-4中任一项所述的口服用药物组合物，其中，权利要求1的化合物为5R型。
6.如权利要求5所述的口服用药物组合物，其中，权利要求1的化合物为5R型的柠檬酸盐。
7.如权利要求1-6中任一项所述的口服用药物组合物，其中，权利要求1的化合物或其药用盐被油性基剂包覆。
8.口服用药物组合物的制造方法，其中，在权利要求1的化合物或其药用盐中掺入油性基剂。
9.如权利要求8所述的口服用药物组合物的制造方法，其中，用油性基剂包覆权利要求1的化合物或其药用盐。
10.如权利要求8或9所述的口服用药物组合物的制造方法，其中，油性基剂选自高级饱和脂肪酸、脂肪酸与醇的酯、高级醇、磷脂、甾醇或其酯和烃中的一种或多种。
11.如权利要求8-10中任一项所述的口服用药物组合物的制造方法，其中，权利要求1的化合物为5R型。
12.如权利要求11所述的口服用药物组合物的制造方法，其中，权利要求1的化合物为5R型的柠檬酸盐。
13.使药物组合物稳定化的方法，其中，在权利要求1的化合物或其药用盐中掺入油性基剂。
14.如权利要求13所述的使药物组合物稳定化的方法，其中，用油性基剂包覆权利要求1的化合物或其药用盐。
15.如权利要求13或14所述的使药物组合物稳定化的方法，其中，油性基剂选自高级饱和脂肪酸、脂肪酸与醇的酯、高级醇、磷脂、甾醇或其酯和烃中的一种或多种。
16.如权利要求13-15中任一项所述的使药物组合物稳定化的方法，其中，权利要求1的化合物为5R型。
17.如权利要求16所述的使药物组合物稳定化的方法，，其中，权利要求1的化合物为5R型的柠檬酸盐。
全文摘要
本发明提供含有4－[3－[p－(羧基脒基)苯基]－2－氧代－5－噁唑烷基]甲基]－1－哌嗪乙酸1－乙酯甲酯或其药用盐和油性基剂的稳定化了的口服用药物组合物及其制造方法。本发明还提供由于在4－[3－[p－(羧基脒基)苯基]－2－氧代－5－噁唑烷基]甲基]－1－哌嗪乙酸1－乙酯甲酯或其药用盐中掺入油性基剂而得到稳定的医药组合物的制造方法。此外,本发明还提供使药物组合物稳定化的方法,在该方法中,在4－[3－[p－(羧基脒基)苯基]－2－氧代－5－噁唑烷基]甲基]－1－哌嗪乙酸1－乙酯甲酯或其药用盐中掺入油性基剂。
文档编号A61K47/14GK1353610SQ00808329
公开日2002年6月12日 申请日期2000年6月16日 优先权日1999年6月18日
发明者伊藤彰, 杉浦弘, 山崎繁 申请人:山之内制药株式会社, 默克专利有限公司