专利名称：注射用兰索拉唑钠制剂及其制备方法
技术领域：
本发明注射用兰索拉唑钠制剂及其制备方法涉及的是制剂加工领域，特别是涉及兰索拉唑钠、含有它的制剂及其制备方法。
背景技术：
兰索拉唑钠的化学结构式 化学名2-{[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶]亚甲基]亚砜-1H-苯并咪唑兰索拉唑(Lansoprazole)是继奥美拉唑之后开发的苯并咪唑取代物，为壁细胞尖端分泌膜内质子泵的强抑制剂，兰索拉唑特异性地抑制H+-K+-ATP酶的活性，该酶是胃酸生成的关键酶。对基础胃酸和由刺激引起的应激性胃酸分必有抑制作用。兰索拉唑适用于胃溃疡，十二指肠溃疡，糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺旋杆菌、Zollimger-ellison综合症。
兰索拉唑钠是兰索拉唑的钠盐，易溶于水，但在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，制成肠溶片或胶囊后口服吸收较慢，且生物利用度较低。
从药理、药代动力学角度分析，通过肌肉或静脉注射用药，既能避免兰索拉唑钠口服在胃酸中被破坏，又能使兰索拉唑钠迅速被血液吸收或直接进入血液，提高兰索拉唑钠在血液中的浓度和缩短达峰时间，迅速被人体利用，可以达到迅速起效和提高生物利用度的目的。但是由于兰索拉唑钠本身性质不稳定，容易在酸性环境中破坏，其水溶液性质也非常不稳定，临床使用的奥美拉唑注射液也常有变色情况发生，由于以上因素的影响，给该类药物注射用制剂的配方研究和加工制备带来很大的困难，到目前为止，还未有成功的将兰索拉唑钠加工制成注射用制剂的文献报道，更没有可实用的注射用制剂上市。
发明内容
本发明目的是针对上述不足之处提供一种注射用兰索拉唑钠制剂及其制备方法，它以兰索拉唑钠为活性组分，添加适量的辅剂加工制成，可用于肌肉注射和静脉注射，兰索拉唑钠制剂组合物通用名称为注射用兰索拉唑钠。能够使兰索拉唑钠在使用后达到迅速起效和提高生物利用度的目的。
注射用兰索拉唑钠制剂及其制备方法是采取以下方案实现注射用兰索拉唑钠制剂，其特征在于以兰索拉唑钠为活性成分，添加赋形剂、pH调节剂、抗氧化剂配制而成，可用于肌肉和静脉注射的注射用兰索拉唑钠制剂组合物，注射用兰索拉唑钠制剂组合物各组份原料重量份配比是兰索拉唑钠 10～50赋形剂 5～50pH调节剂5～50抗氧化剂5～50。
所述的注射用兰索拉唑钠制剂组合物是注射剂。所述的注射用兰索拉唑钠制剂组合物是冻干注射剂。
所述的注射用兰索拉唑钠制剂组合物各组份原料重量份优选配比是兰索拉唑钠 10～40赋形剂 10～50pH调节剂5～12抗氧化剂5～10。
本发明所述的注射用兰索拉唑钠制剂组合物的配方所说的赋形剂，可选用通用于药物注射用剂型的甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、葡萄糖或氯化钠中的一种。经过血管刺激性实验和临床药效学实验及稳定性实验，优选使用氯化钠和甘露醇，综合分析，以选用甘露醇为最佳。
本发明所述的注射用兰索拉唑钠制剂组合物的配方所说的pH调节剂，可选用通用于药物注射用剂型的氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、枸椽酸钠，经过血管刺激性实验和临床药效学实验及稳定性实验，优选使用磷酸氢二钠，磷酸二氢钠或磷酸钠，综合分析，以选用磷酸氢二钠为最佳。
本发明所述的注射用兰索拉唑钠制剂组合物的配方所说的抗氧化剂，可选用通用于药物注射用剂型的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、偏重亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、丙酮合亚硫酸氢钠，经过血管刺激性实验和临床药效学实验及稳定性实验，优选亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和硫代硫酸钠，综合分析，以选用亚硫酸氢钠为最佳。
本发明所述注射用兰索拉唑钠制剂的制备方法如下按前述配方用量称取一定量的活性组分兰索拉唑钠、赋形剂、pH调节剂、抗氧化剂，将其溶解于无菌注射用水中，调节pH至10.0～11.5，经0.22μm的微孔滤膜过滤，按制剂规格要求分装于玻璃瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，预冻预冻-40℃～-35℃ 5～7小时，然后缓慢升温，并启动真空泵，保持冻干机中真空度0.15mmHg，低温真空干燥约20～30小时，再继续升温至10℃～30℃，真空干燥2～4小时，至冻干机搁板的温度到0℃，继续保持冻干机中真空度0.1mmMg，使冻干品的水分达到标准要求，出箱、压盖，即得到注射用兰索拉唑钠。
使用本发明所提供的配方和制备方法制成的注射用兰索拉唑钠制剂在肌肉注射和静脉注射中的应用。
本发明注射用兰索拉唑钠粉针剂稳定性良好，可达到保质期2年以上，并且辟免了胃酸对兰索拉唑钠的破坏，提高了生物利用度，缩短了达峰时间。
本发明所述的注射用兰索拉唑钠制剂与现有技术的肠溶片(或肠溶胶囊)相比，具有以下优点1、本发明注射用兰索拉唑钠制剂起效快。一般静脉注射使用兰索拉唑钠10mg，血液中的兰索拉唑钠血药浓度迅速达到峰浓度，肌肉注射使用注射用兰索拉唑钠10mg，血药浓度的达峰时间为0.5小时，而使用同等剂量的兰索拉唑钠肠溶片的血药浓度的达峰时间为2小时。
2、本发明注射用兰索拉唑钠制剂对消化性溃疡病人的治愈速度更快，治愈率也更高。在1周内，注射用兰索拉唑钠的治愈率为61％，而使用同等剂量的兰索拉唑钠肠溶片的治愈率为13％，在2周时，注射用兰索拉唑钠的治愈率为84％。
3、本制剂为注射用冷冻干燥制品，水分含量低，酸碱环境恒定，制剂的稳定性提高。两年内降解产物的含量不到1％。
4、本制剂生产工艺简单，质量容易控制。
5、本制剂便于携带、贮存和运输。
具体实施例方式现以实施例说明本发明的具体实施方式
。
实施例120mg/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方
兰索拉唑钠20g甘露醇30g磷酸氢二钠10g亚硫酸氢钠5g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制备过程如下a.按实施例1制剂处方配料，取亚硫酸氢钠5g、磷酸氢二钠10g，加1800ml注射用水溶解后，加入20g兰索拉唑钠溶解后，再加入30g甘露醇，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10.0～11.5。
b.将配好的pH10.0～11.5的溶液，在无菌条件用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，装盘，送入冻干箱中，开启冻干机，利用导热油使品温下降，当温度降至-30～-35℃，保持此温度2小时，停机冷，开启冷凝器，当冷凝器温度低于-40℃时，开启真空系统，打开蝶阀，开始升温升华，每小时升温在2～4℃为宜，最后干燥温度为30℃时，保温2～4小时直至干燥。离塞，放真空，出箱，压盖，检查，包装。
实施例250mg/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方兰索拉唑钠50g甘露醇5g磷酸氢二钠30g亚硫酸氢钠20g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制备过程如下a.按实施例2制剂处方配料，取亚硫酸氢钠20g、磷酸氢二钠30g，加1800ml注射用水溶解后，加入50g兰索拉唑钠溶解后，再加入5g甘露醇，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10.0～11.5。
b.将配好的pH10.0～11.5的溶液，在无菌条件用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，装盘，送入冻干箱中，开启冻干机，利用导热油使品温下降，当温度降至-30～-35℃，保持此温度2小时，停机冷，开启冷凝器，当冷凝器温度低于-40℃时，开启真空系统，打开蝶阀，开始升温升华，每小时升温在2～4℃为宜，最后干燥温度为30℃时，保温2～4小时直至干燥。离塞，放真空，出箱，压盖，检查，包装。
实施例310mg/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方兰索拉唑钠 10g甘露醇 50g磷酸氢二钠 5g亚硫酸氢钠 10g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制备过程如下a.按实施例3制剂处方配料，取亚硫酸氢钠5g、磷酸氢二钠6g，加1800ml注射用水溶解后，加入20g兰索拉唑钠溶解后，再加入30g甘露醇，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10.0～11.5。
b.将配好的pH10.0～11.5的溶液，在无菌条件用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，装盘，送入冻干箱中，开启冻干机，利用导热油使品温下降，当温度降至-30～-35℃，保持此温度2小时，停机冷，开启冷凝器，当冷凝器温度低于-40℃时，开启真空系统，打开蝶阀，开始升温升华，每小时升温在2～4℃为宜，最后干燥温度为30℃时，保温2～4小时直至干燥。离塞，放真空，出箱，压盖，检查，包装。
实施例420mg/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方兰索拉唑钠 20g右旋糖酐 30g氢氧化钠 10g亚硫酸钠 5g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制备过程如下a.按实施例4制剂处方配料，取亚硫酸钠5g、氢氧化钠10g，加1800ml注射用水溶解后，加入20g兰索拉唑钠溶解后，再加入30g右旋糖酐，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10.0～11.5。
b.将配好的pH10.0～11.5的溶液，在无菌条件用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，装盘，送入冻干箱中，开启冻干机，利用导热油使品温下降，当温度降至-30～-35℃，保持此温度2小时，停机冷，开启冷凝器，当冷凝器温度低于-40℃时，开启真空系统，打开蝶阀，开始升温升华，每小时升温在2～4℃为宜，最后干燥温度为30℃时，保温2～4小时直至干燥。离塞，放真空，出箱，压盖，检查，包装。
实施例550mg/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方兰索拉唑钠 50g右旋糖酐 5g氢氧化钠 30g亚硫酸钠 20g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制备过程如下a.按实施例5制剂处方配料，取亚硫酸钠20g、氢氧化钠30g，加1800ml注射用水溶解后，加入50g兰索拉唑钠溶解后，再加入5g右旋糖酐，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10.0～11.5。
b.将配好的pH10.0～11.5的溶液，在无菌条件用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，装盘，送入冻干箱中，开启冻干机，利用导热油使品温下降，当温度降至-30～-35℃，保持此温度2小时，停机冷，开启冷凝器，当冷凝器温度低于-40℃时，开启真空系统，打开蝶阀，开始升温升华，每小时升温在2～4℃为宜，最后干燥温度为30℃时，保温2～4小时直至干燥。离塞，放真空，出箱，压盖，检查，包装。
实施例610mg/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方兰索拉唑钠 10g右旋糖酐 50g氢氧化钠 5g亚硫酸钠 10g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制备过程如下a.按实施例6制剂处方配料，取亚硫酸钠10g、氢氧化钠5g，加1800ml注射用水溶解后，加入10g兰索拉唑钠溶解后，再加入50g右旋糖酐，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10.0～11.5。
b.将配好的pH10.0～11.5的溶液，在无菌条件用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，装盘，送入冻干箱中，开启冻干机，利用导热油使品温下降，当温度降至-30～-35℃，保持此温度2小时，停机冷，开启冷凝器，当冷凝器温度低于-40℃时，开启真空系统，打开蝶阀，开始升温升华，每小时升温在2～4℃为宜，最后干燥温度为30℃时，保温2～4小时直至干燥。离塞，放真空，出箱，压盖，检查，包装。
实施例720mg/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方兰索拉唑钠20g山梨醇30g枸椽酸钠 10g硫代硫酸钠5g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制备过程如下a.按实施例7制剂处方配料，取硫代硫酸钠5g、枸椽酸钠10g，加1800ml注射用水溶解后，加入20g兰索拉唑钠溶解后，再加入30g山梨醇，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10.0～11.5。
b.将配好的pH10.0～11.5的溶液，在无菌条件用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，装盘，送入冻干箱中，开启冻干机，利用导热油使品温下降，当温度降至-30～-35℃，保持此温度2小时，停机冷，开启冷凝器，当冷凝器温度低于-40℃时，开启真空系统，打开蝶阀，开始升温升华，每小时升温在2～4℃为宜，最后干燥温度为30℃时，保温2～4小时直至干燥。离塞，放真空，出箱，压盖，检查，包装。
实施例850mg/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方
兰索拉唑钠50g山梨醇5g枸椽酸钠 30g硫代硫酸钠20g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制备过程如下a.按实施例8制剂处方配料，取硫代硫酸钠20g、枸椽酸钠30g，加1800ml注射用水溶解后，加入50g兰索拉唑钠溶解后，再加入5g山梨醇，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10.0～11.5。
b.将配好的pH10.0～11.5的溶液，在无菌条件用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，装盘，送入冻干箱中，开启冻干机，利用导热油使品温下降，当温度降至-30～-35℃，保持此温度2小时，停机冷，开启冷凝器，当冷凝器温度低于-40℃时，开启真空系统，打开蝶阀，开始升温升华，每小时升温在2～4℃为宜，最后干燥温度为30℃时，保温2～4小时直至干燥。离塞，放真空，出箱，压盖，检查，包装。
实施例910mg/瓶规格，1000支冻干粉针剂配方兰索拉唑钠10g山梨醇50g枸椽酸钠 5g硫代硫酸钠10g注射用水加至2000ml，共制成1000支其制备过程如下a.按实施例9制剂处方配料，取硫代硫酸钠10g、枸椽酸钠5g，加1800ml注射用水溶解后，加入10g兰索拉唑钠溶解后，再加入50g山梨醇，搅拌溶解，用0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10.0～11.5。
b.将配好的pH10.0～11.5的溶液，在无菌条件用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，贮存在贮液罐中，测定中间体含量，加注射用水至处方量。
c.将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装2ml，半压塞，装盘，送入冻干箱中，开启冻干机，利用导热油使品温下降，当温度降至-30～-35℃，保持此温度2小时，停机冷，开启冷凝器，当冷凝器温度低于-40℃时，开启真空系统，打开蝶阀，开始升温升华，每小时升温在2～4℃为宜，最后干燥温度为30℃时，保温2～4小时直至干燥。离塞，放真空，出箱，压盖，检查，包装。
以上述制备方法生产的注射用兰索拉唑钠冻干粉针剂按注射用兰索拉唑钠质量标准(草案)检验，结果见表1。
表1 注射用兰索拉唑钠冻干粉针剂三批检验结果
按照注射用兰索拉唑钠质量标准进行的注射用兰索拉唑钠冻干粉针剂稳定性试验结果见表2、表3、表4。
表2 注射用兰索拉唑钠影响因素试验稳定性(批号20030822)
表3 注射用兰索拉唑钠的加速试验稳定性(40℃±2℃、RH75％±5％)
表4 注射用兰索拉唑钠的长期试验稳定性
通过上述稳定性考察及质量检验，证明注射用兰索拉唑钠质量好、稳定性高。
本注射用兰索拉唑钠冻干粉针剂的动物安全性试验结果如下试验名称注射用兰索拉唑钠冻干粉针局部毒性及安全性试验试验单位南京医科大学临床药理研究所试验项目局部血管刺激性试验、溶血试验、过敏性试验试验方法a.局部血管刺激性试验通过肉眼观察家兔耳缘静脉输注注射兰索拉唑钠药液，其局部有无红肿、充血、血管变色、水肿、硬结和坏死现象及病理组织学检查来评价本品局部刺激性。
b.溶血试验通过观察药物对家兔离体红细胞有无溶血和凝集反应进行评价。
c.过敏性试验通过观察豚鼠腹腔注射注射用兰索拉唑钠药液，引起豚鼠过敏反应来进行评价。
试验结果表明，注射用兰索拉唑钠对家兔静脉注射无刺激性，对家兔红细胞无溶血和凝集反应，对豚鼠注射本药无过敏反应。
权利要求
1.一种注射用兰索拉唑钠制剂，其特征在于以兰索拉唑钠为活性成分，添加赋形剂、pH调节剂、抗氧化剂配制而成，可用于肌肉和静脉注射的注射用兰索拉唑钠制剂组合物，注射用兰索拉唑钠制剂组合物各组份原料重量份配比是兰索拉唑钠10～50赋形剂5～50pH调节剂 5～50抗氧化剂 5～50。
2.根据权利要求1所述的注射用兰索拉唑钠制剂，其特征在于所述的注射用兰索拉唑钠制剂组 合物各组份原料重量份配比是兰索拉唑钠10～40赋形剂10～50pH调节剂 5～12抗氧化剂 5～10。
3.根据权利要求1或2所述的注射用兰索拉唑钠制剂，其特征在于所述的注射用兰索拉唑钠制剂组合物是冻干注射剂。
4.根据权利要求1所述的注射用兰索拉唑钠制剂，其特征在于所述的注射用兰索拉唑钠剂组合物配方中其赋形剂选用甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、葡萄糖或氯化钠中的一种，以甘露醇最佳。
5.根据权利要求1所述的注射用兰索拉唑钠制剂，其特征在于所述的注射用兰索拉唑钠制剂的组合物的配方中其pH调节剂为氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、枸椽酸钠中的一种，以磷酸氢二钠最佳。
6.根据权利要求1所述的注射用兰索拉唑钠制剂，其特征在于所述的注射用兰索拉唑钠制剂组合物的配方中其抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、偏重亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、丙酮合亚硫酸氢钠中的一种，以亚硫酸氢钠最佳。
7.权利要求1所述的注射用兰索拉唑钠制剂的制备方法，其特征在于其制备方法如下按处方量称取一定量的活性组分兰索拉唑钠、赋形剂、pH调节剂、抗氧化剂，各组份原料重量份配比是兰索拉唑钠1～50、赋形剂1～50、pH调节剂1～50、抗氧化剂1～50，将其溶解于无菌注射用水中，调节pH至10.0～11.5，经0.22μm的微孔滤膜过滤，在无菌件下按制剂规格灌装于玻璃瓶中，送入冷冻干燥机中，冷冻干燥，预冻-40℃～-35℃，5～7小时，然后缓慢升温低温真空干燥约20～30小时，再继续升温至10℃～30℃，真空干燥2～4小时，使冻干品的水份达到标准要求，出箱、压盖，即得注射用兰索拉唑钠。
8.根据权利要求7所述的注射用兰索拉唑钠制剂的制备方法，其特征在于所述的注射用兰索拉唑钠剂组合物配方中其赋形剂选用甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、葡萄糖或氯化钠中的一种，以甘露醇最佳。
9.根据权利要求7所述的注射用兰索拉唑钠制剂的制备方法，其特征在于所述的注射用兰索拉唑钠制剂的组合物的配方中其pH调节剂为氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、枸椽酸钠中的一种，以磷酸氢二钠最佳。
10.根据权利要求7所述的注射用兰索拉唑钠制剂的制备方法，其特征在于所述的注射用兰索拉唑钠制剂组合物的配方中其抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、偏重亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、丙酮合亚硫酸氢钠中的一种，以亚硫酸氢钠最佳。
全文摘要
本发明注射用兰索拉唑钠制剂及其制备方法涉及的是制剂加工领域。其特征在于以兰索拉唑钠为活性成分，添加赋形剂、pH调节剂、抗氧化剂配制而成，注射用兰索拉唑钠制剂组合物各组份原料重量份配比是兰索拉唑钠10～50、赋形剂5～50、pH调节剂5～50、抗氧化剂5～50。其制备方法如下按上述处方量称取一定量的活性组分兰索拉唑钠、赋形剂、pH调节剂、抗氧化剂，将其溶解于无菌注射用水中，调节pH至10.0～11.5，经微孔滤膜过滤，灌装于玻璃瓶中，送入冷冻干燥机中，冷冻干燥，预冻－40℃～－35℃，5～7小时，然后缓慢升温低温真空干燥约20～30小时，再继续升温至10℃～15℃，真空干燥2～4小时，使冻干品的水分达到标准要求，出箱、压盖，即得注射用兰索拉唑钠。
文档编号A61K9/19GK1660092SQ20041006585
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月22日 优先权日2004年12月22日
发明者陈庆财, 赵俊 申请人:陈庆财, 赵俊