专利名称：含有1,3－氧硫杂戊烷类核苷的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷(以下简称FTC)的(-)，(+)对映体混合物，其药学上可接受的衍生物和其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用。本发明还涉及以FTC的(-)，(+)对映体混合物，其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成份的药物组合物以及该药物组合物的制备方法。
背景技术：
1，3-氧硫戊环类核苷是近年来新发现的具有优异的抗艾滋病毒(HIV)活性和抗乙型肝炎病毒(HBV)活性的核苷类似物，用于艾滋病和乙型肝炎抗病毒治疗的主流药物拉米夫定就属于该类化合物。该类化合物中最新的一个被批准用于抗艾滋病病毒治疗的药物是商品名为Emtriva的顺-2R-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷(以下简称(-)FTC)，另外商品名为Racivir的顺-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷外消旋体(以下简称(±)FTC)正处于临床研究阶段。
(±)FTC是如下式所示的(-)FTC和(+)FTC的1∶1混合物。
美国专利5,210,085披露了具有抗HIV活性顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷((±)FTC)的制备方法，该专利同时披露了(±)FTC的抗HIV活性以及该化合物在艾滋病的治疗和预防中的应用。美国专利5,210,085披露的方法只能制备顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷的外消旋混合物，无法得到单一的对映体，而该专利披露的抗HIV活性也只是外消旋混合物(±)FTC的数据。
中国专利95118741.4披露了用酶拆分来制备顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷的单一对映体(+)FTC和(-)FTC的方法，并且发现(-)FTC比(+)FTC具有更强的抗病毒活性虽然两者都具有相似的低细胞毒性。该专利给出了纯(-)FTC和纯(+)FTC的抗HIV活性数据，并强调了用于制备药物组合物的活性成份应该是纯的(-)FTC或者是(+)FTC含量小于5％的(-)FTC和(+)FTC混合物。
美国专利6703396和美国专利6642245也披露了通过拆分(±)FTC来得到(-)FTC和(+)FTC的方法，同时指出(+)FTC含量小于5％的(-)FTC和(+)FTC混合物可以用于制备抗病毒药物。
美国专利6114343和美国专利6069252披露了(+)FTC的制备方法，并且发现(+)FTC也有较好的抗病毒活性，并指出(+)FTC以及(-)FTC含量小于5％的(+)FTC和(-)FTC混合物可以用于制备药物组合物。
在所有已经公开的报道中，虽然纯的(-)FTC和(+)FTC的抗病毒活性数据是已知的，但是除了比例为1∶1的(-)FTC和(+)FTC的混合物(±)FTC之外，该两种化合物以任意比例共同使用时的抗病毒活性是未知的。由于药物间的相互作用，当两种抗病毒化合物在共同使用时，它们的抗病毒活性可以是累加的，协同的或拮抗的。AAC《抗微生物药剂和化学治疗》1992，2423报道了(±)FTC，(-)FTC和(+)FTC在各种不同的细胞系中针对不同病毒株的抗艾滋病病毒活性。在PBM细胞中，(±)FTC，(-)FTC和(+)FTC针对HIV-1的半有效浓度(EC50)分别为0.03，0.008和0.84μM，在CEM细胞中，(±)FTC，(-)FTC和(+)FTC针对HIV-1的半有效浓度(EC50)分别为0.08，0.009和1.4μM，AAC《抗微生物药剂和化学治疗》1992，2689报道了(±)FTC，(-)FTC和(+)FTC在HepG2 2.2.15细胞系中的抗乙肝病毒的半有效浓度(EC50)分别为0.083±0.05，0.01±0.005和0.96±0.5μM。分析所有这些活性数据可以发现，(±)FTC的EC50都远高于将1∶1的(-)FTC和(+)FTC活性叠加所得到的数据，也远远高于(-)FTC EC50的两倍，说明在1∶1的浓度条件下，(-)FTC和(+)C的抗病毒作用具有拮抗作用，(+)FTC的存在抑制了(-)FTC的抗病毒活性。
迄今为止任意比例的(-)FTC和(+)FTC的混合物的抗病毒活性未见报道过，任意比例的(-)FTC和(+)FTC在体内的相互作用也没有被研究过，同时，(-)，(+)FTC对映体混合物的抗病毒活性随着混合物中对映体的比例的改变而改变的趋势以及相互作用模式的改变也是未知的。
综上所述，现有技术明确强调只有纯的(-)FTC，纯的(+)FTC，外消旋混合物(±)FTC以及(+)FTC含量小于5％的(-)FTC和(+)FTC混合物和(-)FTC含量小于5％的(-)FTC和(+)FTC混合物能够用于制备药物组合物。迄今为止，只有纯的(-)FTC和(+)FTC的抗病毒活性和比例为1∶1的(-)FTC和(+)FTC的混合物(±)FTC的抗病毒活性是已知的，而(-)FTC和(+)FTC以其他任意比例混合使用时的抗病毒活性未见报道。现有的数据显示，在1∶1的浓度条件下，(-)FTC和(+)FTC的抗病毒活性是相互拮抗的，但是其他任意比例的(-)FTC和(+)FTC共同使用时的相互作用也还未见过，其抗病毒作用受该两个化合物相互作用的影响也是未知的。
虽然目前临床上使用纯的(-)FTC作为抗病毒药物，但由于(-)FTC需要通过酶拆分或手性柱层析的方法来制备，工艺复杂，生产成本很高。而(±)FTC虽然其生产成本较低，但由于它的抗病毒活性也较低，临床使用的剂量很大，临床试验中使用的最高剂量达每天600毫克，大大增加了患者身体代谢药物的负担。由于艾滋病病人需要终生服药，肝炎病人的治疗周期也很长，所以抗病毒药物需要具有成本低，药效高的和毒性低的特点。在低成本条件下提供高效的1，3-氧硫戊环核苷类抗病毒药物仍旧是一个巨大的挑战。
发明内容
本发明提供了一种制备(-)FTC含量超过50％的(-)FTC和(+)FTC混合物的低成本的简便方法，并且意外地发现相对于FTC的外消旋混合物(±)FTC，这种混合物具有更优异的抗病毒活性，其抗病毒活性没有因为(-)FTC和(+)FTC的相互作用而降低。本发明还提供了一种以(-)FTC含量超过50％的(-)FTC和(+)FTC混合物作为有效成份的用于抗病毒治疗的药物组合物以及制备所说的药物组合物的方法。
本领域的普通技术人员都应知道，FTC上的碱基可以和有机酸或无机酸形成盐，FTC的5’-OH可以形成羧酸酯或磷酸酯等衍生物。上述盐或者衍生物在体内能够直接或间接地转化成母体化合物FTC或者是FTC的有抗病毒活性的代谢产物。因此(-)FTC含量大于50％的(-)，(+)FTC混合物的药用盐及药用衍生物也包括在本发明的范围内。
利用本发明提供的抗病毒活性物质进行治疗时，虽然活性物质可以直接给药，但通常是以含有有效成分的药物制剂形式给药的。本发明还提供了以为(-)FTC含量超过50％的(-)FTC和(+)FTC混合物或其药用盐或药用衍生物为有效成分的药物制剂，同时本发明还提供了制备这些制剂的方法。
发明详述有效成份的制备本发明首先提供了一种制备(-)FTC富集的(-)FTC和(+)FTC的混合物的方法。
FTC的模拟糖环部分的结构可以用下式来代表，其编号方式如图所示 在该结构中，2-位和5-位是两个手性中心，整个合成工艺的关键和难点就是选择性的构建这两个手性中心。关于5-位的手性中心构建已有很多的文献报道，而2-位的手性中心构建一直是FTC立体异构体合成中的关键问题。
我们采用了如下一条反应路线来合成(-)FTC或富集了(-)FTC的FTC对映体混合物；各步反应描述如下步骤A在芳香烃溶剂(例如甲苯)中将特戊酰氯与L-型扁桃酸反应生成L-型扁桃酸的2-羟基特戊酯，然后再加入二甲亚砜或草酰氯将其转化成酰氯，得到的酰氯同1，4-丁烯二醇反应生成如结构式所示的二酯(I)。
步骤B将步骤A中生成的二酯(I)溶于醇类溶剂中，在-78℃到室温这个温度范围内通入臭氧，在二酯完全消耗完后，停止通入臭氧，用适当的还原剂(例如硫脲，二甲基硫醚)还原臭氧加成物得到如结构式(II)所示的醛。
臭氧化反应通常需要在极低的温度(低于-70℃)下进行，但我们所选用的溶剂和反应物系统使得反应可以在0℃到室温这个温度范围内进行，大大降低了对反应装置的要求，能够适用于工业化生产。
反应流程步骤C将步骤B中得到的乙醇醛衍生物(II)在质子酸或路易斯酸的催化下与巯基乙酸反应，反应选择在芳香烃溶剂中进行，并通过加热共沸除去水分。在此条件下，反应高产率地生成如结构式(III)所示的2-位构型不同的1，3-氧硫杂戊烷-5-酮的非对映异构体的混合物。
步骤D将步骤3C中得到的1，3-氧硫杂戊烷-5-酮的非对映异构体的混合物在由甲苯和石油醚组成的混合溶剂中分级结晶得到2-L构型的单一异构体(IIIA)或者是IIIA富集的III的两个非对映体的混合物。一般第一次重结晶后，IIIA的含量可以达到75％左右，两次重结晶后IIIA的含量可以达到90％左右，然后IIIA的含量达到一个平台，每增加一次重结晶可以提高IIIA的含量1-2％。
步骤E将步骤3D中得到的2-L构型的单一异构体(IIIA)或者是IIIA富集的III的两个非对映体的混合物用还原剂(优选三叔丁氧基氢化铝锂)还原，再加入乙酸酐酰化得到相应的2-L构型的5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷(IV)或者是2-L构型的5-乙酰氧基-1，3氧硫杂戊烷(IV)富集的两个IV在2位的非对映体的混合物。
步骤F将步骤E中得到的5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷(IV)或IV富集的两个IV在2位的非对映体的混合物与用六甲基二硅胺烷保护的5-氟胞嘧啶在三甲基碘硅烷或三甲基碘硅烷基三氟甲磺酸酯的催化下缩合得到2-位是L构型的一对顺反异构体V或者是2-L构型化合物富集的四个立体异构体的混合物。
步骤G将步骤E中得到的一对顺反异构体或者是2-L构型化合物富集的四个立体异构体的混合物在甲醇中进行分级结晶。反式异构体在室温下结晶析出，过滤除去后得到2-L顺式异构体(VI)或者是VI富集的两个顺式异构体的混合物。
步骤H将步骤3G中得到化合物(VI)溶于甲醇中后用正丁胺水解除去扁桃酸残基即得到(+)FTC，VI富集的两个顺式异构体的混合物在正丁胺除去扁桃酸残基即得到(-)FTC富集的(-)FTC和(+)FTC的混合物。
需要指出的是，从步骤E到步骤H的过程中，2位的构型不会发生变化，最终得到的(-)FTC和(+)FTC的混合物中(-)FTC的含量是由步骤D得到的IIIA的含量决定的。
运用上述的方法虽然可以得到纯的(-)FTC单一对映体，但这需要用多次重结晶的方法分离得到纯的化合物IIIA。同制备纯的IIIA相比，制备IIIA含量在90％左右的IIIA与其2-D构型的非对映体混合物则要简便的多，由于重结晶次数的减少，大大降低了溶剂的使用量，减少了废溶剂的排放所带来的污染，同时产率成倍地提高。因此，如果(-)FTC富集的(-)FTC和(+)FTC的混合物所具有的抗病毒活性并与纯的(-)FTC接近，则利用(-)FTC富集的(-)FTC和(+)FTC的混合物作为抗病毒剂在经济上是能节省的而且在环境保护上也是有利的。
利用产生HBV的HepG2 2.2.15细胞，测定了(-)FTC含量分别为100％，95％，90％和85％，和50％的(-)FTC和(+)FTC对映体混合物的抗乙型肝炎病毒活性，我们发现上述(-)FTC含量大于50％FTC混合物的抗HBV活性远高于外消旋的FTC，而接近于纯的(-)FTC。这个结果说明了(-)FTC含量大于50％FTC混合物可以用做抗病毒治疗剂，其疗效应该接近于纯的(-)FTC而远远高于消旋的(±)FTC。
虽然本发明的一个方面提供了制备(-)FTC含量超过50％的(-)FTC和(+)FTC混合物的一个方法，但是用别的方法得到的(-)FTC含量超过50％的(-)FTC和(+)FTC混合物也应该有相同的抗病毒活性，所以用别的方法得到的(-)FTC含量超过50％的(-)FTC和(+)FTC混合物在制备抗病毒药物上的应用也在本专利的范围之内。
本发明的第二个方面提供了一种药物组合物，该药物组合物含有(-)FTC含量超过50％的(-)FTC和(+)FTC混合物或其药用盐或药用衍生物以及一种或多种药物上可接受的载体。
所说的药物组合物可以通过任何已知的方式给药，包括口服；肌肉，皮下和静脉注射；通过口腔，舌下，鼻，直肠和阴道的局部给药等方式。
适合于口服的药物组合物可以是固体制剂如片剂，胶囊剂，粉剂，颗粒剂，也可以是液体制剂如乳液，悬浮液，溶液等。口服的片剂，胶囊剂可含有常规的赋型剂如粘合剂，润滑剂，崩解剂，填充剂或润湿剂。口服的固体制剂还可以制成缓释剂型。
优选的剂型是口服制剂，优选的口服制剂包括片剂和胶囊。
以下实施例可以帮助更好地说明本发明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例11，4-二(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧基)-2-丁烯(I) L-扁桃酸100克与特戊酰氯100毫升在200毫升甲苯中在通入氮气的情况下在50℃反应8个小时。将得到的反应液冷却到室温后加入DMF 10毫升，然后缓慢滴加氯化亚砜。反应在35℃持续三小时后真空浓缩得到油状液体。将该油状液体用二氯甲烷500毫升稀释后缓慢加入到装有1，4-丁烯二醇28ml，三乙胺110ml，DMAP0.4g和二氯甲烷1600ml的三口瓶中，滴加的过程中持续搅拌，并保持反应温度在10℃以下。滴加完毕后搅拌半小时后向反应液中加入饱和碳酸氢钾水溶液40ml，继续搅拌半小时后，用5％的盐酸(1000ml)洗3次，0.1M碳酸钠(1000ml)洗1次，水(1000ml)洗1次后，旋转蒸发抽干溶剂得黄色油状液体180ml。
1H-NMR(CDCl3)1.28(S，9H)，4.62(t，J＝1.6Hz，2H)，5.61(t，J＝4Hz，1H)，5.86(s，1H)，7.27-7.47(m，5H)。
实施例22-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧基)乙醛(II) 在带有尾气吸收装置的三口圆底烧瓶中加入1，4-二(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧基)-2-丁烯(I)180毫升和甲醇2000毫升。用冰盐浴冷却反应液到-5℃后通入臭氧并保持反应温度在10℃以下。通入臭氧8个小时后薄层层析(硅胶板，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2展开，1％的硫酸甲醇溶液显色)显示反应原料已经消失。通入氮气10分钟清除臭氧后，启动搅拌，用冰水浴将反应液到冷却到5℃后以每分钟1克的速度加入硫脲12.6g，加完硫脲后，反应搅拌过夜，过滤除去固体后，滤液在真空下浓缩除去甲醇后再加入二氯甲烷500ml，用水500ml洗涤2次除去残留硫脲后，抽干得黄色油状液体150克。1H-NMR(CDCl3)1.29(s，9H)，4.62(s，2H)，6.01(s，1H)，7.27-7.55(m，5H)，9.52(s，1H)。
实施例32-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧甲基)-1，3-氧硫杂戊烷-5-酮(III) 将2-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧基)乙醛(II)150克，巯基乙酸35.8ml，对甲苯磺酸1克和甲苯800ml加入到一个2000毫升的圆底烧瓶中。装上带有冷凝管的分水器后反应用油浴加热到120℃回流两个小时，其间共有18毫升水被分出。薄层层析(硅胶板，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2展开，1％的硫酸甲醇溶液显色)显示反应已经完全。将反应液冷却到室温后用1M碳酸钠1000ml洗3次，旋转蒸发除去溶剂后得到黄色油状液体200毫升，将其加热溶于1000毫升异丙醇∶水的6∶1的混合溶剂中，然后放置于5℃12小时白色晶体析出，过滤得到固体180克，核磁氢潜显示该固体是两个非对映体的1∶1混合物。
实施例42-L-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧甲基)-1，3-氧硫杂戊烷-5-酮(IIIA) 将2-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧甲基)-1，3-氧硫杂戊烷-5-酮(III)180克在60℃溶于600毫升甲苯∶石油醚＝2∶1的混合溶剂中，溶液放置于室温8小时后过滤收集析出的晶体得到120克白色固体，1H-NMR显示IIIA的含量约为75％。在同样条件下重复重结晶一次后得到白色晶体78克，1H-NMR显示IIIA的含量约为90％。重复上述重结晶过程直到1H-NMR显示IIIA的含量大于97％后得到26克白色固体。
1H-NMR(CDCl3)1.29(s，9H)，3.54(s，2H)，4.28-4.43(m，2H)，5.52-5.55(m，1H)，5.90(s，1H)，7.38-7.49(m，5H)。
实施例52-L-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧甲基)-5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷(IV) 向一个2L的三口烧瓶中加入氢化锂铝6.0g，无水四氢呋喃228毫升，在0℃和氮气保护下滴加叔丁醇37ml和四氢呋喃82ml的混合物。滴加速度为每分钟2ml。滴加完毕后移走冰浴，待反应体系的温度上升到室温后再将反应装置置于30度的水浴中，继续搅拌反应，直至反应体系中停止释放气泡。换上冰水浴，在加液漏斗中加入2-L-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧甲基)-1，3-氧硫杂戊烷-5-酮(IIIA)26克和THF75ml的混合物，以每秒钟1滴的速度加入此混合物，加完后继续搅拌反应2小时，薄层层析(硅胶板，乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4展开，1％的硫酸的甲醇溶液显色)显示原料已经消耗完全。向加液漏斗中加入乙酸酐120ml，在冰水浴中以每秒钟2-3滴的速度加入到反应物中，继续搅拌反应过夜，薄层层析显示反应完毕。加入硅藻土100克，搅拌反应半小时，混合物过滤，滤液用饱和碳酸氢钾(500ml)洗涤3次，无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂后得淡绿色油状液体30毫升。
实施例6顺-2-L-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧甲基)-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)1，3-氧硫杂戊烷(V) 将5-氟胞嘧啶10g，六甲基二硅烷50ml，硫酸铵固体少许和无水1，2-二氯乙烷260ml在氮气保护下加热回流约四个小时后白色固体消失形成澄清溶液。将此溶液冷却到0℃后加入2-L-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧甲基)-5-乙酰氧基-1，3-氧硫杂戊烷(3-IIA)30毫升。在氮气保护下加入三甲基碘硅烷10.8毫升。将反应液搅拌过夜并让反应液的温度逐渐升到室温。用亚硫酸氢钠水溶液200毫升洗涤反应液后在真空下除去溶剂得到50克糖浆状棕色残余物。将该残余物加热溶于100毫升甲醇后冷却至室温，放置12小时后有固体析出。过滤除去固体后将母液浓缩三分之一，放置于室温12小时又后有固体析出。过滤除去固体，母液在真空下除去甲醇，残余物溶于100毫升乙酸乙酯后放置于-20℃冷冻结晶，过滤得到白色固体14克，收率为43％，熔点56-58℃，[α]D20+97.8°(c0.45，二氯甲烷)。
1H-NMR (CDCl3)1.29(s，9H)，3.19(d，J＝12Hz，1H)，3.43(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.25(ddd，J＝4，12.4，16.4Hz，2H)，5.46(br s，NH，1H)，5.90(S，1H)，6.27(d，J＝4.8Hz，1H)，7.18(br s，NH，1H)，7.27-7.51(m，5H)。
实施例7顺-2-L-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷(-)FTC。
将顺-2-L-(2’-特戊酰氧基-L-扁桃酰氧甲基)-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)1，3-氧硫杂戊烷(V)14克溶于100甲醇中，然后加入正丁胺10毫升，室温搅拌反应2小时。真空除去溶剂，将所得残余物用石油醚洗涤后，所得灰色固体。用甲醇重结晶，得到顺-2-L-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)1，3-氧硫杂戊烷(FTC)5.8克，收率为89％。熔点184-186℃，旋光度「α]D20-119.8°(c 0.98，甲醇)。手性HPLC分析测定其对映体纯度为98.5％。HPLC分析柱为Chiral Pak AS(Dajcel chemical industries Ltd)，流动相为异丙醇，流速0.5ml/min，(-)FTC的保留时间为9.2min，(+)FTC的保留时间为16.5min。
实施例8(-)FTC含量为91.3％的(-)FTC和(+)FTC的混合物实施例4中得到的IIIA含量约为90％的混合物26克用实施例5-7中所描述的相同的制备方法得到固体5.3克，旋光度[α]D20-96.8°(c0.83，甲醇)，手性HPLC分析测定其对映体纯度为91.3％。HPLC分析柱为Chiral Pak AS(Daicel chemical industries Ltd)，流动相为异丙醇，流速0.5ml/min，(-)FTC的保留时间为9.2min，(+)FTC的保留时间为16.5min。
实施例9(-)FTC含量超过50％的(-)FTC和(+)FTC混合物的抗HBV活性(-)FTC含量为95％，90％和85的％(-)FTC和(+)FTC混合物用实施例8所描述的方法制得。
产生HBV的HepG2 2.2.15细胞系被维持在最小量的必需的介质中，在37℃潮湿的含有5％的CO2和95％的空气的条件下进行培养，将2.2.15细胞接种到25cm2的培养皿中。(-)FTC含量为95％，90％和85的％(-)FTC和(+)FTC混合物以及纯的(-)FTC和(±)FTC在接种后3大加到介质中，每种有效成分重复三组，细胞在药物存在的条件下生长12天，介质每3天换一次，培养结束后，介质离心2000g10分钟，并向上清液加入PEG(Mr，8000)最终浓度为10％。病毒通过离心沉淀，沉淀物重新悬浮在原体积1％的TNE中，悬浮物加入1％的SDS和蛋白酶K0.5mg/ml，然后在0.8％的琼脂糖凝胶上电泳分离，之后转移到杂交膜上，用32P标记的HBV DNA探针杂交30分钟，再自动放射显影，自放射显影调带的强度用扫描密度仪定量测定。在独立的重复实验中，HBV特异的DNA的量是相似的，EC50被定义为抑制HBV DNA在介质中产生50％的浓度，这个值是通过抑制百分数同药物浓度作图得到的。所试样品的EC50列于表一中表一有效成分 EC50(μM)(-)FTC 21.5±5.695％(-)FTC 18.3±6.590％(-)FTC 28.6±4.185％(-)FTC 23.8±11.3(±)FTC115.7±12.1实施例10胶囊剂制剂配方活性成分200mg
微晶纤维素 25mg聚乙烯吡咯烷酮 75mg硬脂酸镁 5mg将上述配方中的各成分混合填充到硬明胶胶囊中制得胶囊剂，其中活性成分为(-)FTC含量大于50％的(-)FTC和(+)FTC的混合物。
实施例15片剂制剂配方活性成分200mg微晶纤维素 75mg甘醇酸淀粉钠25mg硬脂酸镁5mg胶态二氧化硅2mg制备方法将活性成分2.0kg，微晶纤维素0.75kg，甘醇酸淀粉钠0.25kg和胶态二氧化硅20g分别过筛后混合，用适当的混合器混合30分钟后再加入硬脂酸镁50g，继续混合5分钟后用旋转压片机干压制粒。
其中所说的活性成分为(-)FTC含量大于50％的(-)FTC和(+)FTC的混合物。
权利要求
1.顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷的对映体混合物，其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用，所说的顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷的对映体混合物是(-)顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷和(+)顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷的混合物，其特征在于(-)顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷的含量不少于50％并且不多于95％的。
2.根据权利要求1，所说的顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷中(-)顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷的含量不少于75％。
3.根据权利要求1，所说的顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷中(-)顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷的含量不少于90％。
4.根据权利要求1，所说的顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷中(-)顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷的含量不少于93％。
5.一种以顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷，其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成份的药物组合物，所说的顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷是(-)顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷和(+)顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷的混合物，其特征在于(-)顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷的含量不少于50％并且不多于95％的。
6.如权利要求5中所述的药物组合物，其中所述的顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷中(-)顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷的含量不少于75％。
7.如权利要求5中所述的药物组合物，其中所述的顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷中(-)顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷的含量不少于90％。
8.如权利要求5中所述的药物组合物，其中所述的顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷中(-)顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷的含量不少于93％。
9.如权利要求5中所述的药物组合物，所述的药物组合物含有顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷在药学上可接受的盐。
10.-种制备权利要求5-9任-项中所述的药物组合物的方法，该方法包括将作为有效成份的顺-2-羟甲基-5-(5’-氟胞嘧啶-1’-)-1，3-氧硫杂戊烷，其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体混合。
全文摘要
本发明提供了(－)顺－2－羟甲基－5－(5’－氟胞嘧啶－1’－)－1，3－氧硫杂戊烷的含量大于50％的顺－2－羟甲基－5－(5’－氟胞嘧啶－1’－)－1，3－氧硫杂戊烷的对映体混合物，其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了上述对映体混合物的抗HIV和HBV的活性并意外地发现(+)顺－2－羟甲基－5－(5’－氟胞嘧啶－1’－)－1，3－氧硫杂戊烷的存在不会影响(－)顺－2－羟甲基－5－(5’－氟胞嘧啶－1’－)－1，3－氧硫杂戊烷的抗病毒活性。本发明还涉及(－)顺－2－羟甲基－5－(5’－氟胞嘧啶－1’－)－1，3－氧硫杂戊烷的含量大于50％的顺－2－羟甲基－5－(5’－氟胞嘧啶－1’－)－1，3－氧硫杂戊烷的对映体混合物，其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用，及以制备(－)顺－2－羟甲基－5－(5’－氟胞嘧啶－1’－)－1，3－氧硫杂戊烷的含量大于50％的顺－2－羟甲基－5－(5’－氟胞嘧啶－1’－)－1，3－氧硫杂戊烷的对映体混合物，其药学上可接受的衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成份的药物组合物的方法。
文档编号A61P31/12GK1795861SQ20041006588
公开日2006年7月5日 申请日期2004年12月24日 优先权日2004年12月24日
发明者袁建栋 申请人:博瑞生物医药技术(苏州)有限公司