专利名称：3’-硫代核苷的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种3’ -硫代核苷的合成方法
背景技术：
核苷是核糖或脱氧核糖和一个碱基(如腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、氧氨嘧啶或尿嘧啶)生成的糖苷，是DNA和RNA重要组成部分。此外，某些核苷或其衍生物具有药用价值(如次黄嘌呤核苷(肌苷)可治疗急性和慢性肝炎及风湿性心脏病，并有增加白血球等功效；5'-氟尿嘧啶脱氧核苷能抗肿瘤(毒性比5'-氟尿嘧啶低)，对肝癌、胃癌、直肠癌、卵巢癌、膀胱癌有一定疗效；胞嘧啶阿拉伯糖苷对缓解白血病有显著效果；5'-脱 氧-5'-碘尿嘧啶核苷是治疗病毒性角膜炎的特效药)因此，核苷的合成研究引起了人们的极大兴趣。3’ -硫代核苷是对于反义链药物和基因沉默等领域是非常中要的的单体，在核酸的很多研究领域都具有非常好的应用前景，同时它也是一种非常好的中间体。如用2-氰乙基-N，N- 二异丙基氯代亚磷酰胺与该类化合物在室温下反应就能得到3，-硫代核苷亚磷酸酰胺单体(J，Lu.，et al.，Bioorg. Med. Chem. ,2008. 16. 5754-57602)，这类化合物的单体又可以作为固相核酸合成的单体原料，其固相合成(参见G, Sabbagh. , et al.,Nucleic Acids Research. ,2004. 32(2) :495-501)的寡糖核苷酸产物除具有传统的寡糖核苷酸的生物学性能外，还具有被切割的性能，能运用于核酸、蛋白质等生物大分子的检测和DNA序列分析以及作为探针以检测金属离子(L, B, Weinstein. , et al. , ]. Am. Chem.Soc.，1996. 118(43) :10341-10350 ；J,F, Curley. , et al. ,J. Am. Chem. Soc. ,1997. 119(51)12691-12692)。迄今，已有很多文献报道了 3’ -硫代核苷的合成方法(Matulic-Adamic, J. ；etal.，Helv. Chim. Acta.，1999,82 (12)，2141-2150 ；Lu, J. ；et al.，Biorg. Med. Chem.，2008,16(10) ,5754-5760.)，但现有合成3’ -硫代核苷的方法存在着合成路线冗长(一般需要七步反应)、目标产物的收率低(总收率仅为10%左右)及纯度不高等缺陷。鉴于此，优化3’ -硫代核苷的合成路线、及提高3’ -硫代核苷的产率及纯度成为本发明需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种合成路线简洁、且目标产物的产率及纯度较高的3’ -硫代核苷的合成方法，本发明所要合成的3’ -硫代核苷，其为式I所示化合物。而本发明所提供的、合成式I所示化合物的方法，包括如下步骤(I)由式II所示化合物经选择性羟基保护反应，获得式III所示化合物的步骤；(2)由式III所示化合物经羟基翻转反应，获得式IV所示化合物的步骤；(3)由式IV所示化合物经羟基保护反应，获得式V所示化合物的步骤；
(4)由式V所示化合物经硫代及翻转反应，获得式VI所示化合物的步骤；(5)由式VI所示化合物经还原反应，获得目标物(式I所示化合物)的步骤；
权利要求
1.ー种合成式I所示化合物的方法，包括如下步骤 (1)由式II所示化合物经选择性羟基保护反应，获得式III所示化合物的步骤； (2)由式III所示化合物经羟基翻转反应，获得式IV所示化合物的步骤； (3)由式IV所示化合物经羟基保护反应，获得式V所示化合物的步骤； (4)由式V所示化合物经硫代及翻转反应，获得式VI所示化合物的步骤； (5)由式VI所示化合物经还原反应，获得目标物的步骤；ゴ
2.如权利要求I所述的方法，其特征在于，其中R2为4，4’- ニ甲氧基三苯基甲基、叔丁基ニ苯基甲硅烷基、叔丁基ニ甲基甲硅烷基、苯甲酰基或こ酰基。
3.如权利要求I所述的方法，其特征在于，其中R3为甲基磺酰基或三氟甲基磺酰基。
4.如权利要求1、2或3所述的方法，其特征在于 其中A为式VII或式VIII所示基团
5.如权利要求I或4所述的方法，其特征在于，其中R1为H，F，Br,甲氧基或叠氮基。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在干，其中R5为H，R6为
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，其中R7为
8.如权利要求1、6或7所述的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤 (1)将式II所示化合物溶于有机或无机碱液中，在搅拌条件下，加入羟基保护试剂，继续搅拌1-10小吋，向反应液滴加质子性溶剂淬灭反应，再加入硅胶，旋干，硅胶柱分离，得到式III所示化合物； (2)将氧化剂溶于有机溶剂，在搅拌条件下，向该含氧化剂的有机溶剂中，加入式III所示化合物，室温条件保持至少I小时，冷却，反应液的温度控制在不高于_5°C，再加入还原剂继续搅拌1-19小时，反应液用四氯化碳稀释，萃取水相，合并有机相，有机相分别用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，旋除有机溶剂，硅胶柱分离，得到式IV所示化合物； (3)将式IV所示化合物溶于有机或无机碱液中，在冰浴及搅拌条件下，将加入羟基保护试剂加入到由式IV所示化合物与所述有机或无机碱液组成的混合物中,加料毕,反应液在室温状态下，保持6-12小时，将该反应液倒入冰水中，搅拌，用ニ氯甲烷萃取，有机相分别用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，再用无水硫酸钠干燥有机相，滤除干燥剂，旋除有机溶齐IJ，硅胶柱分离，得到得式V所示化合物； (4)将式V所示化合物与非质子有机溶剂混合，得混合物；在有惰性气体存在条件下，向所得混合物中硫代羧酸盐，加热至50°C 60°C，并在此状态保持4小吋 24小时，萃取，合并有机相，有机相分别用水、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，再用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，旋除有机溶剂，硅胶柱分离，得到式VI所示化合物； (5)在冰浴及有惰性气体存在条件下，将由式VI所示化合物与无水有机溶剂组成的混合物与主要有还原剂和无水有机溶剂组成的混合物混合，并在室温条件下保持O. 5小吋 12小时,用饱和硫酸钠溶液淬灭反应,用氢氧化钠水溶液溶解沉淀，反应液用ニ氯甲烷稀释，分出有机相，萃取水相，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，旋除有机溶剂，硅胶柱分离，得到目标化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，其中步骤(2)中所述的氧化剂是琼斯试剂、沙瑞特试剂、V2O5催化氧化剂、Pd催化氧化剂、次氯酸盐或戴斯马丁氧化剂。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，其中步骤(2)和(5)中所述的还原剂是氢化铝锂、硼氢化钠、钯碳、兰尼镍或还原鉄粉。
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于，其中步骤(4)中所述的硫代羧酸盐是硫代醋酸钾，硫代醋酸钠，硫代苯甲酸钠或硫代苯甲酸钾。
12.如权利要求8所述的方法，其特征在于，其中步骤⑴和(3)中所述的有机或无机碱液包括吡啶、DBU、三こ胺、或由碳酸钾或碳酸钠与四氢呋喃水溶液组成的混合物。
全文摘要
本发明涉及一种3′-硫代核苷的合成方法。本发明以易得的氧代核苷为起始原料，先对呋喃环的伯羟基进行选择性保护，接着经过两次翻转，成功地在呋喃环的3号位引入-SH。本发明优化了3-硫代核苷的合成路线，即由起始原料经五步反应便可获得目标物产物，从而提高了目标物产物的收率(收率是现有技术的4～5倍)及纯度。
文档编号C07H19/06GK102702291SQ20121019919
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月15日 优先权日2012年6月15日
发明者王秋, 程仁军, 罗千福, 鲍书敏 申请人:华东理工大学