抑制hiv的嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：抑制hiv的嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)复制特性的嘧啶衍生物。本发明进一步涉及它们的制备方法以及含它们的药物组合物。本发明还涉及该化合物用于制备预防或治疗HIV感染的药物的用途。
结构上与本发明化合物相关的化合物在现有技术中已经公开。
WO 99/50250及WO 00/27825公开了具有抑制HIV复制功能的氨基嘧啶类。
WO 97/19065公开了用作蛋白激酶抑制剂的取代2-苯胺基嘧啶类。
WO 00/62778涉及环状蛋白质酪胺酸激酶抑制剂。
WO 98/41512描述了用作蛋白激酶抑制剂的取代2-苯胺基嘧啶类。
US 5,691,364描述了苯甲脒衍生物及其作为抗凝剂的用途。
WO 00/78731描述了用于预防及治疗与血管生成有关的疾病的作为KDR激酶或FGFr激酶抑制剂的5-氰基-2-氨基嘧啶衍生物。
本发明的化合物在结构，药理活性和/或药理作用强度上不同于现有技术的化合物。
意外的是，已发现本发明的化合物具有增强的抑制人免疫缺陷病毒(HIV)复制的能力，特别是它们具有提高的抑制突变株，即，对于本领域已知的药物具抗性的菌株(药物或多药抗性HIV菌株)的能力。
本发明涉及下式化合物、 其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵及立体化学异构体，其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式的二价基团，-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)-N＝CH-CH＝CH-(a-2)
-N＝CH-N＝CH- (a-3)-N＝CH-CH＝N- (a-4)-N＝N-CH＝CH- (a-5)-b1＝b2-b3＝b4-表示下式的二价基团，-CH＝CH-CH＝CH- (b-1)-N＝CH-CH＝CH- (b-2)-N＝CH-N＝CH- (b-3)-N＝CH-CH＝N- (b-4)-N＝N-CH＝CH- (b-5)n为0，1，2，3或4；且当-a1＝a2-a3＝a4-为(a-1)时，则n也可为5；m为1，2，3且当-b1＝b2-b3＝b4-为(b-1)时，则m也可为4；R1表示氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；各个R2独立地的表示羟基、卤素、任选被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基，任选被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2-6烯基、任选被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基、、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式基团 其中各个A1独立地为N、CH或CR6；且A2表示NH、O、S或NR6；X1为-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C1-4烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X2-C1-4烷二基-或-C1-4烷二基-X2-；X2表示-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-；R3表示NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代且其中连接在同一个碳原子上的两个氢原子被C1-4烷二基置换的C1-6烷基；被羟基和选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的第二个取代基取代的C1-6烷基；任选被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；X3为-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-、-X2-C1-4烷二基-、-C1-4烷二基-X2a-、-C1-4烷二基-X2b-C1-4烷二基、-C(＝N-OR8)-C1-4烷二基-；其中X2a为-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；和其中X2b为-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；R4表示卤素、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或R7；R5为氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；R6为C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或多卤代C1-4烷基；R7表示单环、二环或三环的饱和、部分饱和或芳香的碳环或者单环、二环或三环的饱和、部分饱和或芳香的杂环，其中各所述的碳环或杂环环系任选可被一、二、三、四或五个各自独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基的取代基取代；R7a表示单环、二环或三环的饱和、部分饱和或芳香碳环或者单环、二环或三环的饱和、部分饱和或芳香杂环，其中各所述的碳环或杂环环系任选可被一、二、三、四或五个各自独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨羰基、-CH(＝N-O-R8)的取代基取代；R8为氢、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R9及R10各自独立地为氢；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷基)氨羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中上述各C1-6烷基基团任选可各自独立地被一个或两个各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7的取代基取代；或R9和R10可一起形成下式的二价或三价基团-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)R11为氰基；任选被C1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或氨羰基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧羰基、氨羰基、单-或二(C1-4烷基)氨羰基；R17为氢或C1-4烷基；R13和R14各自独立地为任选被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基、任选被氰基或氨羰基取代的C2-6烯基、任选被氰基或氨羰基取代的C2-6炔基；R15为被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基；R16为任选被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基，或R7；
p表示1或2；芳基为苯基或被一、二、三、四或五个各自独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨羰基、R7或-X3-R7的取代基取代的苯基。
在前文或后文中所用的作为基团或基团一部分的C1-4烷基指具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；作为基团或基团一部分的C1-6烷基指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基如定义C1-4烷基的基团，以及戊基、己基、2甲基丁基等；作为基团或基团一部分的C2-6烷基指具有2至6个碳原子的直链或支链饱和烃基如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等；C1-4烷二基指具有1至4个碳原子的直链或支链饱和二价烃基如亚甲基、1，2-乙二基或1，2-亚乙基、1，3-丙二基或1，3-亚丙基、1，4-丁二基或1，4-亚丁基等；C3-7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的总称。C2-6烯基是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烃基如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-6炔基是指具有2至6个碳原子的含有一个叁键的直链或支链烃基如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；单环、二环或三环饱和碳环代表由1、2或3个环组成的环系，所述环系仅包含碳原子且该环系仅含有单键；单环、二环或三环的部分饱和碳环代表由1、2或3个环组成的环系，所述环系仅包含碳原子且含有至少一个双键，前提是该环系不是芳香环系；单环、二环或三环的芳香碳环代表由1、2或3个环组成的芳香环系，所述环系仅包含碳原子；术语芳香的是本领域技术人员所熟知的，指具有4n+2电子即具有6，10，14等个π电子的环状共轭体系(休克尔规则)；单环、二环或三环饱和杂环代表由1、2或3个环组成且含有至少一个选自O、N或S的杂原子的环系，该环系仅含有单键；单环、二环或三环部分饱和杂环代表由1、2或3个环组成且含有至少一个选自O、N或S的杂原子和至少一个双键的环系，前提是该环系不是芳香环系；单环、二环或三环芳香杂环代表由1、2或3个环组成且含有至少一个选自O、N或S的杂原子的芳香环系。
单环、二环或三环饱和碳环的具体实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[4，2，0]辛基、环壬基、环癸基、十氢萘基、十四氢蒽基等。
单环、二环或三环部分饱和碳环的具体实例为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基，二环[4，2，0]辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、八氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2，3，4，4 a，9，9a，10-八氢-蒽基等。
单环、二环或三环芳香碳环的具体实例为苯基、萘基、蒽基。
单环、二环或三环饱和杂环的具体实例为四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、二氢噁唑基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、噁二唑烷基、三唑烷基、噻二噁烷基、吡唑烷基、哌啶基(piperidinyl)、六氢嘧啶基、六氢吡嗪基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、十氢喹啉基、八氢吲哚基等。
单环、二环或三环部分饱和杂环的具体实例为吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并二氧戊环(1，3-benzodioxolyl)基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英(2，3-dihydro-1，4-benzodioxinyl)基、二氢吲哚基等。
单环、二环或三环芳香杂环的具体实例为氮杂环丁二烯基、氧杂环丁烷亚基(oxetylidenyl)、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、蝶啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噁二唑并哒嗪基、噻二唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、异噁唑并三嗪基、异噻唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、噁唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、噁二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、三唑并三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
如前文中所使用，术语(＝O)当连接到碳原子上时形成羰基部分，当连接到硫原子时形成亚砜部分，当两个该术语连接到一个硫原子时形成磺酰基部分。
术语卤素是氟、氯、溴及碘的总称。在前文及下文的使用中，作为基团或基团一部分的多卤代甲基定义为被单或多卤素取代的甲基，特别是具有一个或多个氟原子的甲基，例如，二氟甲基或三氟甲基；作为基团或基团一部分的多卤代C1-4烷基或多卤代C1-6烷基定义为被单或多卤素取代的C1-4烷基或C1-6烷基，例如，卤代甲基中定义的基团、1，1-二氟-乙基等。当在多卤代甲基、多卤代C1-4烷基或多卤代C1-6烷基的定义中有一个以上卤素原子连接到烷基上时，它们可以相同或不同。
在R7或R7a的定义中术语杂环的含义包括所有可能的杂环异构体，例如，吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
如没有其它说明，在R7或R7a的定义中，碳环或杂环可适当地由任何环碳原子或杂原子连接到式(I)分子的残基上。因此，例如，当杂环为咪唑基时，其可为1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等，或当碳环为萘基时，其可为1-萘基、2-萘基等。
当任何变量(例如，R7、X2)在任何组成部分中出现一次以上时，各定义是独立的。
从取代基画至环系内部的线表示键可连接到任何合适的环原子上。
作为治疗用途，式(I)化合物的盐类是那些其中相反离子为药学上可接受的。然而，药学不可接受的酸及碱的盐类也能发现应用，例如，在制备或纯化药学上可接受的化合物方面。所有的盐类，无论药学上是否被接受，均包含在本发明的范围内。
前文中提到的药学上可接受的加成盐类包括式(I)化合物可形成的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。后者可以通过用适当的酸处理碱的形式而方便地得到，酸例如无机酸，例如，氢卤酸，如，盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如，醋酸、丙酸、羟基醋酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸及类似的酸。反过来盐的形式可以通过用碱处理而转化为游离碱形式。
含有酸质子的式(I)化合物可以通过用适当的有机或无机碱处理转化为具治疗活性的无毒金属或胺加成盐的形式。合适碱的盐形式包括，例如，铵盐类，碱金属及碱土金属盐类，如，锂、钠、钾、镁、钙盐等。有机碱的盐类，如，伯、仲及叔脂族及芳族胺类，例如，甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二-正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉及异喹啉、苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、hydrabamine盐类，以及氨基酸例如，精氨酸、赖氨酸等的盐类。反过来盐的形式可以通过用酸处理而转化为游离酸的形式。
术语加成盐类也包括式(I)化合物可形成的水合物及溶剂加成物的形式。这些形式的实例如水合物、醇合物等。
在前文中所用的术语“季铵”指式(I)化合物可通过式(I)化合物的碱性氮与适当的季铵化剂，例如，任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳烷基卤化物如甲基碘化物或苯甲基碘化物之间反应形成的季铵盐。也可使用其它具有良好离去基团的反应物，例如，三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯、和对-甲苯磺酸烷基酯。季铵具有带正电荷的氮。药学上可接受的相反离子包括氯、溴、碘、三氟醋酸根及醋酸根离子。所选择的相反离子可用离子交换树酯引入。
本发明化合物的N-氧化物形式包括其中一个或数个叔氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物。
可以理解一些式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐类、季铵以及立体化学异构体可含有一个或多个手性中心且以立体化学异构体存在。
在前文中所用的术语“立体化学异构体”指式(I)化合物、及其N-氧化物、加成盐类、季铵或生理功能性衍生物可具有的所有可能的立体异构体。除非另有提及或指明，化合物的化学名称指所有可能的立体化学异构体的混合物，所述含有基本分子结构的所有非对映异构体和对映异构体以及各式(I)的单个异构体及其N-氧化物、盐类、溶剂合物或季铵的混合物基本上不含，即混合小于10％，优选小于5％，特别是小于2％并最优选小于1％的其它异构体。这样，当式(I)化合物为例如特定的(E)，这意味着该化合物基本上不含有(Z)异构体。特别是，立体中心可具有R-或S-构型；在二价环状(部分)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。含双键的化合物在该双键上可具有E(异侧)或Z(同侧)-立体化学。术语顺式、反式、R、S、E及Z是本领域技术人员熟知的。式(I)化合物的立体化学异构体显然也包括在本发明范围内。对于一些式(I)化合物，其前体药物、N-氧化物、盐类、溶剂合物、季铵或金属络合物及其制备过程中使用的中间体，其绝对立体化学构型没有经过试验测定。在这些情况下，第一个被分离出来的立体异构体称为“A”，而第二个称为“B”，而不进一步提及其实际的立体化学构型。然而，当“A”和“B”具有对映关系时，该“A”和“B”立体异构体可清楚地例如以其旋光度表征。本领域技术人员可用本领域已知的方法，例如，X-射线衍射来确定此类化合物的绝对构型。当“A”和“B”为立体异构体混合物时，其可被再次分离，由此，它们第一个被分离出来的组分分别称为“A1”及“B1”，而第二个被分离出来的称为“A2”及“B2”，不再进一步提及其实际的立体化学构型。
一些式(I)化合物也可以以其互变异构体形式存在。虽然此类形式在上式中没有明确指明，其也包含在本发明范围内。
无论在下文的各个地方，式(I)化合物的含义也包括其N-氧化物形式、其盐类、其季铵及其立体化学异构体。最受关注的是立体化学纯的那些式(I)化合物。
在前文及后文各处所使用的取代基可各自独立地选自一系列多种定义，例如，对于R9及R10，包括化学上可能的且可形成化学稳定分子的所有可能的组合。
一组具体的化合物为那些式(I)化合物，其中，R3为被至少一个选自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C1-6烷基；被至少一个选自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代且其中连接在相同碳原子上的两个氢原子被C1-4烷二基所置换的C1-6烷基；被羟基和第二个选自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C1-6烷基；被至少一个选自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被至少一个选自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C2-6烯基；被至少一个选自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；R4为卤素、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基；R7为单环、二环或三环饱和、部分饱和或芳香碳环或单环、二环或三环饱和、部分饱和或芳香杂环，其中，每一个所述碳环或杂环环系任选可被一、二、三、四或五个各自独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨羰基、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基的取代基取代；R7a为单环、二环或三环饱和、部分饱和或芳香碳环或者单环、二环或三环饱和、部分饱和或芳香杂环，其中，各个所述碳环或杂环环系任选可被一、二、三、四或五个各自独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨羰基的取代基取代；R9及R10各自独立地为氢；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷基)氨羰基或R7，其中每个上述C1-6烷基可任选各自独立地的被一个或二个独立地选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7的取代基取代。
令人关注的一组化合物为那些式(I)化合物，其中-a1＝a2-a3＝a4-代表式-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)的二价基团。
令人关注的另一组化合物为那些具有下式的式(I)化合物、 其N-氧化物、药学上可接受的加成盐类、季铵或立体化学异构体，其中，-a1＝a2-a3＝a4-、-b1＝b2-b3＝b4-、R1、R2、R3、R4、m、及X1定义如上；n’为0、1、2或3且当-a1＝a2-a3＝a4-为(a-1)时，则n’也可以为4；R2’为卤素、C1-6烷基、三卤代甲基、氰基、氨羰基、被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基；前提是R2’位于相对于NR1基团的对位。
令人关注的另一组化合物为那些具有下式的式(I)化合物、 其N-氧化物、药学上可接受的加成盐类、季铵及立体化学异构体，其中，-b1＝b2-b3＝b4、R1、R2、R3、R4、m、及X1定义如上；n’为0、1、2、3或4；R2’为卤素、C1-6烷基、三卤代甲基、氰基、氨羰基、被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基；令人关注的又一组化合物为那些具有下式的式(I)化合物、
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐类、季铵及立体化学异构体，其中，R1、R2、R3、R4及X1定义如上；n’为0、1、2、3或4；R2’为卤素、C1-6烷基、三卤代甲基、氰基、氨羰基、被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基。
还有具体化合物为那些具有式(I)、(I’)、(I”)或(I)的化合物，其中，满足一个或任何可能的多个下列条件a)m为1、2或3，特别是2或3，更特别是m为2，更特别是m为2且所述两个R4取代基位于相对于X1基团的2位和6位(邻位)；b)m为1、2或3且R3位于相对于X1基团的4位(对位)；c)X1为-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C1-4烷二基、-CHOH-、-S(＝O)p-、-X2-C1-4烷二基-或-C1-4烷二基-X2-；d)其中适用的n’为0；e)其中适用的n为1且所述R2取代基位于相对于NR1-连接基团的4位(邻位)；f)R2为羟基、卤素、任选被羟基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2-6烯基、任选被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或具有下式的基团 其中，各个A1独立地为N、CH或CR6；和A2为NH、O、S或NR6；
g)R2’为卤素、C1-6烷基、三卤代甲基、氰基、被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基；h)R2为氰基、氨羰基或被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基，特别是氰基；i)R2’为氰基、氨羰基或被氨羰基取代的C1-6烷基，特别是氰基。
优选的方案包括那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中R3为NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被氰基或氨羰基取代的C2-6烷基；被NR9R10、-C(＝O)-NR9aR10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被两个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代且其中连接于同一个碳原子上的两个氢原子被C1-4烷二基置换的C1-6烷基；被羟基及选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的第二个取代基取代的C1-6烷基；任选被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；且R9a代表羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷基)氨羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中，R9a定义中的上述各C1-6烷基任选各自独立地可被一个或两个各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基；羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基；多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7的取代基取代；R9a也可与R10一起形成如上定义的式(d-1)、(d-2)、(d-3)、(d-4)、(d-5)、(d-6)或(d-7)的二价或三价基团。
更令人关注的一组化合物为那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)的化合物，其中R3为NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被NR9R10、-C(＝O)-NR9aR10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被两个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代且其中连接于同一个碳原子上的两个氢原子被C1-4烷二基置换的C1-6烷基；被羟基及选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的第二个取代基取代的C1-6烷基；任选被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；且R9a代表羟基；C1-6烷基、C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷基)氨羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中，R9a定义中的上述各C1-6烷基任选各自独立地可被一个或两个各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基；多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7的取代基取代；R9a也可与R10一起形成如上定义的式(d-1)、(d-2)、(d-3)、(d-4)、(d-5)、(d-6)或(d-7)的二价或三价基团。
令人关注的另外一组化合物为那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中R3为-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被NR9R10、-C(＝O)-NR9aR10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被两个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代且其中连接于同一个碳原子上的两个氢原子被C1-4烷二基置换的C1-6烷基；被羟基及选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的第二个取代基取代的C1-6烷基；任选被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；且R9a定义如上。
令人关注的另一组化合物为那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)的化合物，其中R3为NHR13；NR13R14；-C(＝O)-R15；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代且其中连接于同一个碳原子上的两个氢原子被C1-4烷二基置换的C1-6烷基；被羟基及选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的第二个取代基取代的C1-6烷基；任选被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7。
令人关注的另一组化合物为那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中R3为被NR9R10、-C(＝O)-NR9aR10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被两个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代且其中连接于同一个碳原子上的两个氢原子被C1-4烷二基置换的C1-6烷基；被羟基及选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的第二个取代基取代的C1-6烷基；任选被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；且R9a定义如上。
令人关注的另一组化合物为那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中R3为被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10或R7的取代基取代的C2-6烯基；被氰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被羟基及选自氰基或R7的第二个取代基取代的C1-6烷基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；令人关注的另一组化合物为那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中R3为R7。
令人关注的又一组化合物为那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中，R3表示被氰基取代的C1-6烷基，特别是被氰基取代的C2-6烷基，更特别是被氰基取代的乙基或丙基；或为被氰基取代的C2-6烯基。优选为被氰基取代的C2-6烯基。
令人关注的另一组化合物为那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中R3为被氰基和R7取代的C1-6烷基、或被氰基和R7取代的C2-6烯基。
令人关注的又一组化合物为那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)的化合物，其中R3为被R7取代的C1-6烷基。
令人关注的又一组化合物为那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中R3为-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基。
令人关注的另一组化合物为那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)的化合物，其中R为被羟基及选自氰基或R7的第二个取代基取代的C1-6烷基。
令人关注的又一组化合物为那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中R2或R2’为氰基或氨羰基且R1为氢。
令人关注的另一组化合物为那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中m为2或3且X1为-NR5-、-O-、-C(＝O)-、-CH2-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-，特别是其中X1为-HR5-或-O-。
令人关注的又一组化合物为那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中满足一种或多种，优选所有下列条件a)n至少为1，特别是1；或n’为0；b)R2或R2’为氰基；c)m为1、2或3；d)R4为C1-6烷基，特别是甲基；硝基；氨基；卤素；C1-6烷氧基或R7；
e)R3为R7、NR13R14、-C(＝O)R15、-CH＝N-NH-C(＝O)R16、-C(＝O)NHR13、-C(＝O)NR13R14、-C(＝N-OR8)-C1-4烷基、被氰基取代的C1-6烷基、被氰基两次取代的C1-6烷基、被NR9R10取代的C1-6烷基、被羟基和氰基取代的C1-6烷基、被羟基和R7取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、被氰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R7取代的C2-6烯基、被氰基取代的C2-6烯基、被氰基两次取代的C2-6烯基、被氰基和R7取代的C2-6烯基、被氰基及-C(＝O)-C1-6烷基取代的C2-6烯基、被氰基和卤素取代的C2-6烯基、被-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6烯基、被卤素取代的C2-6烯基、被卤素两次取代的C2-6烯基或被NR9R10取代的C2-6烯基；f)X3为-C(＝O)-、-CH2-C(＝O)-，或-C(＝N-OR8)-C1-4烷二基-；g)X1为NH或O；h)R1为氢或C1-4烷基。
优选的式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物为化合物1、25、84、133、152、179、233、239、247、248(参见表3、4和5)，其N-氧化物，药学上可接受的加成盐类，季铵及立体化学异构体。
通常，式(I)化合物可通过将其中W1为适当的离去基团例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根等的式(II)中间体，与式(III)中间体进行反应而制备。该反应可在高温中进行。
另外，上述反应可在合适的溶剂存在下进行，合适的溶剂有例如乙腈；醇类，如乙醇、2-丙醇、2-丙醇-盐酸；N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮；1，4-二氧六环、丙二醇单甲醚。优选溶剂为2-丙醇，6N HCl的2-丙醇溶液或乙腈，特别是乙腈。任选也可以存在氢化钠。
在这个和以下的制备方法中，反应产物可从反应介质中分离出来且，如果需要，按照通常本领域已知的方法，例如，萃取、结晶、蒸馏、研磨及色谱法进行进一步纯化。
式(I)化合物，其中R3为代表单环、二环或三环的芳香环系的R7，该R3以R7’表示且该化合物以式(I-a)表示，可通过将其中W2代表适当的离去基团，例如，卤素、羟基、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、硫代甲基、甲磺酰基、三氟甲基磺酰基等的式(IV)中间体，其中Ra代表硼酸基或三(C1-4烷基)锡烷基，如三丁基锡烷的与式(V)中间体在合适的催化剂例如四(三苯基膦)钯，适当的盐例如碳酸钠、碳酸钾和Cs2CO3及适当的溶剂，例如二氧六环、甲醚、甲苯或醇/水混合物如MeOH/H2O的存在下进行反应制备。Ra也可代表卤素例如溴，在这种情况下，反应在4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)存在下进行。
式(I)化合物，其中R3为代表单环、二环或三环饱和环系的R7，该R3以R7”表示且该化合物以式(I-b)表示，可通过将式(IV)中间体与式(VI)中间体进行反应而制备。
式(I)化合物，其中R3代表被氰基取代的C1-6烷基，该R3以C1-6烷基-CN表示且该化合物以式(I-c)表示，可通过将其中W3代表适当的离去基团，例如卤素如氯的式(VII)中间体，与适当的氰酸盐，例如，氰化钠或氰化钾，在适当溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜存在下进行反应制备。
式(I)化合物，其中R3代表被R7取代的C1-6烷基；NR9R10或任选被CN、R7或NR9R10取代的C1-6烷氧基；该R3以C1-6烷基-Q表示，其中Q代表R7；NR9R10或任选被CN、R7或NR9R10取代的C1-6烷氧基；且该化合物以式(I-d)表示，可通过将式(VII)中间体与式(VIII)中间体，任选在适当的盐例如碳酸钾、氰化钾、碘化钾和适当的溶剂例如乙腈的存在下进行反应制备。
式(I)化合物，其中R3代表被-C(＝N-O-R8)-C1-6烷基，该化合物以式(I-e)表示，可通过将式(IX)中间体与式(X)中间体在适当的溶剂例如醇类如乙醇的存在下进行反应制备。
式(I)化合物，其中R3代表CRc’＝CRc-CN，其中Rc代表氢或C1-4烷基且Rc’代表氢、C1-4烷基或R7，前提是CRc’＝CRc仅限于C2-6烯基，该化合物以式(I-f)表示，可通过将式(XI)中间体与可视为适当的磷叶立德前体的，其中，Rb-代表例如(苯基)3P+-Cl-或(CH3CH2-O)P(＝O)-式(XII)的维悌希(Wittig)或Horner-Emmons试剂，在适当的盐例如叔丁醇钾和适当的溶剂例如四氢呋喃的存在下进行反应制备。
如下所描述的式(I-f-1)和(I-f-2)化合物可以通过将其中W5代表合适的离去基团的式(XXXIX)中间体或其合适的加成盐，与丙稀腈或丙稀酰胺在合适的钯催化剂、合适的碱和合适的溶剂的存在下进行反应制备。
在上述反应中合适的离去基团为例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺、甲磺酸根等。优选W5为卤素，更具体地为碘或溴。
钯(Pd)催化剂可以为均相Pd催化剂例如Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、二(二亚苄基丙酮)钯、硫代甲基苯基戊二酰胺钯金属环化合物(palladium thiomethylphenylglutaramidemetallacycle)等，或者非均相Pd催化剂例如钯/炭、钯/金属氧化物、钯/沸石。
优选钯催化剂为非均相催化剂，更优选为钯/炭(Pd/C)。Pd/C为可回收利用的催化剂，其稳定且相对较便宜。其可以容易地从反应混合物中分离(过滤)出来，从而减少了在终产物中残留Pd的危险。使用Pd/C也可以避免需要昂贵的、有毒的且污染合成产物的配体，例如膦配体。
在上述反应中合适的碱为例如醋酸钠、醋酸钾、N，N-二乙基乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠等。
上述反应中合适的溶剂为例如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、离子性液体如[bmim]PF6、N，N-二甲基甲酰胺、水、四氢呋喃、二甲亚砜、1-甲基-2吡咯烷酮等。
式(I)化合物，其中R3代表CRc＝CRc”-CN，其中Rc如上定义且Rc”代表NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7，该化合物以式(I-g)表示，可通过将式(XI-a)中间体与式(XIII)中间体在适当的溶剂例如醇和醇化物，如甲醇和乙醇钠的存在下进行反应制备。
式(I)化合物，其中R3代表CH＝C(CN)-CH2-CN，该化合物以式(I-h)表示，可通过将式(XI-b)中间体与2-丁烯二腈在三丁基膦及适当的溶剂，例如四氢呋喃的存在下进行反应制备。
式(I)化合物，其中R3代表CH＝C(CN)2-，该化合物以式(I-h’)表示，可通过将式(XI-b)中间体与丙二腈在适当的碱例如哌啶及适当的溶剂例如醇类如乙醇等的存在下进行反应制备。
式(I)化合物，其中R3代表-CHOH-CH2-CN，该化合物以式(I-i)表示，可通过将式(XI-b)中间体与CH3-CN在适当的夺质子试剂例如丁基锂和合适的夺质子试剂的底物、例如N-(1-甲基乙基)-2-丙胺的存在下，并在适当的溶剂、例如四氢呋喃的存在下进行反应制备。
式(I)化合物，其中R3代表CRc’＝CRc-卤素，其中Rc代表氢或C1-4烷基且Rc’代表氢、C1-4烷基或R7，前提是CRc’＝CRc仅限于C2-6烯基，该化合物以式(I-j)表示，可通过将式(XI)中间体与可视为适当的磷叶立德前体的其中Rb-代表例如(苯基)3P+-Cl-或(CH3CH2-O)2P(＝O)-的式(XII’)的维悌希或Horner-Emmons试剂，在n-BuLi，及适当的溶剂，例如四氢呋喃的存在下进行反应制备。
式(I)化合物，其中R3代表CRc＝CRc”-卤素，其中Rc如上定义且Rc代表CN、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7，该化合物以式(I-k)表示，可通过将式(XI-a)中间体与式(XIII-a)中间体在Horner-Emmons试剂例如(CH3CH2-O)2P(＝O)-Cl、nBuLi、1，1，1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)-甲硅烷胺及适当的溶剂例如四氢呋喃的存在下进行反应制备。
式(I)化合物，其中R3代表CH＝C(Br)2，该化合物以式(I-1)代表，可通过将式(XVIII)中间体与CBr4在适当的催化剂盐例如(CuCl)2及适当的碱例如NH3及适当的溶剂例如二甲亚砜的存在下进行反应制备。
式(I-m)化合物可通过将式(XIV)中间体与(Cl)2C＝S在适当的溶剂，例如二氧六环的存在下进行反应制备。
式(I-n)化合物可通过将式(XV)中间体与式(XVI)中间体在适当的溶剂例如醇或醇化物、如乙醇或甲醇钠的存在下进行反应制备。
式(I)化合物，其中R3代表被-C(＝O)NR9R10取代且任选进一步被氰基取代的C2-6烯基，该化合物以式(I-o)表示，其中C2-6烯基’代表任选被氰基取代的C2-6烯基，它可通过将式(XXIX)中间体与式(XXX)中间体在羟基苯并三唑及乙基二甲基氨基丙基碳化二亚胺(ethyldimethylaminopropyl carbodiimide)及适当的溶剂，例如二氯甲烷或四氢呋喃存在下，和任选在适当的碱，例如N，N-二乙基乙胺、NH4OH等的存在下进行反应制备。
式(I)化合物，其中R3代表-C(＝O)NR13R14或-C(＝O)NR13，该化合物以式(I-p-1)和(I-p-2)表示，可通过将式(XXXI)中间体与式(XXXII-1)或(XXXII-2)中间体在羟基苯并三唑及乙基二甲基氨基丙基碳化二亚胺及适当溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃存在下，和任选在适当的碱例如N，N-二乙基乙胺的存在下进行反应制备。
式(I)化合物，其中R3代表CH＝N-NH-C(＝O)-R16，该化合物以式(I-q)表示，可通过将式(XI-b)中间体与式(XXXIII)中间体在适当的溶剂例如二氯甲烷和一种醇如甲醇、乙醇等的存在下进行反应制备。
式(I)化合物，其中R3代表N(CH3)2，该化合物以式(I-r)表示，可通过在适当的催化剂例如适当的酸如醋酸等，钯/炭，雷内镍，和在适当的还原剂例如氰基硼氢化钠或H2，及适当溶剂例如乙腈的存在下，用甲醛还原性地甲基化式(XXXIV)中间体而制得。
式(I)化合物，其中R3代表吡咯基，该化合物以式(I-s)表示，可通过将式(XXXIV)中间体与2，5-二甲氧基四氢呋喃在适当的酸，例如醋酸的存在下进行反应制备。
式(I)化合物，其中R3代表CH＝CH-R7，该化合物以式(I-t)表示，可通过将式(XXXV)中间体(Ph表示苯基)与式(XXXVI)中间体在nBuLi及适当溶剂，例如四氢呋喃的存在下进行反应制备。
式(I)化合物可以进一步按照本领域已知的基团转化反应将式(I)化合物互相转化而制备。
式(I)化合物可按照本领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法转化为相应的N-氧化物形式。该N-氧化反应通常可通过将式(I)的起始物质与适当的有机或无机过氧化物反应而进行。合适的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤代过氧苯甲酸如3-氯-过氧苯甲酸，过氧链烷酸如过氧醋酸，烷基过氧化氢例如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂为例如水，低级醇类如乙醇等，烃类如甲苯，酮类如2-丁酮，卤化烃类如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
例如，其中R3包括氰基的式(I)化合物可以通过与HCOOH在适当的酸，例如盐酸的存在下进行反应而转化为其中R3包括氨羰基的式(I)化合物。其中R3包括氰基的式(I)化合物也可进一步通过与叠氮化钠在氯化铵和N，N-二甲基乙酰胺的存在下进行反应而在转化为其中R3包括四唑基的式(I)化合物。
其中R3包括氨羰基的式(I)化合物可以通过在适当的脱水试剂的存在下转化为其中R3包括氰基的式(I)化合物。脱水可以按照本领域技术人员熟知的方法进行，例如在“综合有机转化反应。功能基团制备指南”(“Comprehensive Organic Transformations。A guide tofunctional group preparations”)，Richard C.Larock，John Wiley和Sons，Inc，1999，P1983-1985中所公开的，其被结合于此处作为参考。不同的合适的试剂列举于该参考文献中，例如SOCl2、HOSO2NH2、ClSO2NCO、MeO2CNSO2NEt3、PhSO2Cl、TsCl、P2O5、(Ph3PO3SCF3)O3SCF3、多磷酸酯、(EtO)2POP(OEt)2、(EtO)3PI2、2-氯-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷、2，2，2-三氯-2，2-二氢-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷、POCl3、PPh3、P(NCl2)3、P(NEt2)3、COCl2、NaCl·AlCl3、ClCOCOCl、ClCO2Me、Cl3CCOCl、(CF3CO)2O、Cl3CN＝CCl2、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪、NaCl·AlCl3、HN(SiMe2)3、N(SiMe2)4、LiAlH4等。列在该出版物中的所有试剂结合于此处作为参考。其中R3包括C2-6烯基的式(I)化合物可以通过在适当的还原剂例如H2、适当的催化剂例如钯/炭和适当的溶剂例如醇类如甲醇的存在下进行还原而转化为其中R3包括C1-6烷基的式(I)化合物。
其中R3代表CH(OH)-R16的式(I)化合物可通过与琼斯试剂(Jone’sreagent)在适当的溶剂、例如2-丙酮的存在下进行反应而转化为其中R3代表C(＝O)-R16的式(I)化合物。
其中R3代表C(＝O)-CH2-R16a，其中R16a代表氰基或氨羰基的式(I)化合物，可通过与POCl3进行反应而转化为其中R3代表C(Cl)＝CH-R16a的式(I)化合物。
其中R3代表被甲酰基取代的单环、二环或三环饱和、部分饱和或芳香碳环或单环、二环或三环饱和、部分饱和或芳香杂环的式(I)化合物可通过与NH2OR8在适当的碱、例如氢氧化钠和适当溶剂、例如醇类如乙醇等的存在下进行反应转化为其中R3代表被CH(＝N-O-R8)取代的单环、二环或三环饱和，部分饱和或芳香碳环或单环、二环或三环饱和、部分饱和或芳香杂环的式(I)化合物。其中R3代表被CH(＝N-O-R8)取代的单环、二环或三环饱和、部分饱和或芳香碳环或单环、二环或三环饱和、部分饱和或芳香杂环的式(I)化合物可通过与碳化二亚胺在适当的溶剂，例如四氢呋喃的存在下进行反应转化为其中R3代表被CN取代的单环、二环或三环饱和、部分饱和或芳香碳环或单环、二环或三环饱和、部分饱和或芳香杂环的式(I)化合物。
其中R4代表硝基的式(I)化合物可在适当的还原剂例如H2、适当的催化剂例如雷内镍和在适当溶剂例如醇类如甲醇的存在下转化为其中R4表示氨基的式(I)化合物。
其中R1为氢的式(I)化合物可与适当的烷基化试剂例如碘-C1-6烷基在适当的碱例如氢化钠和适当的溶剂例如四氢呋喃的存在下进行反应转化为其中R1表示C1-6烷基的式(I)化合物。
本发明的一些式(I)化合物及一些中间体可含有不对称碳原子。该化合物和该中间体的纯立体化学异构体可通过应用本领域已知的方法制得。例如，非对映异构体可通过物理方法如选择性结晶或色谱技术如逆馏分配法、液相色谱等方法进行分离。对映异构体可由外消旋混合物通过首先将该外消旋混合物用适当的拆分试剂例如手性酸转化为非对映异构体盐或化合物的混合物；然后将所述非对映异构体盐或化合物的混合物通过例如选择结晶或色谱技术例如液相色谱法等方法进行物理分离；最后将该分离的非对映异构体盐或化合物转化为其相应的对映异构体而得到。若参与的反应以立体特异性方式进行，则纯立体化学异构体也可由适当的中间体和起始物质的纯立体化学异构体制得。
分离式(I)化合物及中间体的对映异构体的另一方法包括液相色谱法，特别为用手性固定相的液相色谱法。
一些中间体和起始物质为已知化合物且为市场可购得的或可根据本领域已知的方法制得，或者一些式(I)化合物或所述中间体可根据WO 99/50250和WO 00/27825中描述的方法制得。
式(II)中间体可通过将式(XVII)中间体与式(XIX)的离去基团引入剂例如POCl3进行反应而制备，其中W1代表离去基团且R代表该离去基团引入剂的其余部分。
式(III)中间体，其中X1代表NH，该中间体以(III-a)表示，可由式(XX)中间体在ZnCl2和在适当溶剂例如醇类如乙醇的存在下制得。
下述式(III’-a)中间体可由式(XX)中间体(其中R3代表被CN取代的C2-6烯基，该中间体以(XX-a)表示)在ZnCl2和适当的C1-4烷基-OH，例如乙醇的存在下制得。
下述式(III-b-1)和式(III-b-2)中间体可通过将式(XLI)中间体或其合适的酸加成盐(其中W6代表合适的离去基团)与丙烯腈或丙烯配胺在合适的钯催化剂、合适的碱和合适的溶剂存在下反应制得。
在上述反应中合适的离去基团为例如卤素、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根等。优选W6为卤素，更优选为碘或溴。
钯(Pd)催化剂可以为均相Pd催化剂，例如Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、二(二亚苄基丙酮)钯、硫代甲基苯基戊二酰胺钯金属环化合物(palladium thiomethylphenylglutaramidemetallacycle)等，或者非均相Pd催化剂，例如钯/炭、钯/金属氧化物、钯/沸石。
优选钯催化剂为非均相催化剂，更优选为钯/炭(Pd/C)。Pd/C为可回收利用的催化剂，其稳定且相对较便宜，其可以容易地从反应混合物中分离(过滤)出来，从而减少了在终产物中残留Pd的危险。使用Pd/C也可以避免需要昂贵的、有毒的且污染合成产物的配体，例如膦配体。
在上述反应中合适的碱为例如醋酸钠、醋酸钾、N，N-二乙基乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠等。
上述反应中合适的溶剂为例如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、离子性液体如[bmim]PF6、N，N-二甲基甲酰胺、水、四氢呋喃、二甲亚砜、1-甲基-2吡咯烷酮等。
式(III-b-2)中间体可以在适当的脱水试剂存在下转化成式(III-b-1)中间体。脱水可以按照本领域技术人员熟知的方法进行，例如在“综合有机转化反应。功能基团制备指南”(“ComprehensiveOrganic Trans formations。A guide to functional grouppreparations”)，Richard C.Larock，John Wiley和Sons，Inc，1999，P1983-1985中所公开的，其被结合于此处作为参考。不同的合适的试剂列举于所述参考文献中，例如SOCl2、HOSO2NH2、ClSO2NCO、MeO2CNSO2NEt3、PhSO2Cl、TsCl、P2O5、(Ph3PO3SCF3)O3SCF3、多磷酸酯、(EtO)2POP(OEt)2、(EtO)3PI2、2-氯-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷、2，2，2-三氯-2，2-二氢-1，3，2-二氧杂磷杂环戊烷、POCl3、PPh3、P(NCl2)3、P(NEt2)3、COCl2、NaCl·AlCl3、ClCOCOCl、ClCO2Me、Cl3CCOCl、(CF3CO)2O、Cl3CN＝CCl2、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪、NaCl·AlCl3、HN(SiMe2)3、N(SiMe2)4、LiAlH4等。列在所述出版物中的所有试剂结合于此处作为参考。
式(XX)中间体，其中R3代表CRc’＝CRc-CN且Rc及Rc’定义如上，所述中间体以式(XX-b)表示，可由式(XXI)中间体通过上述制备式
(I-f)化合物的反应制备。
式(XXI)中间体可通过在适当氧化剂例如KMnO4、适当溶剂，例如二氯甲烷和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺的存在下氧化式(XXII)中间体制得。
式(XXI)中间体，其中Rc’为氢，该中间体以式(XXI-a)表示，也可通过将其中W4代表合适的离去基团例如卤素如溴的式(XXIII)中间体与N，N-二甲基甲酰胺在nBuLi和适当的溶剂，例如四氢呋喃的存在下进行反应而制得。
式(XXII)中间体，其中Rc’代表C1-4烷基，该中间体以式(XXII-a)表示，可通过将式(XXIII)中间体与式(XXIV)中间体在nBuLi和适当的溶剂例如四氢呋喃的存在下进行反应而制得。
式(XI)中间体可通过将式(XXV)中间体与式(II)中间体任选在适当的碱例如1-甲基-吡咯烷-2-酮，或适当的酸例如盐酸的存在下进行反应而制备。
式(XV)中间体可通过将式(XXVI)中间体与式(II)中间体在适当的碱例如1-甲基-吡咯烷-2-酮和氢化钠以及适当的溶剂例如二氧六环的存在下进行反应而制得。
式(VII)中间体可通过将式(XXVII)中间体与式(XIX’)离去基团引入剂例如SOCl2，在适当的溶剂例如二氯甲烷的存在下进行反应而制得。
式(XXVII)中间体，其中C1-6烷基代表CH2，该中间体以式(XXVII-a)表示，可通过适当的还原剂例如LiAlH4，在适当的溶剂，例如四氢呋喃的存在下还原式(XV)或式(XXXI)中间体而制得。
式(XXVII-a)中间体可通过在适当的溶剂例如丙酮的存在下与琼斯试剂反应转化为式(XXXI)中间体。
式(XI-b)中间体可通过在适当的氧化剂例如MnO2、和适当溶剂例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺的存在下氧化式(XXVII-a)中间体制得。
式(XIV)中间体可通过将式(XV)中间体与H2N-NH2在适当的溶剂例如醇类如乙醇等的存在下进行反应制得。
式(IX)和(XI-a)中间体可在适当的还原剂例如NaBH4、LiAlH4或BuLi及适当溶剂例如四氢呋喃或醇类例如甲醇、乙醇等的存在下还原为式(XXVII’-a)及(XXVII’-b)中间体。

式(XI-b)中间体可通过与C1-4烷基-碘在Mg及适当的溶剂例如乙醚和四氢呋喃的存在下进行反应转化为式(XXVII’-a)中间体。
式(XVIII)中间体可通过将式(XI-b)中间体与H2N-NH2在适当溶剂，例如醇类如乙醇等的存在下进行反应而制备。
式(XXIX)或(XXXI)中间体可通过将其中C2-6烯基代表任选被氰基取代的C2-6烯基的式(XXXVII)中间体，或将式(XV)中间体在适当的酸水溶液例如2N盐酸等以及在适当的溶剂例如醇类如异丙醇等的存在下进行水解而制得。
式(XXXVII)中间体，其中C2-6烯基表示CH＝CH，该中间体以式(XXXVII-a)表示，可通过将式(XI-b)中间体与可视为适当的磷叶立德化合物的前体，其中Rb代表例如(苯基)3P+-Cl-或(CH3CH2-O)2P(＝O)-式(XII”)的维悌希或Horner-Emmons试剂在适当的溶剂例如四氢呋喃的存在下进行反应制备。
式(XXXVII)中间体，其中C2-6烯基为-CH＝C(CN)-，该中间体以式(XXXVII-b)表示，可通过将式(XI-b)中间体与NC-CH2-C(＝O)O-C1-6烷基在适当的碱例如哌啶，和适当的溶剂例如醇类如乙醇的存在下进行反应而制得。
式(XXXIV)中间体可通过将式(XXXVIII)中间体在H2和适当的催化剂例如钯/炭或雷内镍，以及适当的溶剂例如醇类如甲醇等的存在下进行还原而制得。
式(XXXV)中间体可通过将式(VII-a)中间体在三苯基膦及适当的溶剂例如乙腈的存在下进行反应而制得。
式(XXXIX)中间体可通过将式(XL)中间体与其中W5和W1如上定义的式(II-a)中间体进行反应而制得。
在上述制备方法中所制得的式(I)化合物可以被合成为立体异构体的混合物，特别是对映异构体的外消旋混合物的形式，其可按照本领域已知的拆分方法被互相分离。式(I)的外消旋体化合物可通过与适当的手性酸进行反应转化为相应的非对映异构体盐的形式。所述非对映异构体随后通过选择性或分级结晶而被分离，通过碱将该对映异构体从中游离出来。分离式(I)化合物的对映异构体的另一方法涉及使用手性固定相的液相色谱法。
若参与的反应立体特异性地进行，所述纯立体化学异构体也可由合适的起始物质的相应纯立体化学异构体制得。优选如果想得到特定的立体异构体，所述化合物将通过立体特异性的制备方法来合成。这些方法可有利地使用对映异构体纯的起始物质。
本领域技术人员能够理解在上述方法中中间体化合物的官能团可能需要通过保护基团保护。
要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。适当的羟基保护基团包括三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、苄基和四氢吡喃基。适当的氨基保护基包括叔丁氧羰基或苯甲氧羰基。适当的羧酸保护基包括C1-6烷基或苄基酯。
官能团的保护及去保护可在反应步骤之前或之后发生。
保护基的使用在《有机化学中的保护基团》，J W F McOmie编，Plenum Press(1973)，和《有机合成中的保护基团》第二版，T W Greene和P G M Wutz，Wiley Interscience(1991)中已经充分描述。
本发明还涉及式(VII)，(XXVII)，(XXIX)和(XXXVII)新化合物，它们可在式(I)化合物的合成中用作为中间体且其也显示抑制HIV复制的活性。
特别的，本发明也涉及下式化合物、
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵及立体化学异构体，其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-如上述式(I)化合物中的定义，且W3代表合适的离去基团例如，卤素如氯等。
本发明还涉及下式化合物、 其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵及立体化学异构体，其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-如上述式(I)化合物中的定义。
本发明还涉及下式化合物、 其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵及立体化学异构体，其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-如上述式(I)化合物中的定义，且C2-6烯基代表任选被氰基取代的C2-6烯基。
本发明还涉及下式化合物、
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵及立体化学异构体，其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-如上述式(I)化合物中的定义，且C2-6烯基代表任选被氰基取代的C2-6烯基。
下述式(III-b)化合物参与式(I)化合物的合成。
因此，本发明还涉及式(III-b)化合物、 其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵及立体化学异构体，其中R4和X1如上述式(I)化合物中的定义。
优选的式(III-b)化合物为那些其中X1代表NH的化合物。更优选的式(III-b)化合物为那些其中X1代表NH且C2-6烯基代表CH＝CH的化合物。最优选的式(III-b)化合物为上述式(III-b-1)化合物。
本发明的式(I)、(I’)、(I”)、(I)、(VII)、(XXVII)、(XXIX)及(XXXVII)化合物显示出抗逆转录病毒特性(逆转录酶抑制特性)，特别是抗人免疫缺陷病毒(HIV)，它们是人获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病原试剂。该HIV病毒优先感染人T-4细胞并将其破坏或改变其正常功能，特别是免疫系统的协调。结果被感染的患者T-4细胞数目逐渐降低，而且其表现失常。这样，免疫防御系统无法对抗感染和肿瘤且被HIV感染的个体通常因意外的感染如肺炎，或因癌症而死亡。其他伴随HIV感染的状况包括血小板减少症，卡波希氏肉瘤以及以进行性脱髓鞘为特征的中枢神经系统感染，导致痴呆以及诸如进行性发音困难、运动失调及定向力障碍的症状。HIV感染进一步并发周围神经病变、进行性全身淋巴结病变(PGL)以及AIDS-相关的综合症(ARC)。
本发明的化合物还显示出对抗抗(多种药)药性的HIV菌株的活性，特别是抗(多种药)药性的HIV-1菌株，更特别是本发明的化合物显示出抗已经获得一种或多种本领域已知的非核苷酸逆转录酶抑制剂抗性的HIV菌株，尤其是HIV-1菌株的活性。本领域已知的非核苷酸逆转录酶抑制剂为本发明的化合物以外的非核苷酸逆转录酶抑制剂，特别是市场上可购得的非核苷酸逆转录酶抑制剂。且本发明的化合物对于人α-1酸糖蛋白具有很小或不具有结合亲和力；人α-1酸糖蛋白不影响或仅微弱地影响本发明的化合物的抗HIV活性。
由于其抗逆转录病毒特性，特别是其抗-HIV特性，尤其是其抗HIV-1活性，式(I)化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵及立体化学异构体可用来治疗HIV感染的个体以及预防这些感染。通常，本发明的化合物可用来治疗被病毒感染的恒温动物，该病毒的存在依赖于或由酶逆转转录酶介导。可用本发明化合物预防或治疗的状况，尤其是与HIV及其他致病性逆转录病毒相关的状况包括AIDS、AIDS-相关的综合症(ARC)，进行性全身淋巴结病变(PGL)，以及由逆转录病毒导致的慢性中枢神经系统疾病，例如，HIV介导的痴呆和多发性硬化症。
因此，本发明的化合物或其任何亚群可用作为抗上述状况的药物。所述作为药物的用途或治疗方法包括向HIV-感染的客体给予有效的剂量以对抗HIV及其他致病性逆转录病毒，尤其是HIV-1相关的状况。特别地，式(I)化合物可用来制备治疗或预防HIV感染的药物。
鉴于式(I)化合物的用途，提供了一种治疗包括遭受病毒感染，尤其是HIV感染人的恒温动物的方法或一种预防包括人的恒温动物的遭受病素感染、特别是HIV感染的方法。所述方法包括将有效量的式(I)化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵或可能的立体化学异构体给药，优选口服给药至包括人的恒温动物。
本发明还提供用来治疗病毒感染的组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的化合物或其任何亚群可制成各种给药目的药物制剂。作为合适的组合物可以引用所有通常用于全身给药的组合物。为制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的具体化合物，任选为加成盐形式与药学上可接受的载体组合成紧密混合物，其载体根据给药需要的剂型可以采用各种形式。希望这些药物组合物可以采用适合于特别是口服，直肠，经皮，或非胃肠道的注射给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型组合物时，可使用任何常用的制药介质，例如，对于口服液体制剂例如混悬剂，糖浆剂，酏剂，乳剂及溶液，用水、乙二醇类、油、醇等；或对于粉剂、丸剂、胶囊和片剂，用固体载体如淀粉、糖、白陶土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于给药方便，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位剂型，在这种情况下显然使用固体药用载体。
对于非胃肠道给药组合物，载体通常包括至少大部分的无菌水，虽然也可以包括其他成分用于例如增大溶解度。例如可以制备其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物的注射用溶液。也可以制备注射用混悬剂，此时可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。也包括在服用不久后即能转化成所要的液体制剂的固体制剂。在适合于经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透促进剂和/或合适的润湿剂，任选与合适的任何性质的添加剂以小比例组合，这种添加剂对皮肤不会产生显著的有害作用。所述添加剂可以方便地给药于皮肤和/或对所需组合物的制备有帮助。这些组合物可以以各种方式给药，例如作为经皮贴剂、作为斑贴(spoton)、作为软膏剂。本发明化合物也可以通过吸入或吹入法给药，采用本领域的经这种方式给药中使用的方法和制剂。因此，总之本发明化合物可以以溶液、混悬剂或干燥粉末剂型向肺部给药。任何为经口服或鼻吸入或吹入输送溶液、混悬剂或干燥粉末而研制的系统都适用于本发明化合物的给药。
为了增大式(I)化合物的溶解度，合适的成分例如环糊精可以包括在组合物中。合适的环糊精有α-、β-、γ-环糊精或其醚和混合醚，其中环糊精脱水葡萄糖单元中的一个或多个羟基被C1-6烷基，特别是甲基、乙基或异丙基取代，例如随机甲基化的β-CD；被羟基C1-6烷基，特别是羟乙基、羟基-丙基或羟基丁基取代；被羧基C1-6烷基，特别是羧甲基和羧基-乙基取代；被C1-6烷基羰基，特别是乙酰基取代。作为配位体和/或增溶剂特别值得注意的有β-CD、随机烷基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟丙基-β-CD、和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，且特别是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚指其中至少2个环糊精的羟基被不同的基团例如羟基-丙基和羟基-乙基醚化的环糊精衍生物。
平均摩尔取代度(M.S.)用作为每摩尔脱水葡萄糖中烷氧基单元的平均摩尔数的度量。平均取代度(D.S.)是指每个脱水葡萄糖单元中取代的羟基的平均数量。M.S.和D.S.值可以通过各种分析技术例如核磁共振(NMR)、质谱(MS)和红外光谱(IR)进行测定。根据所用的技术，对一个给定的环糊精衍生物可能会获得略有差别的值。优选地，通过质谱所测定，M.S.在0.125至10的范围内且D.S.在0.125至3的范围内。
其它用于口服或肠道给药的合适组合物包括由固态分散体组成的颗粒，固态分散体包括式(I)化合物和一种或多种合适的药学上可接受的水溶性聚合物。
下文中术语“固态分散体”的定义为一种包括至少两种组分的固态(与液态或气态相对)体系，包括式(I)化合物和水溶性聚合物，其中一种组分近乎均匀地分散于整个另一个或另一些组分(当包括另外的药学上可接受的制剂试剂，通常为本领域已知的，例如增塑剂、防腐剂等时)中。当所述组分的分散是那种使得体系为化学和物理均一或整体均匀或由热动力学中定义的单相构成时，这种固态分散体被称为“固体溶液”。固体溶液优选为物理系统(physical systems)，因为其中的组分通常很容易地被所给药的生物所生物利用。这个优点大概可以通过当与液体介质例如胃肠液接触时所述固体溶液很容易形成液体溶液来进行解释。容易溶解可以至少部分地归功于溶解固体溶液中的组分所需的能量比溶解晶体或微晶固相中的组分所需的能量少的这个事实。
术语“固态分散体”也包括整体均一性比固体溶液小的分散体。这种分散体不是化学和物理上的整体均一的或者包括一个以上的相。例如，术语“固态分散体”也涉及含有域或小区域的体系，其中无定形、微晶或晶体的式(I)化合物，或无定形、微晶或晶体的水溶性聚合物或两者近乎均衡地分散于另一包含水溶性聚合物或式(I)化合物的相中，或包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固体溶液中。所述域是固态分散体中具有一些特殊物理特征的区域，其尺寸小，并均衡且随机地分布于整个固态分散体中。
已有的制备固态分散体的各种技术包括熔融-挤出、喷雾-干燥和溶液-蒸发。
溶解-蒸发法包括以下步骤a)将式(I)化合物和水溶性聚合物溶解于合适的溶剂中，任选在高温下进行；b)加热a)步骤所得的溶液，任选在真空下进行，直到溶剂被蒸发。也可以把溶液倒在一个大表面上，以形成一个薄膜，并使溶剂由此蒸发。
在喷雾-干燥技术中，也可把两种组分溶解于一种合适的溶剂中，然后将所得溶液从喷雾干燥器的喷嘴中喷出，然后在高温下使溶剂从所得小液滴中蒸发。
优选的制备固态分散体的技术为熔融挤压方法，包括以下步骤a)将式(I)化合物和合适的水溶性聚合物混合，b)任选将添加剂与所得混合物混合，c)加热并混合所得混合物直到得到均一的熔融体，d)将所得熔融体从一个或多个喷嘴中挤出；和e)冷却熔融体直到其凝固。
术语“熔融(melt)”和“熔化(melting)”应当广义地理解。这些术语不仅指从固态转变为液态，而且可以指转变为玻璃态或橡胶态，且其中有可能混合物中的一种组分近乎均衡地嵌在另一组分中。在特定情况下，一种组分将熔融而另一中(些)组分将溶解于熔融体中，从而形成溶液，其在冷却时可以形成具有有利溶解特性的固体溶液。
制备上述的固态分散体后，可任选对所得产品进行碾磨并过筛。
固态分散体产品可以被碾磨或研磨成具有小于600μm、优选小于400μm、最优选小于125μm粒径的颗粒。
然后可以把如上制得的颗粒通过常规的技术配制成药物剂型例如片剂和胶囊剂。
应当理解的是本领域技术人员能够优化上述固态分散体制备技术的参数，例如最合适的溶剂、工作温度、所使用的装置种类、喷雾-干燥速率、熔融-挤压机的吞吐速率。
颗粒中的水溶性聚合物是当在20℃以2％(W/V)浓度溶于水溶液中时具有1至5000mPa·S、更优选1至700mPa·S、最优选1至100mPa·S表观粘度的聚合物。例如，合适的水溶性聚合物包括烷基纤维素、羟基烷基纤维素、羟基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、羧基烷基纤维素的碱金属盐、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯、淀粉、果胶、壳多糖衍生物，二-、寡和多糖例如海藻糖、藻酸或其碱金属盐和铵盐、角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黄芪胶、琼脂、阿拉伯树胶、瓜尔树胶和黄原树胶、聚丙烯酸及其盐、聚甲基丙烯酸及其盐、异丁烯酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇与聚乙烯吡咯烷酮的组合物、聚烷撑氧、以及环氧乙烷和环氧丙烷共聚物。优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素。
如WO 97/18839中所公开，在上述颗粒的制备中，一种或多种环糊精也可以用作为水溶性聚合物。所述环糊精包括本领域已知的药学上可接受的未取代的和取代的环糊精，更具体地为α、β或γ环糊精或其药学上可接受的衍生物。
可用于制备上述颗粒的取代环糊精包括美国专利3,459,731中描述的聚醚。进一步取代的环糊精有其中一个或多个环糊精羟基上的氢被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、或者C1-6烷氧基羧基C1-6烷基取代的醚或这些醚的混合物。特别地这种取代环糊精为其中一个或多个环糊精羟基上的氢被C1-3烷基、羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基取代或更特别地被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基取代的醚。
特别有用的是β-环糊精醚，作为实例如M.Nogradi在未来的药物(Drugs of the Future)，Vol 9，No.8，p.577-578(1984)中公开的二甲基-β-环糊精和聚醚如羟丙基β-环糊精和羟乙基β-环糊精。这种烷基醚可以是取代度约为0.125至3例如约0.3至2的甲醚。这种羟丙基环糊精可以例如由β-环糊精和环氧丙烷相互反应形成，并可以具有MS值约为0.125至10，例如约0.3至3。
另一种类型的取代环糊精为硫代丁基环糊精。
式(I)化合物相对于水溶性聚合物的比例可以在大范围内变化。例如可以采用1/100至100/1的比例。有益的式(I)对环糊精的比例在约1/10至10/1的范围内。更有益的比例在约1/5至5/1的范围内。
更适合将式(I)化合物配制成纳米微粒剂型，其在表面上吸附了足以使有效平均粒度维持在小于1000纳米的量的表面改性剂。有用的表面改性剂被认为是能物理地粘附在式(I)化合物的表面但不会化学地键合在所述化合物上的。合适的表面改性剂可优选地选自已知的有机和无机药用赋形剂。这种赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚体、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子和离子性表面活性剂。
又一有益的配制式(I)化合物的方式涉及一种药物组合物，按照该方法，把式(I)化合物掺入于亲水聚合物，并将该混合物作为覆膜涂布在许多小球上，从而获得一种能够方便生产且适用于制备口服药物剂型的组合物。
所述小球包括中心的圆形或球形核、亲水聚合物与式(I)化合物形成的覆膜以及任选一层密封涂层。
适合作为小球核的材料有很多种，只要所述的材料为药学上可接受的且具有合适的尺寸和硬度。这种材料的实例有聚合物、无机物质、有机物质和糖类及其衍生物。
将上述药用组合物配制成单位剂型以便于给药和统一剂量是特别有益的。此处所用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理的分离单元，每个单元含有经过计算能够产生预期治疗效果的预定计量的与所需的制剂载体相结合的活性成分。这种单元剂型的实例有片剂(包括带刻痕片剂和包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末袋、威化饼、栓剂、注射液或混悬剂等，及其分离的倍数包装。
治疗HIV感染的技术人员可以根据此处提供的测试结果确定有效日用量。通常认为有效日用量为从0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可以合适地将所需剂量以两个、三个、四个或更多分剂量在一天内于合适的时间间隔给药。所述分剂量可以被配制成单位剂型，例如每个单位剂型含有1至1000mg，特别是5至200mg活性成分。
给药的确切剂量和频率取决于所使用的具体式(I)化合物、治疗的具体状况、治疗状况的严重程度、具体患者的年龄、体重和整体身体状况以及个体可能正在接受的其它药物治疗，这些都是本领域技术人员所熟知的。此外，显然所述有效日用量可以根据治疗客体的反应和/或根据对本发明化合物进行开药的医师的评估进行减少或增加。因此上述有效日用量仅仅是指导性的，而不是任何程度地限制本发明的范围或应用。
本式(I)化合物可以单独或联合其它治疗剂例如抗病毒药、抗生素、免疫调节剂或用于治疗病毒感染的疫苗。它们也可以单独或者联合其它预防药物用于预防病毒感染。本化合物可以用于疫苗和持续保护个体免受病毒感染的方法中。本化合物可以以与疫苗中逆转录酶抑制剂的常规应用相同的方式，单独地或者与本发明的其它化合物一起或与其它抗病毒药一起应用于这种疫苗。因此，本化合物可以与常规用于疫苗的药学上可接受的辅剂联用，并给予预防有效剂量以持续保护个体免受HIV感染。
抗逆转录病毒化合物与式(I)化合物联用也可以用作为药物。因此，本发明也涉及一种含有(a)一种式(I)化合物，和(b)另一个抗逆转录病毒化合物的产品，作为一种复方制剂用于同时的、分开的或相继的抗HIV治疗的用途。不同的药物可以与药学上可接受的载体一起结合在单个的制剂中。所述其它抗逆转录病毒化合物可以是已知的抗逆转录病毒化合物例如舒拉明、喷他咪、胸腺喷、粟精胺、右旋糖酐(葡聚糖硫酸酯)、磷甲酸钠(磷甲酸三钠)；核苷逆转录酶抑制剂例如叠氮胸苷(3′-叠氮基-3′-脱氧胸腺嘧啶核苷，AZT)、地丹诺辛(2′，3′-二脱氧肌苷；ddI)、扎西他宾(脱氧胞苷，ddC)或拉米夫定(2′-3′-二脱氧-3′-thiacytidine，3TC)、斯塔夫定(2′，3′-二脱氢-3′-脱氧胸苷，d4T)、阿波卡韦等；非核苷逆转录酶抑制剂例如奈韦拉平(11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮杂-6-酮)、依非韦仑、地拉夫定、TMC-120、TMC-125等；膦酸酯逆转录酶抑制剂例如tenofovir等；TIBO(四氢-咪唑开[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮杂-2(1H)-酮和硫酮)类化合物例如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6(3-甲基-2-丁烯基)-咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯胺基苯基乙酰氨)类化合物例如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等；反-激活蛋白抑制剂例如TAT-抑制剂，如RO-5-3335，或REV抑制剂等。蛋白酶抑制剂例如印地那韦、利托那韦、沙奎那韦、lopinavir(ABT-378)、那非那韦、安泼那韦、TMC-126、BMS-232632、VX-175等；融合抑制剂例如T-20、T-1249等；CXCR4受体拮抗剂例如AMD-3100等；病毒整合酶抑制剂；类核苷酸逆转录酶抑制剂例如tenofovir等；核糖核苷酸还原酶抑制剂例如羟基脲等。
通过将本发明化合物与其它针对病毒生命周期中不同事件的抗病毒药一起给药，可以增强这些化合物的治疗效果。如上所述的联合治疗在抑制HIV复制中发挥了协同作用，因为组合物的各组分作用于HIV复制的不同位点。与单疗给药的药物相比，需要达到预期的治疗或预防效果时，这种联合使用可以减小给定的常规抗逆转录病毒药的剂量。这种联合应用可以减小或消除传统单个抗逆转录病毒治疗产生的副作用，而不会影响药物的抗病毒活性。这种联合使用减小了对单个药物产生抵抗力的可能性，同时使伴随的毒性降到最低。这些联合使用还可以增大传统药物的效能，而不会增加伴随的毒性。
本发明化合物也可以与免疫调节剂联合给药，这些调节剂例如左旋四咪唑、溴匹立明、抗人的α干扰素抗体、干扰素α、白介素2、蛋氨酸脑啡肽、二乙基二硫代氨基甲酸酯、肿瘤坏死因子、纳曲酮等；抗生素例如喷他脒羟乙磺酸盐等；胆碱能药物例如他克林、雷斯替明、杜尼匹次、加兰他敏等；NMDA通道阻断剂，例如预防或对抗感染和与HIV感染相关的疾病或疾病症状如AIDS以及ARC例如痴呆的美金刚。一种式(I)化合物也可以与另一种式(I)化合物联合。
虽然本发明聚焦于本化合物用于预防或治疗HIV感染的用途，但本化合物也可以用作为其它病毒的抑制剂，取决于作用于其生命周期中必经事件中的类似反转录蛋白。
以下实施例将对本发明进行详细说明。
实验部分以下，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”指二异丙醚，“THF”指四氢呋喃，“DMA”指N，N-二甲基乙酰胺，“DMSO”指二甲亚砜，“DME”指甲醚，“EtOAc ”指乙酸乙酯，“EDCI”指N′-(乙基亚氨代甲酰基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺。
A.中间体化合物的制备实施例A1a)中间体1的制备 在N2流中于-70℃下将nBuLi(0.012mol)滴加至THF(20ml)中的N’-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N，N-二甲基亚氨代甲酰氨(methanimidamide)(0.0078mol)混合物中。将混合物在-30℃下搅拌30分钟，然后冷却至-70℃。然后滴加DMF(0.078mol)的THF(30ml)混合物。将混合物在-70℃下搅拌2小时，然后升温至0℃，倒出至水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。产量1.8g中间体1。
b)中间体2的制备 在N2流中将THF(10ml)中的(氰基甲基)膦酸二乙酯(0.0037mol)混合物冷却至5℃。分批加入叔丁醇钾(0.0037mol)。将混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。加入THF(10ml)中的中间体1(0.0024mol)混合物。在室温下搅拌混合物1小时，然后倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。产量0.82g(100％)中间体2。
c)中间体3和中间体22的制备
将乙醇(150ml)中的中间体2(0.059mol)和ZnCl2(0.299mol)混合物搅拌回流24小时，然后倒出至K2CO3溶液(10％的水溶液)中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。残留物(9g)通过DIPE结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.8g(6％)中间体22。浓缩滤液并通过DIPE重结晶，得6g中间体3。
另外，中间体3也可以如下制得向159g 4-碘-2，6-二甲基-苯胺溶液中加入63.8g醋酸钠。使反应混合物处在氮气中，加入7g湿润的钯/炭(Pd/C 10％)和64.4ml丙烯腈。将反应混合物加热至130℃并搅拌过夜。冷却至室温后，加入0.51升甲苯和0.5升N，N-二甲基乙酰氨。反应混合物通过Dicalite过滤，滤液用0.5升甲苯洗涤。将水(6升)加入混合物中搅拌30分钟。分层。向水相中加入1升甲苯并搅拌混合物30分钟。再次分层，收集分离出的有机层并蒸馏溶剂，得123g中间体3。
将中间体3转化成其盐酸盐如下向630ml乙醇中的123g中间体3混合物中加入1.25升二异丙醚。使反应混合物处在氮气气氛下。将混合物加热至60℃并搅拌30分钟。加入120ml的6N盐酸的2-丙醇溶液并搅拌混合物30分钟。冷却至室温后，过滤反应混合物，用100ml 2-丙醇洗涤残留物。所得残留物于50℃下减压干燥。产量103g(77％)中间体3的盐酸盐(1∶1)。
中间体3(E)制备如下x)中间体3a(E)的制备
在10ml干燥的乙腈中，溶解2.00g(10.0mol)4-溴-2，6-二甲基苯胺、1.07g(1.5eq)丙烯酰胺、224mg(0.1eq)Pd(OAc)2、609mg(0.2eq)三(2-甲苯基)膦和1.52g N，N-二乙基乙胺。用N2吹洗混合物20分钟并在70℃下搅拌过夜。用150ml二氯甲烷稀释混合物，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(饱和NaCl，Na2SO4)并过滤。蒸馏溶剂，残留物在二异丙基醚中搅拌，然后过滤。产量1.51g(79.5％)中间体3a(E)。
y)中间体3(E)的制备 中间体3(E)将POCl3(3ml)冷却至0℃并加入500mg(2.63mmol)中间体3a(E)。30分钟后，将冷却浴移去，在20℃下搅拌混合物过夜。在剧烈搅拌下将混合物滴加至150ml二异丙醚中。过滤沉淀并用异丙醚洗涤。将残留物加入100ml乙酸乙酯/100ml饱和NaHCO3水溶液中并搅拌。分离乙酸乙酯层，干燥(饱和NaCl，Na2SO4)并过滤。蒸馏溶剂。产量380mg(84％)中间体3(E)。
d)中间体4的制备 将H2SO4(30ml)中的4-溴-2，6-二甲基苯胺(0.024mol)混合物在-5℃下搅拌。缓慢加入KNO3(0.024mol)。在-5℃下搅拌混合物30分钟，倒出至H2O中并用乙酸乙酯萃取。用H2O洗涤有机层，分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。残留物(0.058g，95％)通过硅胶柱色谱(洗脱液环己烷/乙酸乙酯；70/30；15-40μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量4.1g中间体4。
实施例A1A中间体28的制备 将1-氯-吡咯烷-2，5-二酮(0.032mol)在60℃下加入CH3CN(50ml)内的4-氨基-3-甲基-苯甲酸乙酯[CAS 40800-65-5](0.029mol)混合物中。搅拌混合物并慢慢回流。加入K2CO310％。用CH2Cl2萃取混合物。蒸馏有机层。残留物(6.6g)通过硅胶柱色谱(洗脱液环己烷/EtOAc 85/15；15-40μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量5.2g中间体28(84％)。
实施例A2将POCl3(90ml)中的4-[(1，4-二氢-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]苄腈(0.12mol)混合物在氩气中搅拌回流20分钟。将反应混合物缓慢倒入750ml冰/水中，过滤分离出固体。将固体悬浮在500ml水中，通过加入20％NaOH溶液将悬浮液的pH调至中性。再次用CH2Cl2萃取分离出固体，悬浮在200ml 2-丙酮中，并加入1000ml CH2Cl2。加热混合物直至所有固体溶解。冷却至室温后，分离出水层，将有机层干燥。在通过过滤除去干燥剂的过程中，在滤液中形成白色固体。在冷冻箱中进一步冷却滤液，然后过滤，得21.38g(77.2％)[4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苄腈(中间体5)。
实施例A3a)中间体6的制备 在N2流中于-70℃将nBuLi(0.024mol)滴加入THF(50ml)内的N’-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰氨(0.0157mol)混合物中。将混合物在-30℃下搅拌30分钟，然后冷却至-70℃。添加THF(50ml)内的2-甲基丙醛(0.055mol)溶液。将混合物在-70℃下搅拌2小时，然后升温至0℃，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。残留物(6.7g)通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/5/0.5；15-40μm)纯化。收集两个馏分，并蒸馏溶剂。馏分1产量1.5g中间体6(38％)。
b)中间体7的制备 在室温下将三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨(0.0193mol)加入CH2Cl2(20ml)内的中间体6(0.0048mol)溶液中。分批加入KMnO4(0.0193mol)。在室温搅拌混合物过夜，然后通过硅藻土过滤并用CH2Cl2洗涤。用K2CO310％洗涤有机层，分离，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。产量1.2g(100％)中间体7。
c)中间体8的制备 将乙醇(20ml)中的中间体7(0.0043mol)和ZnCl2(0.017mol)混合物搅拌回流过夜，倒出至H2O中并用CH2Cl2/CH3OH萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。产量0.94g(82％)中间体8。
d-1)中间体9的制备 将中间体8(0.0049mol)和中间体5(0.0025mol)的混合物在150℃下搅拌2小时，并用K2CO310％/CH2Cl2/CH3OH提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。残留物(1.3g)用DIPE结晶。过滤出沉淀并干燥。母液层通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH98.5/1.5；15-40μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.21g中间体9。
d-2)中间体29的制备 将3N HCl(10ml)中的中间体28(0.023mol)和中间体5(按照A2制得)(0.025mol)混合物在105℃下搅拌，然后升至室温并过滤。用DIPE洗涤沉淀并干燥。产量8.4g中间体29(96％)d-3)中间体30的制备 将1-甲基-吡咯烷-2-酮(40ml)中的4-氨基-3-氯苯甲酸乙酯[CAS82765-44-4](0.02mol)和中间体5(按照A2制得)(0.0243mol)混合物在180℃下搅拌2小时，然后倒出至H2O中并用EtOAc(80ml)萃取三次。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。残留物(10g)通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2100；15-30μm)纯化。收集两个馏分，并蒸馏溶剂。产量1.7g馏分1和1g馏分2。馏分2用乙醚提取。过滤沉淀并干燥。产量0.95g中间体30(12％)。
e-1)中间体17的制备 在N2流中将NaBH4(0.0001mol)于5℃分批加入乙醇(7ml)内的中间体9(0.0001mol)混合物中。在5℃下搅拌混合物1小时，倒出至冰中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。用DIPE结晶残留物(0.1g)。过滤沉淀并干燥。得到0.044g中间体17。
e-2)中间体32的制备 在N2流中将BuLi 1.6M(0.009mol)在-78℃下加入THF(25ml)内的 (中间体31)(按照A4a制得)(0.0029mol)的混合物中。在-78℃下搅拌混合物10分钟，然后升至室温并搅拌3小时。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(1.28g)通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；15-40μm)纯化。收集三个馏分并蒸馏溶剂。产量0.189g馏分1，0.14g馏分2和0.5g馏分3(48％)。馏分3通过kromasil柱色谱(洗脱液CH2Cl2/EtOAc 80/20；10μm)纯化。收集两个馏分(F1，F2)并蒸馏溶剂。产量0.25g F1(24％)和0.1g F2。用乙醚结晶F1。过滤沉淀并干燥。产量0.21g中间体32(20％)。
e-3)中间体34的制备 将甲基碘化镁溶液(1.0M的乙醚溶液)(0.6ml)加入THF(3ml)内的 中间体33(按照A5.a制得)(0.0006mol)溶液中。通过硅藻土过滤混合物。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(0.05g)通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 96/4；15-40μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.015g中间体34(7.2％)。
实施例A4
a)中间体10的制备 在N2流中将1，4-二氧六环(2.5ml)中的3，5-二甲基-4-羟基苯甲酸乙酯(0.0025mol)混合物于室温搅拌。加入氢化钠(0.0033mol)。将混合物搅拌2分钟。加入中间体5(0.0028mol)。搅拌混合物10分钟。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5ml)。在150℃下搅拌混合物12小时，倒出至H2O中并用CH2Cl2/CH3OH萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。残留物(1.7g)通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH92/8；15-40μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.7g中间体10(70％)。
b-1)中间体11的制备 在N2流中将THF(5ml)中的中间体10(0.0005mol)溶液在0℃下滴加至THF(5ml)中的LiAlH4(0.001mol)的混悬液中。在0℃下搅拌混合物1小时并倒出至H2O(0.5ml)中。加入CH2Cl2。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物通过kromasil柱色谱(洗脱液CH2Cl2100至CH2Cl2/CH3OH 99/1；5μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。用乙醚结晶残留物(0.1g)。过滤沉淀并干燥。产量0.043g中间体11(24％)。
b-2)中间体37的制备
在N2流中将LiAlH4(0.0196mol，0.75g)在5℃下分批加入THF(100ml)内的中间体29(按照A3d-2制得)(0.0098mol)的混合物中。将混合物在室温搅拌过夜。倒出至EtOAc中，然后至H2O中并通过硅藻土过滤。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。产量3.4g。该馏分通过kromasil柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1；15-40μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。该馏分用DIPE/CH3CN结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.03g中间体37。
c)中间体12的制备 将CH2Cl2(50ml)中的中间体11(0.0043mol)混合物在0℃进行搅拌。滴加SOCl2(0.0206mol)。将混合物倒出至冰水/K2CO3中。在室温搅拌混合物5分钟。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。产量1.5g中间体12(98％)。
d)中间体55的制备 将琼斯试剂(0.0084mol)加入丙酮(50ml)内的中间体19(见表1)(按照A4b-1制得)(0.0028mol)混合物中。将混合物在室温搅拌2小时，然后倒出至H2O中并用NaHCO3碱化。过滤沉淀并干燥。产量1.39g。残留物(0.1g)通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/15/1然后CH3OH 100)纯化。纯馏分用异丙醇/DIPE结晶。产量0.071g中间体55。
实施例A5a)中间体13的制备 将CH2Cl2(100ml)中的中间体19(见表1)(按照A4.b-1制得)(0.0037mol)和MnO2(0.0185mol)的混合物在室温搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤。蒸馏滤液。产量1.3g中间体13。
b)中间体21的制备 将EtOH(10ml)中的中间体13(按照A5.a制得)(0.0029mol)和H2N-NH2·H2O(0.0058mol)混合物在室温搅拌过夜，蒸馏溶剂直至蒸干。产量0.53g中间体21。
实施例A6中间体14的制备
将肼(0.0077mol)加入EtOH(10ml)内的 (按照A3.d-1制得)(0.0005mol)的混合物中。搅拌混合物并回流过夜。加入肼(0.028mol)。搅拌混合物并回流过夜。产量0.28g中间体14。
实施例A7a)中间体23的制备 将3N HCl(60ml)和iPrOH(15ml)中的中间体35 (按照A3.d-1制得)(0.0056mol)混合物搅拌回流过夜。过滤沉淀，用H2O洗涤，用DIPE提取并干燥。产量2.3g中间体23(100％)。
b)中间体56的制备 将3N HCl(26ml)和iPrOH(4ml)中的中间体10(按照A4.a制得)(0.0012mol)混合物搅拌回流12小时。蒸馏溶剂直至蒸干。用(CH3)2CO提取残留物。蒸馏溶剂。用乙醚提取残留物。过滤沉淀并干燥。产量0.4g(78.5％)。在60℃下搅拌该馏分20分钟。产量0.19g。该馏分用H2O/2-丙酮结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.12g中间体56(26％)。
实施例A8a)中间体24的制备 将THF(5ml)中的中间体31(按照A4.a制得)(0.0005mol)和(三苯基正磷亚基(phosphoranylidene))醋酸乙酯[CAS 1099-45-2](0.0006mol)混合物在80℃下搅拌48小时，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。残留物(0.4g)用DIPE结晶。将沉淀过滤并干燥。产量0.08g(33％)。该部分用DIPE/CH3CN结晶。将沉淀过滤并干燥。产量中间体24(33％)。
b)中间体25的制备 在室温经30分钟加入哌啶(0.0011mol)。加入中间体31(按照A4.a制得)(0.0005mol)。将混合物在室温搅拌1小时，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。将沉淀过滤并干燥。残留物(0.2g)用CH3CN/DIPE结晶。将沉淀过滤并干燥。产量0.048中间体25(19％)(mp.222℃)。
实施例A9中间体26的制备 将甲醇(30ml)中的 (按照A3.d-1制得)(0.0011mol)和Pd/C(0.2g)在1巴的压力下于室温氢化2小时，然后通过硅藻土过滤。用CH3OH洗涤硅藻土。蒸馏滤液直至蒸干。残留物(0.3g)用2-丙酮/CH3OH/乙醚结晶。将沉淀过滤并干燥。产量0.07g馏分1。馏分1通过kromasil柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5；5μm)纯化。收集三个馏分9F1、F2、F3)并蒸馏溶剂。产量0.0516gF1，0.1g F2和0.15g F3。用乙醚提取F1。将沉淀过滤并干燥。产量0.028g中间体26(8％)(mp.272℃)。
实施例A10中间体27的制备 将CH3CN(10ml)中的 (按照A4.c制得)(0.0005mol)和三苯基膦(0.0005mol)的混合物搅拌回流一个周末的时间。将溶剂蒸馏直至蒸干。用乙醚提取残留物。将沉淀过滤并干燥。产量0.34g中间体27(94％)。
实施例A11
中间体58的制备 将4-溴-2，6-二甲基苯胺(0.013mol)和中间体5(0.013mol)的混合物在150℃下搅拌1小时。将混合物倒入10％K2CO3的水溶液中并用CH2Cl2/MeOH(95/5)萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。残留物用二异丙醚结晶。将沉淀过滤并干燥。产量2.3g(45％)。母液层通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH-NH4OH98.5/1.5；15-40μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.90g(17％)。中间体5的总产率为3.2g(62％)。
类似地制得中间体59。
中间体59表1和2列出了参与本发明化合物制备的中间体。
表1
表2
B.最终化合物的制备。
实施例B1化合物1的制备
将中间体3(0.034mol)和中间体5(0.0174mol)的混合物在150℃下搅拌1小时并用K2CO310％/CH2Cl2/CH3OH提取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(10g)通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/乙酸乙酯 80/20；15-40μm)纯化。馏分1用iPrOH结晶。过滤沉淀并干燥。产量1.3g 4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)(化合物1)(20％)。
实施例B1A化合物1也可以如下制备
在氮气中在1.8升乙腈中配制的93.9g(0.45mol)中间体3的盐酸盐(按照实施例A1c制得)与109g(0.4725mol)中间体5的混合物。搅拌混合物并回流69小时，然后使其冷却至55℃。将混合物过滤残留物用200乙腈洗涤，然后在50℃下减压干燥过夜。将144.6g(0.3666mol)所得固体置于1升K2CO310％水溶液中。室温搅拌混合物，然后过滤。所得残留物用水洗涤2次，然后在50℃下减压干燥。将残留物置于6.55升异丙醇中，回流混合物，然后搅拌过夜，室温过滤。在50℃下减压干燥残留物。产量113.2g(6 8.6％)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)(化合物1)。
实施例B1B另外，化合物1也可以如下制备a)将CH3CN(7ml)中的按照实施例A11制得的中间体58(0.00021mol)、丙烯腈(CH2＝CH-CN)(0.00213mol)、Pd(OAc)2(0.000043mol)、N，N-二乙基乙胺(0.000043mol)和三(2-甲苯基)膦(0.00021mol)混合物在密封的容器中于150℃下搅拌过夜。加入H2O。将混合物用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。残留物(0.15g)通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/乙酸乙酯80/20；15-40μm)纯化。收集馏分1并蒸馏溶剂，得0.045g 4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E/Z＝80/20)。固体用乙醚结晶。产量0.035g 4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)(化合物1)(55％)。
b)在氮气中将4.41g(10mmol)中间体59和15ml N，N-二甲基乙酰氨置于100ml烧瓶中。向混合物中加入0.98g醋酸钠(12mmol)、107mg(0.1mmol Pd)10％Pd/C(湿润的)和1ml(15mmol)丙烯腈。在140℃下搅拌混合物，通过液相色谱层析跟踪反应的进程。反应得到4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E/Z＝80/20)，其可以被转化成以上实施例B1Ba所描述的4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)。
实施例B2
a)化合物2的制备 将DME(3ml)中的 (按照A3.d-1制得)(0.0002mol)、2-苯并呋喃基硼酸(0.0005mol)、Pd(PPh3)4(0.00002mol)和Na2CO3(0.0007mol)的混合物在密封的试管中搅拌回流3小时，加入H2O。用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。残留物(0.126g)通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.011g化合物2(10％)。
b)化合物3的制备 将二氧六环(5ml)中的 (按照A3.d-1制得)(0.0002mol)、三丁基-2-呋喃基锡烷(0.0005mol)和Pd(PPh3)4(0.00001mol)的混合物在80℃下搅拌。蒸馏溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。残留物(0.025g)用DIPE结晶。将沉淀过滤并干燥。产量0.021g化合物3(22％)。
c)化合物104的制备
将甲苯(100ml)和乙醇/水(5比10ml)中的 (按照A3.d制得)(0.005mol)、 [CAS73183-34-3](0.0055mol)、Pd(PPh3)4(0.29g)和K2CO3(2.8g)的混合物搅拌回流一个周末的时间。加入5-溴-呋喃-2-甲醛(0.0055mol)和K2CO3(1.4g，0.01mol)。将混合物搅拌回流过夜。将该混合物(2.25g)通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 100/0至99/1；15-40μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.135g化合物104(6％)。
实施例B3a)化合物4的制备 将DMF(5ml)中的中间体15(见表1)(按照A4.c制得)(0.0005mol)和NaCN(0.0011mol)在80℃下搅拌过夜，倒出至H2O中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(0.15g)通过kromasil柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH99/1；10μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。残留物(0.024g)用hypersil柱色谱(洗脱液乙腈/H2O 52/48；8μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.02g化合物4(10％)。
实施例B4a)化合物5的制备
将 (按照A3.d制得)(0.0006mol)和硫代吗啉(0.5g)的混合物在120℃下搅拌48小时，用CH2Cl2提取并蒸馏溶剂。残留物(0.44g)通过kromasyl柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH99/1；10μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.06g(20％)。用乙醚/2-丙酮结晶该馏分。将沉淀过滤并干燥。产量0.035g化合物5。
b)化合物6的制备 将CH3CN(适量)中的中间体15(见表1)(按照A4.c制得)(0.000137mol)、N，N，N’-三甲基-1，2-乙二胺(2当量，0.000275mol)和K2CO3(2当量，0.000275mol)的混合物在80℃下搅拌12小时。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。蒸馏萃取液。残留物通过色谱纯化。收集产物馏分并蒸馏溶剂。产量0.006g化合物6(20％)。
c)化合物7的制备 将3-羟基-丙基腈(2ml)中的中间体15(见表1)(按照A4.c制得)(0.0005mol)混合物搅拌过夜。倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1；15-40μm)纯化。收集两个馏分(F1，F2)并蒸馏溶剂。产量0.034g F1和0.514g F2。将F2用HCl 3N洗涤并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物用DIPE结晶。将沉淀过滤并干燥。产量0.039g化合物7(18％)。
d)化合物105的制备 将EtOH(15ml)中的中间体50(按照A4c制得)(0.001mol)、KCN(0.0011mol)和KI(0.00005mol)的混合物搅拌回流4小时。将溶剂蒸馏直至蒸干。用CH2Cl2/H2O提取残留物。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(0.31g)通过kromasil柱色谱(洗脱液环己烷/EtOAc 70/30；10μm)纯化。收集三个馏分并蒸馏溶剂。产量0.044g馏分1、0.11g馏分2和0.055g馏分3。馏分3用DIPE结晶。将沉淀过滤并干燥。产量0.046g化合物105(12％)(mp.140℃)。
实施例B5
a)化合物8的制备 将EtOH(7ml)中的中间体9(0.0001mol)和羟胺(0.0002mol)的混合物在室温搅拌3小时，倒出至10％K2CO3中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。用DIPE/CH3CN残留物(0.1g)结晶。将沉淀过滤并干燥。产量0.026g化合物8。
b)化合物9的制备 将EtOH(10ml)中的中间体9(0.0002mol)和O-甲基羟胺(0.003mol)的混合物在室温搅拌过夜，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。残留物(0.13g)通过kromasil柱色谱(洗脱液环己烷/iPrOH/NH4OH；5μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。残留物(0.06g)用DIPE结晶。将沉淀过滤并干燥。产量0.036g化合物9(34％)。
实施例B6a)化合物1和10的制备 化合物1＝(E)；化合物10＝(Z)在氮气流中将THF(7ml)中的氯化(氰基甲基)三苯基鏻(0.0022mol)和叔丁醇钾(0.0022mol)的混合物在5℃下搅拌30分钟，然后在5℃搅拌30分钟。添加THF(7ml)中的中间体13(0.0015mol)混合物。在黑暗处搅拌混合物8小时，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。残留物(1.4g)通过硅胶柱色谱(洗脱液甲苯/iPrOH/NH4OH 96/4/0.1；15-40μm)纯化。收集两个馏分(F1，F2)并蒸馏溶剂。产量0.165gF1(E/Z＝32/68)(30％)和0.225g F2(E/Z＝90/10)(41％)。将F2用CH3CN/乙醚结晶。产量0.036g化合物1(7％)。将F1通过kromasyl柱色谱(洗脱液甲苯/iPrOH/98/2；5μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.029g化合物10(5％)。
b)化合物11(Z)和化合物103(E)的制备 在N2流中将叔丁醇钾(0.0196mol)于5℃分批加入THF(25ml)内的(1-氰基乙基)鏻酸二乙酯(0.0196mol)混合物中。在5℃下搅拌混合物30分钟，然后在室温搅拌30分钟。添加THF(25ml)中的中间体13(0.0130mol)溶液。将混合物在室温搅拌过夜，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(5.8g)通过硅胶柱色谱(洗脱液甲苯/iPrOH/NH4OH92/8/0.5；15-40μm)纯化。收集四个馏分(F1，F2，F3，F4)并蒸馏溶剂。产量0.21g F1(混合物Z/E＝90/10)，0.836g F2(混合物Z/E＝57/43)，0.9g F3和0.87g F4。将F3用DIPE/iPrOH结晶得0.7g化合物11(14％)。将F4用DIPE/iPrOH结晶得0.67g化合物103(13％)。
c)化合物12和13的制备
化合物12＝(E)化合物13＝(Z)在N2流中将叔丁醇钾(0.0008mol)于5℃分批加入THF(20ml)内的(氰基甲基)鏻酸二乙酯(0.0005mol)的混合物中。将混合物在室温搅拌30分钟。滴加THF(4ml)中的 (按照A3.d-1制得)(0.0005mol)溶液。将混合物在室温搅拌4小时，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。产量0.3g。该部分通过kromasil柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1；5μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.21g。该馏分通过kromasil柱色谱(洗脱液环己烷/乙酸乙酯50/50；10μm)纯化。收集两个馏分(F1，F2)并蒸馏溶剂。产量0.04g F1和0.047g F2。将F1于70℃干燥2小时。产量0.038g化合物13(18％)。将F2于70℃干燥2小时。产量0.041g化合物12(20％)。
d)化合物14的制备
在N2流中将叔丁醇钾(0.0013mol)于5℃加入THF(10ml)内的(氰基甲基)鏻酸二乙酯(0.0013mol)混合物中。于5℃搅拌混合物30分钟。添加THF(10ml)中的 (按照A3.d-1制得)(0.0009mol)混合物。将混合物在室温搅拌4小时，倒出至H2O中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(0.17g)通过kromasil柱色谱(洗脱液CH2Cl2100至CH2Cl2/CH3OH 99/1；5μm)纯化。收集两个馏分(F1，F2)并蒸馏溶剂。产量0.054g F1和0.05g F2。将F1用DIPE/CH3CN结晶。将沉淀过滤并干燥。产量0.046g化合物14(12％)。
e)化合物15的制备 将4-氟苯乙腈(1.2当量，0.000175ml)加入CH3OH(1ml)内的中间体13(0.000146mol)混合物中。在室温下加入NaOCH3/CH3OH(1.2当量，0.000175mol)。将混合物在60℃下搅拌2小时，然后倒出至冰水中并用CH2Cl2萃取。蒸馏溶剂。将残留物通过色谱纯化。收集产物馏分并蒸馏溶剂。产量0.009g化合物15(13.42％)。
f)化合物106的制备
将乙醇(5ml)中的中间体13(按照A5.a制得)(0.0005mol)与哌啶(0.0005mol)的混合物在室温搅拌30分钟。加入4，4-二甲基-3-氧代-戊腈(0.0011mol)。室温搅拌混合物过夜，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(0.3g)通过kromasil柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。用DIPE结晶残留物(0.2g)。将沉淀过滤并干燥。产量0.141g化合物106(54％)(mp.193℃)。
实施例B7化合物16的制备 在室温搅拌二氧六环(10ml)中的中间体14(0.00005mol)和硫代碳酰二氯(carbonothioic dichloride)(0.001mol)混合物，加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。该部分通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.1；15-40μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.027g化合物16(95.6％)。
实施例B8化合物17的制备
将EtOH(10ml)中的NaOCH3(0.001mol)和2-(二甲氨基)-N-羟基-亚胺代乙酰氨(ethanimidamide)(0.001mol)的混合物室温搅拌30分钟。加入 中(按照A3.d-1制得)(0.0005mol)。将混合物搅拌回流过夜。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。残留物通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.07g化合物17(31％)。
实施例B9化合物18的制备 在N2流中将nBuLi(0.0038mol)于-70℃滴加至THF(5ml)内的iPr2NH(0.0038mol)的混合物中。将混合物升温至-20℃，搅拌30分钟并再次冷却至-70℃。滴加THF(6ml)内的CH3CN(0.0038mol)溶液。添加THF(1ml)中的中间体13(0.0009mol)混合物。将混合物搅拌2小时，倒出至-30℃的冰中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(0.433g)通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2；35-70μm)纯化。收集两个馏分并蒸馏溶剂。产量0.056g F1和0.23g F2(78％)。用DIPE/CH3CN结晶F1。将沉淀过滤并干燥。产量0.036g化合物18。
实施例B9Aa)化合物107的制备 在N2流中将nBuLi[1.6](0.0026mol)于-70℃滴加至THF(10ml)内的中间体13(按照A5.a制得)(0.0008mol)的混合物中。将混合物在-70℃下搅拌30分钟。滴加THF(10ml)中的氯化(氯甲基)三苯基鏻(0.0026mol)溶液。将混合物在室温搅拌过夜，倒出至H2O中并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。残留物(0.7g)通过kromasil柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。残留物(0.155g)用C18柱色谱(洗脱液CH3CN/NH4Ac 0.5％60/40)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。用DIPE结晶残留物(0.051)。将沉淀过滤并干燥。产量0.029g化合物107(9％)(mp.250℃)。
b)化合物108和109的制备 化合物108 化合物109
在N2流中将nBuLi[1.6](0.00261mol)于-70℃滴加至THF(10ml)内的氯化(氯甲基)三苯基鏻(0.00261mol)的混合物中。将混合物搅拌30分钟。滴加THF(5ml)中的中间体31(按照A4.a制得)(0.00087mol)溶液。将混合物在室温搅拌过夜，然后倒出至H2O中并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸馏溶剂。残留物(1.1g)通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.1；15-40μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。残留物(0.3g)用hypersil C18柱色谱(洗脱液CH3OH/NH4Ac 0.5％70/30)纯化。收集两个馏分(F1，F2)并蒸馏溶剂。产量0.097g F1和0.085g F2。将F1用DIPE结晶。将沉淀过滤并干燥。产量0.045g化合物108(14％)(mp.165℃)。将F2用DIPE结晶。将沉淀过滤并干燥。产量0.049g化合物109(15％)(mp.200℃)。
c)化合物110的制备 将nBuLi[1.6](1.1ml，0.0017mol)在-70℃滴加至THF(6ml)内的1，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅氮烷(HN(TMS)2)(0.0017mol)的混合物中。将混合物于-70℃下搅拌30分钟。加入氰基氟甲烷(Cyanofluoromethyl)(0.0017mol)。将混合物搅拌30分钟。加入氯磷酸(Phosphorochloridic acid)二乙酯(0.0017mol)。将混合物在-70℃下搅拌15分钟。滴加nBuLi[1.6](1.1ml，0.0017mol)。将混合物搅拌30分钟。添加THF(4ml)中的中间体31(按照A4.a制得)(0.0008mol)溶液。将混合物在室温搅拌过夜，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(0.5g)通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/EtOAc 95/5；15-40μm)纯化。收集四个馏分(F1，F2，F3，F4)并蒸馏溶剂。产量0.026g化合物110(8％)(mp.254℃)。
d)化合物111的制备 将NH3水(500μl)中的(CuCl)2(0.00015mol)溶液加入DMSO(1ml)内的中间体21(按照A5.b制得)(0.0014mol)混合物中。在0℃添加DMSO(1.5ml)中的CBr4(0.0044mol)溶液。将混合物在室温搅拌过夜，倒出至冰中并过滤。用CH2Cl2洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(2.73g)通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH100/0至99/1；15-40μm)纯化。收集二个馏分并蒸馏溶剂。产量0.007gF1和0.11g F2。将F2用DIPE结晶。将沉淀过滤并干燥。产量0.075g化合物111(mp.223℃)。
实施例B9Ba)化合物112的制备。
搅拌CH2Cl2(10ml)和THF(2ml)中的中间体23(0.0005mol)、1-羟基苯并三唑(0.0007mol)和EDCI(0.0007mol)的混合物。加入NH(CH3)2·HCl(0.0006mol)和Et3N(0.0005mol)的溶液。将混合物在室温搅拌12小时。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物通过kromasil柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 100/0至90/10；5μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.124g(58％)。该馏分通过kromasil柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1；5μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.045g化合物112(21％)(mp.＞264℃)。
b)化合物113的制备。
搅拌CH2Cl2(10ml)中的中间体57(按照A7.b制得)(0.0002mol)、1-羟基苯并三唑(0.0003mol)和EDCI(0.0003mol)的混合物。加入N-甲基-1-丁胺[CAS 110-68-9](0.0002mol)。将混合物在室温搅拌12小时。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。产量0.149g。该部分通过kromasil柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 100/0至90/10；5μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.065g。用DIPE提取该馏分。将沉淀过滤并干燥。产量0.035g化合物113(30％)(mp.212℃)。
c)化合物114的制备。
搅拌CH2Cl2(10ml)和THF(2ml)中的中间体23(按照A7.a制得)(0.0005mol)、1-羟基苯并三唑(0.0007mol)和EDCI(0.0007mol)的混合物。加入3-(甲氨基)丙腈(0.0006mol)。将混合物在室温搅拌12小时。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物通过kromasil柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH100/0至90/10；5μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.068g。该馏分用DIPE结晶。将沉淀过滤并干燥。产量0.032g化合物114(14％)(mp.168℃)。
d)化合物115的制备。
在室温搅拌THF(5ml)和Et3N(0.054ml)中的 (0.000195mol)和二甲胺(2当量，0.000390mol)的混合物。加入EDCI(2当量，0.000390mol)和1-羟基-苯并三唑(2当量，0.000390mol)。将混合物在室温搅拌12小时并吸收至H2O中。分离有机层，干燥，过滤，并蒸馏溶剂。残留物用柱色谱分离纯化。产量0.026g化合物115(17.92％)。
实施例B9C化合物116的制备。
将乙醇(1ml)和CH2Cl2(2ml)中的中间体13(按照A5.a制得)(0.000291mol)和异烟酰肼(2.5当量，0.000728mol)混合物搅拌回流12小时。蒸馏溶剂直至蒸干。残留物通过色谱纯化。产量0.033g化合物116(24.50％)。
实施例B9Da)化合物117的制备 在N2流中将氰基硼氢化钠(0.0024mol)于室温加入甲醛(0.5ml)和CH3CN(20ml)内的中间体26(按照A9制得)(0.0008mol)的溶液中。加入醋酸(0.5ml)。将混合物在室温搅拌2小时。倒出至H2O/10％K2CO3中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(0.3g)通过hypersol柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH97/3；5μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.08g(28％)。该馏分用2-丙酮/乙醚结晶。将沉淀过滤并干燥。产量0.012g化合物117(5％)(mp.132℃)。
b)化合物118的制备 将醋酸(10ml)中的 (按照A9制得)(0.0015mol)和四氢-2，5-二甲氧基呋喃(0.0077mol)混合物搅拌回流1小时，然后倒出至冰水和K2CO3中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(1g)通过硅胶柱色谱(洗脱液环己烷/EtOAc 95/5；15-40μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.23g。该馏分用DIPE/乙醚结晶。将沉淀过滤并干燥。产量0.075g。该部分用DIPE/乙醚结晶。将沉淀过滤并干燥。产量0.027g化合物118(5％)。
实施例B9Ea)化合物119的制备
将三丁基膦(0.0015mol)加入THF(8ml)内的丁-2-烯二腈(0.0015mol)的混合物中。将混合物搅拌回流2小时。加入 (按照A5.a制得)(0.0005mol)。将混合物搅拌回流过夜。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(0.618g)通过kromasil柱色谱(洗脱液CH2Cl2100；10μm)纯化。收集两个馏分并蒸馏溶剂。产量0.03g化合物119(13％)。
b)化合物120的制备 将中间体13(按照A5.a制得)(0.002mol)加入乙醇内(10ml)的丙二腈(0.004mol)和哌啶(0.004mol)混合物中。将混合物在室温搅拌5分钟。蒸馏溶剂。残留物用CH2Cl2提取并通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.6g化合物120。
实施例B9F
化合物122的制备 在N2流中将nBuLi[1.6M](0.0016mol)于-78℃滴加至THF(10ml)内的中间体27(按照A10制得)(0.0004mol)的混合物中。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后升温至室温，搅拌30分钟后冷却至-78℃。添加THF(10ml)中的2-吡啶甲醛(0.0004mol)溶液。将混合物在室温搅拌2小时，倒出至冰中并用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(0.32g)通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；10μm)纯化。收集两个馏分并蒸馏溶剂。产量0.021g化合物122(10.4％)(mp.120℃)。
实施例B10化合物20的制备 在N2流中将NaBH4(0.0015mol)于5℃分批加入CH3OH(15ml)内的化合物19(见表3)(按照B1制得)(0.0014mol)的混合物中。将混合物在5℃下搅拌1小时，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(0.15g)通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。用DIPE结晶残留物(0.068g，12％)。将沉淀过滤并干燥。
产量0.032g化合物20。
实施例B11化合物21的制备 将DME(3ml)中的化合物2(见表3)(0.0002mol)、3-噻吩硼酸(0.0005mol)、Pd(PPh3)4(0.00002mol)和Na2CO3(0.0007mol)混合物在密封的试管中搅拌回流3小时。加入H2O。用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.04g化合物21(40％)。
实施例B12化合物23的制备 将CH3OH(10ml)中的化合物22(见表3)(按照B4.a制得)(0.0002mol)和雷内镍(0.1g)混合物在2巴H2压力下室温搅拌15分钟。然后通过硅藻土过滤。用CH3OH洗涤硅藻土。蒸馏滤液。产量0.48g。该部分通过kromasyl柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40μm)纯化。收集两个馏分(F1，F2)并蒸馏溶剂。产量0.13g F1和0.13g F2。用乙醚结晶F2。将沉淀过滤并干燥。产量0.09g化合物23(20％)。
实施例B13
化合物24的制备 将CH3OH(10ml)中的化合物1(0.0004mol)和Pd/C(0.07g)混合物在3巴H2压力下室温氢化5小时。然后通过硅藻土过滤。用CH2Cl2洗涤。蒸馏溶剂直至蒸干。用DIPE结晶残留物。将沉淀过滤并干燥。残留物(0.7g)通过kromasyl柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 100/0至99/1；5μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。用DIPE结晶残留物(0.06g)。将沉淀过滤并干燥。产量0.04g化合物24(27％)。
实施例B14化合物26的制备 将60％NaH(0.0004)加入到THF(30ml)内的化合物5(见表4)(按照B6.c制得)(0.0004mol)混合物中。将混合物室温搅拌1小时。添加THF中的ICH3(0.0004mol)溶液(30ml)，在60℃下搅拌混合物2小时，然后冷却，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(0.12g)通过kromasil柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.049g化合物26(32％)。
实施例B15a)化合物123的制备
在N2流中将琼斯试剂(0.0056mol)于5℃加入到2-丙酮(20ml)内的化合物18(按照B9制得)(0.0029mol)混合物中。将混合物在5℃下搅拌2小时，然后倒出至H2O中，用NaHCO3碱化并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(1.5g)通过硅胶柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；15-40μm)纯化。收集两个(F1，F2)馏分并蒸馏溶剂。产量0.122g F1(11％)和0.19g F2(17％)。将F2用DIPE结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.034g化合物123(mp.150℃)。
b)化合物124的制备 将POCl3(1.5ml)中的化合物123(0.0005mol)混合物在80℃下搅拌24小时，倒出至冰和10％K2CO3中并用CH2Cl2/CH3OH萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(0.14g)通过kromasil柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)纯化。收集纯馏分并蒸馏溶剂。产量0.026g化合物124。
实施例B16a)化合物125的制备
将5N NaOH(2ml)于50℃滴加到乙醇(10ml)内的化合物104(见表3)(按照B2.c制得)(0.0003mol)和NH2OH·HCl(0.0004mol)的混合物中。将混合物在50℃下搅拌2小时，蒸馏出三分之二的混合物。将混合物倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。用10％K2CO3洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。产量0.21g化合物125。
b)化合物126的制备 将1，1’-羰二咪唑(0.0012mol)加入到THF(20ml)内的化合物125(0.0003mol)的混合物中。将混合物搅拌回流过夜，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸馏溶剂。残留物(0.17g)通过kromasil柱色谱(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2；10μm)纯化。收集两个馏分并蒸馏溶剂。产量0.035g F1和0.05g F2。将两个组分混合用乙醚结晶。过滤沉淀并干燥。产量0.05g化合物126(38％)(mp.＞260℃)。
实施例B17化合物253的制备
a)在氮气中将2.53ml乙腈、0.056g(0.253mmol)Pd(OAc)2和0.154g(0.506mmol)三(2-甲苯基)膦置于100ml的烧瓶中，将混合物搅拌10分钟。向混合物中加入1g(2.53mmol)中间体58、0.51ml(3.8mmol)N，N-二乙基乙胺和0.36g(5.06mmol)丙烯酰胺。将混合物加热回流(80℃)5天，得到28％的化合物253。
b)在N2中向100ml的烧瓶中加入0.8g(4.33mmol；1当量)中间体3a(E)、1g(4.33mmol；1当量)中间体5和16ml 2-丙醇。向该混合物中加入0.72ml 6N HCl的2-丙醇溶液。将混合物在回流下搅拌72小时，然后冷却，得到化合物253的盐酸盐，即化合物254。
可以按照本领域已知的方法把化合物254转化成游离碱(参见实施例B1A)。
可以按照以上实施例A1c)y)描述的方法把化合物253转化成化合物1。
以下表3，4和5中列出了按照上述实施例之一(实施例号)制得的式(I)化合物。
表3






*(MH+)表示质子化化合物的质量；其通过装有四极分析器和电喷雾探针的微质谱仪进行测定。
表4


*(MH+)表示质子化化合物的质量；其通过装有四极分析器和电喷雾探针的微质谱仪进行测定。
表5
C.药理实施例本发明化合物的药理活性通过以下试验进行测定。
采用快速、灵敏和自动的试验方法对抗-HIV药物进行体外评价。以现有的(Koyanagi等，INT.J.Cancer，36，445-451，1985)显示对HIV感染高度敏感和易感染的HIV-1转化T4-细胞株、MT-4，作为靶细胞株。以对HIV-诱导的细胞病变效应的抑制作用作为终点。通过分光光度法以当场溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四氮唑(MTT)的减少量对HIV-感染和伪-感染细胞的生存能力进行评价。50％的细胞毒素浓度(CC50以M为单位)定义为使为-感染对照样品的吸收减少50％时的化合物浓度。HIV-感染细胞中化合物产生的保护百分率通过以下公式进行计算 以％表示，其中(ODT)HIV为针对HIV-感染细胞中测试化合物的给定浓度所测定的光密度；(ODC)HIV为针对未处理的HIV-感染细胞对照品所测定的光密度；(ODC)MOCK为对未处理的伪-感染细胞对照品所测定的光密度；所有光密度值均在540nm处进行测定。将按照上述公式得到的50％保护百分率的剂量定义为50％抑制浓度(IC50以M为单位)。将CC50与IC50的比定义为选择性指数(SI)。
表6列出了式(I)化合物的pIC50(-logIC50)、pCC50(-logCC50)和pSI(pCC50-pIC50)值。例如，具有IC50值为10-9M，即pIC50＝9，和CC50值为10-5M，即pCC50＝5的化合物，其SI值为10-5M/10-9M＝10,000，即pSI为5-9＝-4。
表权利要求
1.下式化合物、 其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵及立体化学异构体、其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式的二价基团，-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)-N＝CH-CH＝CH- (a-2)-N＝CH-N＝CH- (a-3)-N＝CH-CH＝N- (a-4)-N＝N-CH＝CH- (a-5)-b1＝b2-b3＝b4-表示下式的二价基团，-CH＝CH-CH＝CH-(b-1)-N＝CH-CH＝CH- (b-2)-N＝CH-N＝CH- (b-3)-N＝CH-CH＝N- (b-4)-N＝N-CH＝CH- (b-5)n为0，1，2，3或4；且当-a1＝a2-a3＝a4-为(a-1)时，则n也可为5；m为1，2，3且当-b1＝b2-b3＝b4-为(b-1)时，则m也可为4；R1表示氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；各个R2独立地的表示羟基、卤素、任选被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基，任选被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2-6烯基、任选被一个或多个卤素原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基、、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式基团， 其中各个A1独立地为N、CH或CR6；且A2表示NH、O、S或NR6；X1为-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C1-4烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X2-C1-4烷二基-或-C1-4烷二基-X2-；X2表示-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-；R3表示NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代且其中连接在同一个碳原子上的两个氢原子被C1-4烷二基置换的C1-6烷基；被羟基和选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的第二个取代基取代的C1-6烷基；任选被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一个或多个各自独立地选自卤素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；X3为-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-、-X2-C1-4烷二基-、-C1-4烷二基-X2a-、-C1-4烷二基-X2b-C1-4烷二基、-C(＝N-OR8)-C1-4烷二基-；其中X2a为-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；和其中X2b为-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；R4表示卤素、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或R7；R5为氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；R6为C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或多卤代C1-4烷基；R7表示单环、二环或三环的饱和、部分饱和或芳香的碳环或者单环、二环或三环的饱和、部分饱和或芳香的杂环，其中各所述的碳环或杂环环系任选可被一、二、三、四或五个各自独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基的取代基取代；R7a为表示单环、二环或三环的饱和、部分饱和或芳香的碳环或者单环、二环或三环的饱和、部分饱和或芳香的杂环，其中各所述的碳环或杂环环系任选可被一、二、三、四或五个各自独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨羰基、-CH(＝N-O-R8)的取代基取代；R8为氢、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R9及R10各自独立地为氢；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷基)氨羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中上述各C1-6烷基基团任选可各自独立地被一个或两个各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7的取代基取代；或R9和R10可一起形成下式的二价或三价基团；-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)R11为氰基；任选被C1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或氨羰基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧羰基、氨羰基、单-或二(C1-4烷基)氨羰基；R12为氢或C1-4烷基；R13和R14各自独立地为任选被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基、任选被氰基或氨羰基取代的C2-6烯基、任选被氰基或氨羰基取代的C2-6炔基；R15为被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基；R16为任选被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基，或R7；p表示1或2；芳基为苯基或被一、二、三、四或五个各自独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨羰基、R7或-X3-R7的取代基取代的苯基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R3为被至少一个选自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C1-6烷基；被至少一个选自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代且其中连接在相同碳原子上的两个氢原子被C1-4烷二基所置换的C1-6烷基；被羟基和第二个选自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C1-6烷基；被至少一个选自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被至少一个选自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C2-6烯基；被至少一个选自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；R4为卤素、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基；R7为单环、二环或三环饱和、部分饱和或芳香碳环或单环、二环或三环饱和、部分饱和或芳香杂环，其中，每一个所述碳环或杂环环系任选可被一、二、三、四或五个各自独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨羰基、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基的取代基取代；R7a为单环、二环或三环饱和、部分饱和或芳香碳环或者单环、二环或三环饱和、部分饱和或芳香杂环，其中，各个所述碳环或杂环环系任选可被一、二、三、四或五个各自独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨羰基的取代基取代；R9及R10各自独立地为氢；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；单-或二(C1-6烷基)氨羰基或R7，其中每个上述C1-6烷基可任选各自独立地被一个或二个独立地选自羟基、 C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7的取代基取代。
3.根据权利要求1或2的化合物，具有以下结构式 其中，-a1＝a2-a3＝a4-、-b1＝b2-b3＝b4-、R1、R2、R3、R4、m、及X1如权利要求1中定义；n’为0、1、2或3且当-a1＝a2-a3＝a4-为(a-1)时，则n’也可以为4；R2’为卤素、C1-6烷基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、氰基、氨羰基、被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基；前提是R2’位于相对于NR1基团的对位。
4.根据权利要求1至3任意一项的化合物，具有以下结构式 其中，-b1＝b2-b3＝b4-、R1、R2、R3、R4、m、及X1如权利要求1中定义；n’和R2’如权利要求3中定义。
5.根据权利要求1至4任意一项的化合物，具有以下结构式 其中，R1、R2、R3、R4及X1如权利要求1中定义；n’和R2’如权利要求3中定义。
6.根据权利要求3至5任意一项的化合物，其中R2’为氰基、氨羰基或者被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基.
7.用作为药物的根据权利要求1至6任意一项的化合物。
8.权利要求1至6任意一项所定义的化合物用于制备预防或治疗HIV(人免疫缺陷病毒)感染的药物的用途。
9.根据权利要求8的用途，用于制备预防或治疗抗药性的HIV感染的药物。
10.一种药物组合物，包括药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的权利要求1至6任意一项的化合物。
11.一种制备权利要求10药物组合物的方法，其特征在于将治疗有效量的权利要求1至6任意一项的化合物与药学上可接受的载体紧密地混和。
12.一种制备权利要求1化合物的方法，其特征在于a)将式(II)中间体与式(III)中间体反应， 其中，W1为适当的离去基团，R1、R2、R3、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义；b)在合适的催化剂、合适的盐以及合适的溶剂的存在下将式(IV)中间体与式(V)中间体反应 其中W2为合适的离去基团，R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义；和R7’代表单环、二环或三环芳香环系以及Ra代表硼酸酯基或三(C1-4烷基)锡烷基；c)将式(IV)中间体与式(VI)中间体反应 其中W2为合适的离去基团，R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义；R7”代表单环、二环或三环饱和环系；d)在合适的溶剂的存在下将式(VII)中间体与适当的氰酸盐反应 其中W3为合适的离去基团，R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义；e)将式(VII)中间体与式(VIII)中间体任选在合适的盐和合适的溶剂的存在下反应 其中W3为合适的离去基团，R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1定义；Q代表R7；NR9R10或任选被CN、R7或NR9R10取代的C1-6烷氧基；f)在合适的溶剂的存在下将式(IX)中间体与式(X)中间体反应 其中R1、R2、R4、R8、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义；g)在合适的盐和合适的溶剂的存在下将式(XI)中间体与代表适当的磷叶立备前体的式(XII)维悌希或Horner-Emmons试剂反应 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义；Rc代表氢或C1-4烷基，Rc’代表氢、C1-4烷基或R7，前提是CRc’＝CRc仅限于C2-6烯基，以及Rb-代表(苯基)3P+-Cl-或(CH3CH2-O)P(＝O)-；h)在适当的溶剂的存在下将式(XI)中间体与式(XIII)中间体反应 其中R1、R2、R4、R7、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义；Rc代表氢或C1-4烷基，Rc”代表NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；i)在三丁基膦和合适的溶剂的存在下将式(XI-b)中间体与2-丁烯二腈反应 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义；j)在适当的碱和适当的溶剂的存在下将式(XI-b)中间体与丙二腈反应 k)在适当的夺质子试剂、合适的夺质子试剂的底物和适当的溶剂的存在下将式(XI-b)中间体与CH3-CN反应 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1定义；l)在n-BuLi和适当的溶剂的存在下将式(XI)中间体与代表适当的磷叶立备前体的式(XII’)维悌希或Horner-Emmons试剂反应 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义，Rc代表氢或C1-4烷基，Rc’代表氢、C1-4烷基或R7，前提是CRc’＝CRc仅限于C2-6烯基，Rb-代表(苯基)3P+-Cl-或(CH3CH2-O)2P(＝O)-；m)在合适的Horner-Emmons试剂、nBuLi、1，1，1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)-甲硅烷胺和适当的溶剂的存在下将式(XI-a)中间体与式(XIII’)中间体反应 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义，Rc代表氢或C1-4烷基，Rc代表CN、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；n)在合适的催化剂盐、合适的碱和合适的溶剂的存在下将式(XVIII)中间体与CBr4反应 o)在合适的溶剂存在下将式(XIV)中间体与Cl2C＝S反应 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义；p)在合适的溶剂存在下将式(XV)中间体与式(XVI)中间体反应 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义；q)在羟基苯并三唑和乙基二甲基氨基丙基碳化二亚胺、适当的溶剂和任选在适当的碱的存在下将式(XXIX)中间体与式(XXX)中间体反应 其中R1、R2、R4、R9、R10、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义且C2-6烯基代表任选被氰基取代的C2-6烯基；r)在羟基苯并三唑和乙基二甲基氨基丙基碳化二亚胺和适当溶剂存在下以及任选在适当的碱的存在下将式(XXXI)中间体与式(XXXII-1)或(XXXII-2)中间体反应 其中R1、R2、R4、R13、R14、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4如权利要求1中定义；s)在合适的溶剂的存在下将式(XI-b)中间体与式(XXXIII)中间体反应 其中R1、R2、R4、R16、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义；t)在适当的催化剂、适当的还原剂和适当溶剂的存在下，用甲醛还原性地甲基化式(XXXIV)中间体 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义；u)在适当的酸的存在下将式(XXXIV)中间体与2，5-二甲氧基四氢呋喃反应 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义；v)在nBuLi和适当的溶剂的存在下将式(XXXV)中间体与式(XXXVI)中间体反应 其中R1、R2、R4、R7、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义；并且，如果需要，可以按照本领域已知的转化反应将式(I)化合物互相转化；并且，如果需要，通过用酸处理将式(I)化合物转化成有治疗活性的无毒酸加成盐，或相反地，通过用碱处理将酸加成盐形式转化成游离碱；并且，如果需要，制备其立体化学异构体形式、N-氧化物形式和季铵盐。
13.一种产品，包括(a)根据权利要求1至6任意一项的化合物，和(b)另一种抗逆转录病毒化合物，作为一种联合制剂用于同时的、分开的或者相继的治疗HIV感染的用途。
14.一种药物组合物，包括药学上可接受的载体和作为活性成分的(a)根据权利要求1至6任意一项的化合物，和(b)另一种抗逆转录病毒化合物。
15.下式化合物、 其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵及立体化学异构体，其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义，且W3代表合适的离去基团。
16.下式化合物、 其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵及立体化学异构体，其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义。
17.下式化合物、 其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵及立体化学异构体，其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义，且C2-6烯基’代表任选被氰基取代的C2-6烯基。
18.下式化合物、 其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵及立体化学异构体，其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-如权利要求1中定义，且C2-6烯基’代表任选被氰基取代的C2-6烯基。
19.下式化合物、 其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵及立体化学异构体，其中R4和X1权利要求1中定义。
全文摘要
本发明涉及式(I)、其N－氧化物、药学上可接受的加成盐、季铵以及立体化学异构体的HIV复制抑制剂，其中含有－a
文档编号C07DGK1541215SQ02815920
公开日2004年10月27日 申请日期2002年8月9日 优先权日2001年8月13日
发明者J·E·G·古勒蒙特, J E G 古勒蒙特, P·帕兰德吉安, 嫉录 , M·R·德乔格, 德乔格, H 科伊曼斯, L·M·H·科伊曼斯, H·M·温克斯, 温克斯, D 达雅尔特, F·F·D·达雅尔特, J·赫勒斯, 账, A 范亚肯, K·J·A·范亚肯, P·J·勒维, 勒维, J 詹森, P·A·J·詹森 申请人:詹森药业有限公司