稠合的二环嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：：稠合的二环嘧啶衍生物的制作方法
背景技术：
：本发明涉及新的二环嘧啶衍生物，该化合物可用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病，例如癌症。本发明还涉及使用所述化合物在哺乳动物、特别是人中治疗过度增殖性疾病的方法以及含有所述化合物的药物组合物。在以下共同未决专利申请中公开了可用于治疗过度增殖性疾病的化合物PCT国际专利申请号PCT/IB97/00675(1997年6月11日递交)、美国临时专利申请号60/028881(1996年10月17日递交)、PCT国际专利申请号PCT/IB97/00584(1997年5月22日递交)、美国专利申请号08/653786(1996年5月28日递交)、PCT国际专利申请公开号WO96/40412(1996年12月19日公开)和PCT国际专利申请公开号WO95/23141(1995年8月31日公开)。以上美国和PCT国际专利申请均全文引入本文作为参考。已知当细胞的一部分DNA转变成癌基因(当被激活时可以导致恶性肿瘤细胞形成的基因)时，细胞就可以变成癌细胞。许多癌基因编码可以造成细胞转变的异常酪氨酸激酶蛋白。此外，正常原癌基因酪氨酸激酶的过度表达也可以导致过度增殖性疾病，有时会导致恶性表型。受体酪氨酸激酶是贯穿细胞膜的大酶，它有用于和生长因子如表皮生长因子结合的细胞外结合区域、跨膜区域和细胞内部分，所述细胞内部分是作为蛋白质中磷酸化特异性酪氨酸残基的激酶，从而可以影响细胞增殖。已知所述激酶通常在常见的人类癌症例如乳腺癌、胃肠道癌症如结肠癌、直肠癌或胃癌、白血病、卵巢癌、支气管癌或胰腺癌中异常表达。现在还证实了具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(EGFR)在许多人类癌症如脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、头和颈部的癌症、食道癌、妇科的癌症和甲状腺癌中突变或过度表达。因此，据信受体酪氨酸激酶的抑制剂，例如本发明的化合物，可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。还证实EGFR抑制剂可用于治疗胰腺炎和肾脏疾病(例如增生性肾小球性肾炎和糖尿病引起的肾病)，并且还可以减少成功的胚细胞植入，从而可以用作避孕剂。参见PCT国际申请号WO95/19970(1995年7月27日公开)。已知对人类含有激酶插入片段-区域的受体(kinaseinsert-domain-containingreceptor,KDR)或鼠科动物胎儿肝脏激酶1(FLK-1)受体具有高度亲和性的多肽生长因子如血管内皮生长因子(VEGF)与内皮细胞的增殖有关，尤其与血管发生和血管生成有关。参见PCT国际申请号WO95/21613(1995年8月17日公开)。能够结合或调节KDR/FLK-1受体的试剂，例如本发明的化合物，可用于治疗与血管发生和血管生成有关的疾病如糖尿病、糖尿病性视网膜病、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样瘤。发明概述本发明涉及下式化合物及其可药用盐其中Z是下式的基团或其中n是0-2的整数，p是0-3的整数；R1是H、C1-C6烷基或-C(O)(C1-C6烷基)；R2是苯基或1H-吲唑-5-基，其中所述基团被1-3个R5取代基选择性取代，或R2是式(Ⅰi)或(Ⅰj)的基团或其中p是0-3的整数，n是0-2的整数；或者R1和R2合在一起形成式(Ⅰk)的基团其中的虚线表示单键或双键，m是0-4的整数；各R3彼此独立地是H、-C(O)OR9或C1-C6烷基，其中所述烷基被卤素、-OR9、-NR9R10或-C(O)OR9选择性取代；R4是R3、-OR9或-NR9R10；各R5彼此独立地是卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、-OR9、-NR9R10、硝基或C6-C10芳基，其中所述烷基、链烯基、链炔基和芳基R5基团被1-3个彼此独立地选自卤素、硝基、C1-C4烷基和-OR9的取代基选择性取代；R6和R7彼此独立地是H或R5；R8是H、-SO2(C6-C10芳基)、-(CH2)q(5-10元杂环基团)、C2-C6链烯基、C1-C6烷基、-(CH2)qO(CH2)q(C1-C6烷氧基)、-(CH2)q(C1-C6烷氧基)、-C(O)(C1-C6烷氧基)或-SO2(C1-C4烷基)，其中，各q彼此独立地是2-4的整数；各R9和R10彼此独立地是H或C1-C6烷基；R11是三氟甲基、卤素、硝基、-OR9、-NR9R10、氰基、C1-C4烷基、-S(O)xR9(其中x是0-2的整数)、-C(O)OR9、-OC(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NHSO2(C1-C4烷基)、-NHCH2C(O)NR9R10、-NHC(O)(C1-C4烷氧基)、-NHOC(O)(C1-C4烷基)、-NR9OR10、苯氨基、吡咯烷基、哌啶基、叠氮基、胍基、吗啉代、苯基、-C(O)(C1-C6烷基)、苯磺酰基、烯丙基、噻吩基、哌嗪基、4-(C1-C4烷基)-哌嗪基、苯硫基、苯磺酰氨基、2-氧代吡咯烷-1-基、2,5-二氧代吡咯烷-1-基、苯氧基、苯甲酰氧基、苯甲酰氨基、-(CH2)wO(CH2)vOR9、-O(CH2)wO(CH2)vOR9、-O(CH2)wC(O)OR9、-O(CH2)wC(O)NR9R10、-O(CH2)wS(CH2)vOR9、-NH(CH2)vO(C1-C4烷基)、-NH(CH2)w(C6-C10芳基)、-NHC(O)(CH2)w(C1-C4烷氧基)或-O(CH2)w(C6-C10芳基)，其中w是1-4的整数，v是2-4的整数，并且以上R11基团中的烷基、杂环基团和芳基部分可以被1或2个彼此独立地选自卤素、C1-C4烷基、-OR9、-NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NR9R10、-NHC(O)(C1-C4烷基)、硝基、咪唑基、1-哌啶基、吗啉代和哌嗪基的取代基选择性取代；条件是，当Z是式(Ⅰe)的基团并且R2是苯基时，则所述苯基被1-3个彼此独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链炔基和卤素的取代基选择性取代，并且R6和R7之一是卤素或氢，另一个如上所定义；另一个条件是，当Z是式(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)或(Ⅰd)的基团并且R2是苯基时，则所述苯基被C2-C6链炔基取代。优选的式Ⅰ化合物包括其中R2是选择性取代的苯基的化合物。更优选其中R2是被C2-C6链炔基、特别是乙炔基取代的苯基的式Ⅰ化合物。其它优选的式Ⅰ化合物包括其中Z是式(Ⅰe)或(Ⅰf)的吡咯并部分的化合物。其它优选的式Ⅰ化合物包括其中R1和R2合在一起形成式(Ⅰk)的吲哚或二氢吲哚部分的化合物。特别优选的式Ⅰ化合物包括如下化合物4-(6-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-(6-甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-(6-氯-5-氟-2,3-二氢-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；1-(4-间-甲苯氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙酮；4-(6-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-溴-5-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-氟-5-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-碘-2,3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；(7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙炔基-苯基)-胺；4-(6-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-醇；3-(乙炔基-苯基)-[7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；3-(乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；3-(乙炔基-苯基)-{7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺；(7-烯丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙炔基-苯基)-胺；N-(5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-间甲苯基-乙酰胺；4-(6-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-溴-5-氟-2,3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-氯-5-氟-2,3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-碘-2,3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(4-溴-7-甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-溴-7-甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6,7-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基-胺；苯并[b]噻吩-5-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-对甲苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-噻吩-2-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-[5-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；(3-乙炔基-苯基)-[5-(3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；[5-(4-氯-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺；(3-溴-苯基)-(6-溴-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；以及上述化合物的可药用盐。本发明还涉及用于治疗哺乳动物过度增殖性疾病的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐以及可药用载体。在一个实施方案中，所述药物组合物可用于治疗癌症，例如脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头和颈部的癌症、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食道癌、妇科的癌症或甲状腺癌。在另一个实施方案中，所述药物组合物可用于治疗非癌症性过度增殖性疾病，例如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)或前列腺的良性增生(例如良性前列腺增生(BPH))。本发明还涉及用于治疗哺乳动物过度增殖性疾病的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐、抗肿瘤剂以及可药用载体，所述抗肿瘤剂选自有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗-激素和抗雄激素。本发明还涉及用于在哺乳动物中治疗胰腺炎或肾脏疾病(例如增生性肾小球性肾炎和糖尿病引起的肾病)的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐以及可药用载体。本发明还涉及用于在哺乳动物中防止胚细胞植入的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐以及可药用载体。本发明还涉及用于在哺乳动物中治疗与血管发生和血管生成有关之疾病的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐以及可药用载体。在一个实施方案中，所述药物组合物可用于治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样瘤。本发明还涉及在哺乳动物中治疗过度增殖性疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，所述方法涉及癌症的治疗，例如脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头和颈部的癌症、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食道癌、妇科的癌症或甲状腺癌。在另一个实施方案中，所述方法涉及治疗非癌症性过度增殖性疾病，例如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)或前列腺的良性增生(例如良性前列腺增生(BPH))。本发明还涉及在哺乳动物中治疗过度增殖性疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐以及抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自有丝分裂抑制剂、烷基化试剂、抗代谢物、嵌入抗生素、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗-激素和抗雄激素。本发明还涉及在哺乳动物中治疗胰腺炎或肾脏疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。本发明还涉及在哺乳动物中防止胚细胞植入的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。本发明还涉及在哺乳动物中治疗与血管发生和血管生成有关之疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，所述方法涉及治疗选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样瘤的疾病。根据本发明的方法，可用式Ⅰ化合物以及所述化合物可药用盐治疗的患者包括，例如，已被诊断为患有牛皮癣、BPH、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部和颈部的癌症、皮肤或眼内的黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门部位的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、妇科的肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌或外阴癌症)、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症(例如甲状腺、甲状旁腺或肾上腺的癌症)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、小儿实体瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌(例如肾细胞瘤、肾盂癌)或中枢神经系统肿瘤(例如早期CNS淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)的患者。若无另外说明，本文所用术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团是氟、氯和溴。若无另外说明，本文所用术语“烷基”包括带有直链、环状或支链部分的饱和单价烃基。应当理解，对于环状部分，在所述烷基中至少需要3个碳原子。若无另外说明，本文所用术语“烷氧基”表示O-烷基基团，其中“烷基”如上所定义。若无另外说明，本文所用术语“芳基”表示从芳香烃通过除去一个氢得到的有机基团，例如苯基或萘基。若无另外说明，本文所用术语“5-10元杂环基团”包括含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的芳香和非芳香杂环基团，其中，各杂环基团在其环系中含有5-10个原子。杂环基团包括苯并稠合环系和被一个或多个氧代部分取代的环系。5元杂环基团的例子是噻唑基，10元杂环基团的例子是喹啉基。非芳香杂环基团的例子是吡咯烷基、1-哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代和哌嗪基。芳香杂环基团的例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基和噻唑基。带有稠合苯环的杂环基团包括苯并咪唑基。若无另外说明，本文所用短语“可药用盐”包括式Ⅰ化合物中可能存在的酸或碱基团的盐。碱性的式Ⅰ化合物可与多种无机酸和有机酸形成各种盐。可用于制备所述碱性式Ⅰ化合物的可药用酸加成盐的酸是可形成无毒酸加成盐的酸，即含有可药用阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐和酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐(glucaronate)、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1,1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。酸性的式Ⅰ化合物可与各种可药用阳离子形成碱盐。所述盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。某些式Ⅰ化合物可能含有不对称中心，从而以不同的对映体形式存在。本发明还涉及所有的式Ⅰ化合物的光学异构体和立体异构体及其混合物的用途。式Ⅰ化合物还可以以互变异构体存在。本发明还涉及所有所述互变异构体及其混合物的用途。发明详述本发明化合物的制备如以下反应路线1和2所示。反应路线1反应路线2本发明的化合物很容易通过本领域技术人员熟知的合成方法制备。所述方法公开于以上所述的PCT国际专利申请公开号WO96/40142(1996年12月19日公开)和PCT国际申请公开号WO95/19774(1995年7月27日公开)和WO95/19970(1995年7月27日公开)，上述文献均引入本文作为参考。反应路线1说明了式Ⅱ的双环化合物与式Ⅲ的胺偶联生成式Ⅰ的化合物。在式Ⅱ和Ⅲ的化合物中，X是羟基或氯，Z、R1和R2如上所定义。通常，式Ⅱ化合物与式Ⅲ的胺的偶联在溶剂如C1-C6醇、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)、氯仿、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲亚砜(DMSO)、1,4-二氧六环或吡啶中、在选择性地存在碱如吡啶或三乙胺、选择性地存在吡啶盐酸盐作为催化剂的条件下、在惰性气体如干燥的氮气氛围下、在室温至回流温度、优选80-125℃的温度下进行，反应时间为大约2-72小时。式Ⅱ的双环化合物根据本领域技术人员已知的合成方法制备。所述方法公开于以上所述的WO95/19774和WO95/19970。其它制备式Ⅱ化合物的方法公开于PCT国际申请公开号WO92/12718(1992年8月6日公开)；A.Petric等，FurChemie114,615-624(1983)和核酸研究(NucleicAcidsResearch),v.12,no.2(1984)。当式Ⅲ化合物是选择性取代的吲哚或二氢吲哚部分时，所述化合物可以根据本领域技术人员已知的一种或多种方法制备。所述方法公开于以上所述的PCT国际专利申请公开号WO95/23141，以及W.C.Sumpter和F.M.Miller，“含有吲哚和咔唑系统的杂环化合物”，“杂环化合物化学(TheChemistryofHeterocyclicCompounds)”第8卷，IntersciencePublishersInc.,NewYork(1954)。选择性取代基可以根据需要在反应路线1中所示的偶联步骤之前或之后引入。在偶联步骤之前，优选将伯和仲氨基部分(式Ⅲ的胺除外)用本领域技术人员已知的氮保护基保护。所述保护基及其应用记载于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”第2版，JohnWiley&amp;Sons,NewYork,1991。反应路线2说明了由式Ⅳ化合物(其中的Me表示甲基)环化生成式Ⅴ化合物。该反应路线说明了在氨基(-NR1R2)部分与嘧啶环偶联后在式Ⅰ化合物中引入Z部分。反应路线2说明了吡咯并[3,2-d]嘧啶环系的形成，其它环系可以通过与上述WO90/19774中所公开的方法类似的一种或多种方法制备。在反应路线2中，将式Ⅳ化合物在醇溶剂如乙醇中，用适宜的催化剂如10％钯炭在氢气氛围下室温催化氢化约3小时得到式Ⅴ化合物。可以随需要根据本领域技术人员已知的方法在式Ⅴ化合物中引入选择性取代基得到所需的式Ⅰ化合物。本发明的化合物还可以含有不对称碳原子。可以根据物理化学上的差异通过本领域技术人员已知的方法将所述非对映体混合物拆分成单独的非对映体，例如，通过色谱或分级结晶。对映体的分离可以通过与适宜的光学活性化合物(例如醇)反应将对映体混合物转变成非对映体混合物，然后分离非对映体混合物并将各非对映体转变(例如水解)成相应的纯净对映体。所有所述异构体，包括非对映体混合物和纯净的异构体，构成了本发明的一部分。呈碱性的式Ⅰ化合物可与多种无机酸和有机酸形成各种不同的盐。尽管在向动物给药时，所述盐必需是可药用的，但在实践中通常最好首先以不可药用盐的形式将式Ⅰ化合物从反应混合物中分离出来，然后通过用碱性试剂处理将所述不可药用的盐转变成游离化合物并随后将游离的碱转变成可药用酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐很容易通过将碱性化合物用基本等量的选定无机酸或有机酸在含水溶剂或适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理进行制备。小心地蒸除溶剂后，很容易得到所需的固体盐。所需的酸加成盐还可以通过加入到适宜的无机酸或有机酸溶液中从游离碱在有机溶剂的溶液中沉淀出来。呈酸性的式Ⅰ化合物可与各种可药用阳离子形成碱盐。所述盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐可以通过常规的技术制备。用于制备本发明可药用碱盐的化学碱是那些可与式Ⅰ的酸性化合物形成无毒碱盐的试剂。所述无毒碱盐包括从所述可药用阳离子如钠、钾、钙和镁等衍生的盐。这些盐很容易通过将相应的酸性化合物用含有所述可药用阳离子的含水溶液处理，然后将得到的溶液蒸发至干(优选在减压下进行)进行制备。或者，还可以通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需的碱金属醇盐混合，然后将得到的溶液按照上述方式蒸发至干进行制备。在每一种情况下，均优选使用化学计量量的试剂，以确保反应的完全和所需终产物的最大收率。本发明的活性化合物是癌基因和原癌基因蛋白质酪氨酸激酶erbB族例如表皮生长因子受体(EGFR)、erbB2、HER3了或HER4的很强的抑制剂，因此可在哺乳动物、特别是人中用作抗增殖剂(例如抗癌剂)。具体地讲，本发明的化合物可用于预防和治疗各种人类过度增殖性疾病，例如肝脏、肾脏、膀胱、乳房、胃、卵巢、直肠、结肠前列腺、胰腺、肺、外阴、甲状腺的恶性和良性肿瘤、肝癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、头部和颈部的肿瘤、以及其它增生性疾病如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)和前列腺的良性增生(例如BPH)。此外，预计本发明的化合物可能对各种白血病和淋巴恶性肿瘤具有活性。该活性化合物还可用于治疗涉及与各种蛋白质酪氨酸激酶有关的异常表达配体/受体相互作用或活化或信号传导事件的其它疾病。所述疾病包括涉及erbB酪氨酸激酶的异常功能、表达、活化或信号传导的神经元、神经胶质、星形胶质细胞、下丘脑和其它腺体、巨噬细胞、上皮、基质和囊胚腔的疾病。此外，式Ⅰ化合物还可用于治疗涉及可被式Ⅰ化合物抑制的已被鉴定和仍未被鉴定的酪氨酸激酶的炎症、血管生成和免疫疾病。可通过以下方法测定活性化合物抑制受体酪氨酸激酶(以及随后的增殖性反应，例如癌症)的体外活性。活性化合物的体外活性可以通过试验化合物相对于对照抑制表皮生长因子受体激酶对外源性底物(例如Lys3-胃泌素或polyGluTyr(4∶1)无规共聚物(I.Posner等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)267(29),20638-47(1992))上的酪氨酸磷酸化的量进行测定。亲合纯化的可溶性人EGF受体(96ng)根据G.N.Gill,W.Weber，酶学方法(MethodsinEnzymology),146,82-88(1987)中的方法从A431细胞(美国典型培养物保藏中心，Rockville,MD)制得并在微离心管中与EGF(2μg/ml)一起在磷酸化缓冲液+钒酸盐(PBV:50mMHEPES,pH7.4；125mMNaCl,24mMMgCl2,100μM原钒酸盐)中以10μl的总体积在室温下预保温20-30分钟。将溶于二甲亚砜(DMSO)的化合物在PBV中稀释，取10μl与EGF受体/EGF混合物混合，然后于30℃保温10-30分钟。通过向EGFr/EGF混合物加入20μl33P-ATP/底物混合物(120μMLys3-胃泌素(以单一字母码表示的氨基酸的顺序，KKKGPWLEEEEEAYGWLDF),50MmHepespH7.4,40μMATP,2μCiγ-[33P]-ATP)并室温保温20分钟来引发磷酸化反应。加入10μl终止溶液(0.5MEDTA,pH8；2mMATP)和6μl2NHCl终止反应。将该管在4℃下以14000RPM离心10分钟。将各管的35μl上清液转移到2.5cm周长的WhatmanP81纸上，在5％乙酸中浸洗4次，每次1升，然后晾干。由此使底物结合到纸上并在洗涤中除去游离的ATP。通过液体闪烁计数测定[33P]的掺入量。从各数值中减去不含底物(例如Lys3-胃泌素)时的掺入量(本底)并计算相对于不含试验化合物的对照的抑制百分数。该试验用试验化合物的各种剂量进行，以测定出体外抑制EGFR激酶活性的近似IC50值。用上述方法测得的式Ⅰ化合物的IC50值在0.0001-30μM的范围内。活性化合物的体内活性可以通过试验化合物相对于对照抑制肿瘤生长的量来测定。根据CorbettT.H.等，“开发用于化疗试验的可移植小鼠结肠癌中的肿瘤诱导关系，注有致癌结构(TumorInductionRelationshipsinDevelopmentofTransplantableCancersoftheColoninMiceforChemotherapyAssays,withaNoteonCarcinogenStructure)”，癌症研究，35,2434-2439(1975)和CorbettT.H.等“实验治疗的鼠结肠肿瘤模型”CancerChemother.Rep.(第2部分)，5,169-186(1975)的方法并稍做改动来测定各化合物的肿瘤生长抑制作用。通过皮下注射1×106个对数生长期的培养的肿瘤细胞(人MDA-MB-468乳腺癌细胞或人HN5头部和颈部癌细胞)在0.10mlRPMI1640中的悬浮液在左胁腹引入肿瘤。经过足够的时间使肿瘤可以触摸得到(直径2-3mm)后，将试验动物(无胸腺小鼠)通过腹膜内(ip)或口服(po)给药途径用活性化合物(一般以50-100mg/mL的浓度溶于DMSO，然后以1∶9在盐水中稀释，或者，以1∶9在0.1％PluronicP105的0.9％盐水溶液中稀释)处理，每天2次(即每12小时一次)，连续处理5天。为了测定抗肿瘤效果，根据Geran,R.I.等“筛选抗动物肿瘤和其它生物系统的化学物质和天然产物的方法”，第3版，CancerChemother.Rep.,3,1-104(1972)中的方法，用游标卡尺测定两个直径的毫米数并用下式计算肿瘤的大小(mg)肿瘤重量=(长×[宽]2)/2。根据以下方程式，以抑制百分数表示结果抑制(％)=(TuW对照-TuW试验)/TuW对照×100％。腹部的肿瘤植入为各种化疗剂提供了可重现的剂量/反应效果，测定肿瘤直径的方法是一种可信赖的评估肿瘤生长速率的方法。当按照上述方法进行试验时，实施例中的标题化合物(式Ⅰ化合物)均在10μM显示出大于50％的抑制百分数。其它测试本发明化合物活性的方法参见PCT国际申请公开号WO95/21613(1995年8月17日公开)，该文献引入本文作为参考。活性化合物的给药可以通过任何能够将化合物传递到作用位点(例如癌细胞)的方法来进行。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)、局部给药等。活性化合物的给药量取决于所治疗的对象、疾病或病情的严重程度、给药速率和处方医师的判断。有效的剂量在约0.001-约100mg/kg体重/天的范围内，优选约1-约35g/kg/天，以单剂量或分开的剂量给药。对于70kg的人，有效剂约为0.05-约7g/天，优选约0.2-约2.5g/天。在某些情况下，低于上述范围之下限的剂量水平可能更为适宜，而在另一些情况下，可以采用更大的剂量而不会造成任何有害的副作用，只要将所述大剂量首先分成数个小剂量在一整天内给药即可。所述活性化合物可单独用于治疗，或者可以与一种或多种其它抗肿瘤物质一起使用，所述抗肿瘤物质选自，例如有丝分裂抑制剂，例如长春花碱；烷基化剂，例如顺铂、碳铂和环磷酰胺；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲或者例如欧洲专利申请239362中公开的优选的抗代谢物之一，例如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；嵌入抗生素，例如阿霉素和博莱霉素；酶，例如干扰素；抗-激素，例如抗雌激素如NolvadexTM(他莫昔芬)或抗雄激素如CasodexTM(4’-氰基-3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三氟甲基)丙酰苯胺)。所述联合治疗可以通过同时、顺序或分别给药治疗的各成分来完成。药物组合物可以是例如适于口服给药的形式，例如片剂、胶囊、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬液；用于胃肠外注射的形式如无菌溶液、混悬液或乳液；用于局部给药的形式如软膏或霜剂或用于直肠给药的形式如栓剂。药物组合物可以是适于单次给药精确剂量的单位剂量形式。药物组合物可以含有常规的药物载体或赋形剂以及作为活性成分的本发明化合物。此外，还可以含有其它药物、载体、添加剂等。胃肠外给药形式的例子包括活性化合物在无菌水溶液如丙二醇或葡萄糖水溶液中的溶液或混悬液。如需要，该剂量形式可进行适当的缓冲。适宜的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂。如需要，药物组合物可以含有其它成分如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，含有各种赋形剂如柠檬酸的片剂还可以含有各种崩解剂如淀粉、藻酸和某些配合物硅酸盐以及粘合剂如蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石也经常用于制备片剂。相似类型的固体组合物还可以用于软和硬的填充明胶胶囊。所用材料优选为乳糖和高分子量聚乙二醇。当需要以含水混悬液或酏剂进行口服给药时，可将其中的活性化合物与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料混合，如需要，还可加入乳化剂或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合。用特定量的活性化合物制备各种药物组合物的方法是已知的或对本领域技术人员是显而易见的。参见，例如Remington’sPharmaceuticalSclences,MackPublishingCompany,Easter,Pa.,15版(1975)。以下实施例说明本发明化合物的制备。在以下实施例中，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基。实施例14-(6-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(10.0g,0.065mol)的无水吡啶(90ml)溶液中加入6-氯-2,3-二氢吲哚-1-基胺(14.8g,0.078mol)并将该混合物在85℃的油浴中加热2天。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将得到的残余物通过快速硅胶(375g,40mm筛)色谱纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到粉橙色固体状的标题化合物(1.1g,4.3％)。HRMS计算值271.0750，实测值271.0729；分析RP18-HPLCRT:4.88分钟。将上述化合物溶于少量甲醇中并滴加氯化氢的乙醚溶液(将氯化氢(气体)通入2ml乙醚中)直至混合物保持浑浊。将沉淀出的盐酸盐真空干燥，用乙醚洗涤一次，然后真空干燥至恒重(MP266℃(分解))。实施例2-3实施例2和实施例3的化合物根据实施例1的方法从4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和适宜的胺原料制得。实施例41-(4-间-甲苯氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙基酮按照实施例1所述的方法，从4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和间-甲苯胺制得(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-间-甲苯胺(34％)。HRMS:计算值225.1140，实测值225.1131；分析RP18-HPLCRT:3.45分钟；盐酸盐MP:219℃。将(3-甲基-苯基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(0.168g,0.75mmol)溶于热的乙腈(7ml)，向该溶液中加入氢化钠(36mg，0.90mmol,60％矿物油分散体)。室温搅拌0.75小时后，加入乙酰氯(0.11ml,1.5mmol)并继续搅拌48小时。将混合物真空浓缩，在热的乙酸乙酯中研制并过滤。将滤液真空浓缩得到橙色固体残余物。将该固体在二氯甲烷中研制，过滤得到淡黄色固体状标题化合物(0.11g,55％):LC-MS:267(MH+)；分析RP18-HPLCRT:3.53分钟。实施例54-(6-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3,44-d]嘧啶冰水浴冷却下，向4-羟基吡啶并[3,4-d]嘧啶(0.103g,0.70mmol)的无水吡啶(2ml)悬浮液中滴加三氟乙酸酐(0.20ml,1.4mmol)。搅拌0.5小时后，滴加6-氯二氢吲哚(0.10g,0.66mmol)和吡啶(0.14g,1.8lmmol)的无水DMF(1.5ml)溶液。将冷却浴升温至室温，然后于70℃加热3小时。将反应液冷却至室温，然后加入二氯甲烷(150ml)。将有机层用饱和碳酸钠溶液和水洗涤，然后用硫酸钠干燥。通过旋转蒸发蒸除溶剂，将残余物通过柱色谱(硅胶，9/2/1-二氯甲烷/己烷/甲醇)纯化得到浅黄色残余物(0.048g,28％)。MP:194-6℃；LC/MS:283(MH+)。实施例6-8实施例6-8的化合物根据实施例5的方法从4-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶和适宜的胺原料制得。<>实施例9(7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙炔基-苯基)-胺氮气、-78℃下，向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0g,0.0065mol)的无水THF(10ml)溶液中通过注射器于15分钟内滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液；2.88ml,0.0072mol)。移走冷却浴并将溶液搅拌1小时。生成的吡咯并阴离子以非常细的白色沉淀形式在浑浊的无色溶液中沉淀出来。将该悬浮液重新冷却至-78℃，通过注射器加入苯磺酰氯(1.26g,0.0072mol)。将形成的黄色混合物缓慢升温至室温过夜。将灰白色悬浮液倒入2％碳酸氢钠水溶液(50ml)中并用乙醚萃取(4×20ml)。将合并的萃取液用水洗涤并干燥(碳酸钾)，蒸发得到淡琥珀色油，该油在乙醚中形成结晶。过滤收集得到1.4g(74％)白色固体状产物LC-MS=294(MH+)；分析RP18-HPLCRT:4.40分钟。将上述化合物溶于甲醇和间氨基苯基乙炔(0.159g,0.0013mol)，将该混合物在85℃油浴中加热2天。将反应液冷却至室温并真空浓缩。将残余物与乙醚一起研制得到白色固体(0.234g,92％)；LC-MS=375(MH+)；分析RP18-HPLCRT:3.48分钟。实施例104-(6-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-醇向4-(6-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基)-5-氨基-6-甲基乙酰基嘧啶(541mg,1.55mmol)的40ml乙醇溶液中加入25mol％10％的钯炭(125mg)和0.11ml1NHCl(1.55mmol)。将该混合物在3.4大气压(50磅/平方英寸)(氢气)下氢化3小时。将反应液用硅藻土过滤并真空浓缩。将棕色残余物在甲醇中形成浆液并过滤出白色固体(279mg,63％):LC-MS=287(M+)；分析RP18-HPLCRT:5.61分钟；MP:250℃(分解)。实施例11(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2.3-d]嘧啶-4-基]-胺向184mg(1.4mmol)4-(2-羟乙基)吗啉的10ml甲苯溶液中依次加入276mg(2.0mmol)无水碳酸钾和32mg(1.3mmol)97％的氢化钠。30分钟后，加入343mg(1.0mmol)磺酰化的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，然后将反应液于100℃加热2小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间进行分配，将水层另外用两份乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物进行硅胶色谱，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱得到琥珀色油(140mg,55％):LC-MS=267(M+)。将上述化合物溶于甲醇和间氨基苯基乙炔(0.123g,0.001mol)，将该混合物在封管中于120℃油浴中加热12小时。将反应液冷却至室温并真空浓缩。将残余物与乙醚一起研制得到白色固体(0.135g,74％):LC-MS=348(MH+)；分析RP18-HPLCRT:3.33分钟。实施例12(3-乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺按照与实施例11所述类似的方法，从4-氯-7-(2-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0当量)和间氨基苯基乙炔(1.2当量)在甲醇中以81％的收率制得标题产物MP:240-241℃；LC-MS=292(MH+)；分析RP18-HPLCRT:4.16分钟。实施例13(3-乙炔基-苯基)-{7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺按照与实施例11所述类似的方法，从4-氯-7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0当量)和间氨基苯基乙炔(1.2当量)在甲醇中以81％的收率制得标题产物MP:240-241℃；LC-MS=336(M+)；分析RP18-HPLCRT:4.29分钟。实施例14(7-烯丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙炔基-苯基)-胺向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.3g,8.5mmol)的无水THF(30ml)溶液中加入氢化钠(1.0g,0.25mmol,60％矿物油分散体)。室温搅拌1小时后，加入烯丙基碘(0.93ml,10mmol)并继续搅拌48小时。将混合物真空浓缩，在热的乙酸乙酯中研制并过滤。将滤液真空浓缩得到橙色固体状残余物。将固体在二氯甲烷中研制并过滤得到淡黄色粉末状4-氯-7-烯丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.58g,36％):TS-MS:194(MH+)。向4-氯-7-烯丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.5g,2.6mmol)的无水甲醇(5ml)溶液中加入间氨基苯基乙炔(0.36g,3.1mmol)。将该悬浮液在密封的压力管内于125℃加热20小时。将反应液冷却至室温并真空浓缩。将得到的油通过快速硅胶(50g,40mm筛)色谱纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱得到黄色粉末状标题化合物(0.29g,41％)。TS-MS=275(MH+)；分析RP18-HPLCRT:4.62分钟。实施例15N-(5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-间甲苯基-乙酰胺将(3-甲基-苯基)-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺(0.75g,3.4mmol)溶于热的乙腈(30ml)并向其中加入氢化钠(0.16g,4.0mmol,60％矿物油分散体)。室温搅拌0.75小时后，加入乙酰氯(0.48ml,6.7mmol)并将该混合物搅拌48小时。将混合物真空浓缩，在热乙酸乙酯中研制并过滤。将滤液真空浓缩得到橙色固体残余物。将该固体通过快速硅胶(13g,40mm筛)色谱纯化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱得到黄色固体状标题产物(0.21g):TS-MS=309(MH+)。向1-(4-间甲苯氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙酮(0.21g,0.79mmol)的无水二氯甲烷(5ml)和无水甲醇(2ml)溶液中加入碳酸钠(0.17g,1.6mmol)。室温搅拌0.75小时后，加入N-碘代琥珀酰亚胺(0.35g,1.6mmol)。将混合物室温搅拌48小时，然后真空浓缩。将残余物用二氯甲烷和水稀释。将水相用二氯甲烷萃取一次。将有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将得到的残余物通过快速硅胶(11g,40mm筛)色谱纯化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱得到黄色固体状标题化合物(30mg):TS-MS=393(MH+)；分析RP18-HPLCRT:3.42分钟。实施例164-(6-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶将6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(200mg,1.24mmol)、吸附在聚合物上的三苯膦(2.06g3.0mmolP/g树脂，6.20mmol)和无水四氯化碳(1.20ml,12.40mmol)在1,2-二氯乙烷(6ml)中混合。将混合物在干燥氮气氛围下加热至60℃18小时。加入6-氯二氢吲哚(1.1当量)并继续在60℃下加热18小时。滤出吸附有三苯膦的树脂并用氯仿洗涤数次。将滤液和洗涤液真空浓缩并进行制备型反相(C18)色谱，用15％-70％乙腈/pH4.5,50mMNH4OAc的梯度洗脱，然后将适宜的级份冷冻干燥得到游离碱形式的标题产物(30％)MP:232-234℃；LC-MS=297(MH+)；分析RP18-HPLCRT:4.33分钟。实施例17-19实施例17-19的化合物根据实施例16的方法从4-氯-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶和适宜的胺原料制得。实施例204-(4-溴-7-甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐标题产物按照实施例16所述的方法从6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(1.0当量)和4-溴-7-甲基-二氢吲哚(1.5当量)制得。将从滤液得到的粗产物进行快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷/甲醇(9∶2∶1)洗脱得到游离碱，将其按照实施例23的描述转变成盐酸盐(33％收率)MP:232-244℃；LC-MS=355,357(MH+)；分析RP18-HPLCRT:5.20分钟。实施例214-(6-溴-7-甲基-2.3-二5氧-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐标题产物按照实施例16所述的方法从6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(1.0当量)和6-溴-7-甲基-二氢吲哚(1.5当量)制得。将从滤液得到的粗产物进行快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷/甲醇(9∶2∶1)洗脱得到游离碱，将其按照实施例23的描述转变成盐酸盐(34％收率)MP:212-229℃；LC-MS=355,357(MH+)；分析RP18-HPLCRT:4.90分钟。实施例224-(6-溴-5-氟-2,3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶盐酸盐标题产物按照实施例16所述的方法从6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(1.0当量)和6-溴-5-氟-二氢吲哚(1.5当量)制得。将从滤液得到的粗产物进行快速硅胶色谱，用2％甲醇/98％二氯甲烷洗脱得到游离碱，将其按照实施例23的描述转变成盐酸盐(36％收率)MP:262-264℃；LC-MS=359,361(MH+)；分析RP-HPLCRT:4.83分钟。实施例234-(6,7-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶向4-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶(200mg,1.21mmol)的异丙醇(3ml)溶液中加入6,7-二甲基二氢吲哚(211mg,1.44mmol)和吡啶(190mg,2.41mmol)。将混合物在干燥氮气氛围下加热回流6小时。真空蒸除溶剂，将残余物溶于氯仿并用饱和碳酸钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，用45％丙酮/己烷进行快速硅胶色谱得到60mg4-(6,7-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶LC-MS=278(MH+)。将该物质溶于最少体积的10％甲醇的二氯甲烷溶液中，搅拌下滴加1摩尔当量的氯化氢乙醚溶液。将该混合物用乙醚(4体积)稀释，将沉淀出的产物盐酸盐沉淀过滤并真空干燥(58mg):MP:248℃；GC-MS=277(M+)；分析RP-HPLCRT:4.06分钟。实施例24(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基-胺向4-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶(250mg,1.50mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(0.5ml)溶液中加入3-乙炔基苯胺(212mg,1.81mmol)和吡啶(237mg,3.0mmol)。将该混合物在干燥氮气氛围下于80℃加热3小时。将反应混合物用氯仿溶解并用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，用40％-70％梯度的丙酮/己烷进行快速硅胶色谱得到120mg产物。将该物质溶于少量氯仿中，与氯化氢(1当量)的乙醚溶液一起研制并用乙醚稀释，由此得到其盐酸盐沉淀。滤出黄色的盐并真空干燥(133mg):MP:233-235℃；LC-MS=247(MH+)；分析RP-HPLCRT:3.45分钟。实施例25苯并[b]噻吩-5-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基-胺向4-氯-吡啶并[3,4-d]嘧啶(250mg,1.50mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮(0.5ml)溶液中加入苯并[b]噻吩-5-基-胺(270mg,1.81mmol)和吡啶(237mg,3.0mmol)。将该混合物在干燥氮气氛围下于80℃加热3小时。将反应混合物溶于氯仿并用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩，用40％-70％梯度的丙酮/己烷进行快速硅胶色谱得到180mg产物。将该物质溶于少量氯仿中，与氯化氢(1当量)的乙醚溶液一起研制并用乙醚稀释，由此得到其盐酸盐沉淀。滤出黄色的盐并真空干燥(188mg):MP:280-282℃；LC-MS=279(MH+)；分析RP-HPLCRT:3.63分钟。实施例26(3-乙炔基-苯基)-(5-对甲苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺向7-苯磺酰基-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(400mg,0.953mmol)的8ml甲苯溶液中加入(亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(40mg,10％(重量))、4-甲基苯硼酸(260mg,1.91mmol)、碳酸钠溶液(2.86ml1M的溶液)和3.0ml乙醇(无水)。将该混合物回流7小时。将反应混合物用硅藻土过滤，将硅藻土用乙酸乙酯洗涤。将滤液倒入分液漏斗中并用饱和碳酸氢钠溶液(100ml,2次)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。将得到的绿黑色油在甲醇(5ml)中搅拌并加入氢氧化钾(107mg,1.94mmol在3ml水中的溶液)。3小时后，将反应混合物浓缩并将残余物溶于水。将溶液用1NHCl酸化并用乙酸乙酯萃取(50ml,3次)。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。将得到的油进行硅胶(180g,40μm)色谱，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到白色固体状产物(225mg,92％):TS-MS:244,246(MH+)。向4-氯-(5-对甲苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200mg,0.821mmol)的无水甲醇(4ml)溶液中加入间氨基苯基乙炔(106mg,0.903mmol)。将该悬浮液在封管中于120℃加热18小时。将反应液冷却至室温并真空浓缩得到棕色固体。将残余物进行硅胶(140g,40μm)色谱，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱得到淡黄色固体状标题化合物(82mg,32％):MP:245-247℃；分析RP18-HPLCRT:6.120分钟。实施例27(3-乙炔基-苯基)-(5-噻吩-2-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺按照实施例26所述的方法，将7-苯磺酰基-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和噻吩-2-硼酸反应并随后与间-氨基苯基乙炔(27mg,0.233mmol)在甲醇中偶联，以40％的收率制得标题化合物MP:230-232℃；TS-MS=317(MH+)；分析RP18-HPLCRT:5.614分钟。实施例28(3-乙炔基-苯基)-[5-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺按照实施例26所述的方法，从7-苯磺酰基-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和4-甲氧基苯硼酸以74％的收率制得中间体4-氯-[5-(4-甲氧基-苯基)]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶TS-MS=260(MH+)。将该中间体与间-氨基苯基乙炔偶联，以74％的收率制得标题化合物MP:207-210℃；FABMS=341(MH+)；分析RP18-HPLCRT:5.640分钟。实施例29(3-乙炔基-苯基)-[5-(3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺按照实施例26所述的方法，从7-苯磺酰基-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和3-硝基苯硼酸以74％的收率制得中间体4-氯-[5-(4-甲氧基-苯基)]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶TS-MS=260(MH+)。将该中间体与间-氨基苯基乙炔偶联，以15％的收率制得标题化合物MP:189-190℃；TSMS=469(MH+)；分析RP18-HPLCRT:4.67分钟。实施例30[5-(4-氯-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺按照实施例26所述的方法，从7-苯磺酰基-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和4-氯苯硼酸以740％的收率制得中间体4-氯-[5-(4-甲氧基-苯基)]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶TS-MS=260(MH+)。将该中间体与间-氨基苯基乙炔偶联，以33％的收率制得标题化合物MP:225-227℃；TSMS=398(MH+)；分析RP18-HPLCRT:6.45分钟。实施例31(3-溴-苯基)-(6-溴-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺按照与实施例26所述相似的方法，从7-苯磺酰基-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和3-溴苯硼酸以74％的收率制得中间体4-氯-(5-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶TS-MS=230(MH+)。将该中间体与3-溴苯胺在甲醇中于封管中偶联，以75％的收率得到(3-溴-苯基)-[5-(4-氯-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺TSMS=365(MH+)。将(3-溴-苯基)-[5-(4-氯-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺用浸渗在硅胶上的N-溴代琥珀酰亚胺溴化。在氮气下室温搅拌1.5小时后反应结束。将反应液过滤并真空浓缩得到灰色固体状标题化合物，收率28％(128mg):MP:300℃(分解)；TSMS=445/447(MH+/MW+2)；分析RP18-HPLCRT:7.223分钟。权利要求1．下式化合物或其可药用盐其中Z是下式的基团或其中n是0-2的整数，p是0-3的整数；R1是H、C1-C6烷基或-C(O)(C1-C6烷基)；R2是苯基或1H-吲唑-5-基，其中所述基团被1-3个R5取代基选择性取代，或R2是式(Ⅰi)或(Ⅰj)的基团或其中p是0-3的整数，n是0-2的整数；或者R1和R2合在一起形成式(Ⅰk)的基团其中的虚线表示单键或双键，m是0-4的整数；各R3彼此独立地是H、-C(O)OR9或C1-C6烷基，其中所述烷基选择性地被卤素、-OR9、-NR9R10或-C(O)OR9取代；R4是R3、-OR9或-NR9R10；各R5彼此独立地是卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、-OR9-NR9R10、硝基或C6-C10芳基，其中所述烷基、链烯基、链炔基和芳基R5基团被1-3个彼此独立地选自卤素、硝基、C1-C4烷基和-OR9的取代基选择性取代；R6和R7彼此独立地是H或R5；R8是H、-SO2(C6-C10芳基)、-(CH2)q(5-10元杂环基团)、C2-C6链烯基、C1-C6烷基、-(CH2)qO(CH2)q(C1-C6烷氧基)、-(CH2)q(C1-C6烷氧基)、-C(O)(C1-C6烷氧基)或-SO2(C1-C4烷基)，其中，各q彼此独立地是2-4的整数；各R9和R10彼此独立地是H或C1-C6烷基；R11是三氟甲基、卤素、硝基、-OR9、-NR9R10、氰基、C1-C4烷基、-S(O)xR9-其中x是0-2的整数、-C(O)OR9、-OC(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NHSO2(C1-C4烷基)、-NHCH2C(O)NR9R10、-NHC(O)(C1-C4烷氧基)、-NHOC(O)(C1-C4烷基)、-NR9OR10、苯氨基、吡咯烷基、哌啶基、叠氮基、胍基、吗啉代、苯基、-C(O)(C1-C6烷基)、苯磺酰基、烯丙基、噻吩基、哌嗪基、4-(C1-C4烷基)-哌嗪基、苯硫基、苯磺酰氨基、2-氧代吡咯烷-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、苯氧基、苯甲酰氧基、苯甲酰氨基、-(CH2)wO(CH2)vOR9、-O(CH2)wO(CH2)vOR9、-O(CH2)wC(O)OR9、-O(CH2)wC(O)NR9R10、-O(CH2)wS(CH2)vOR9、-NH(CH2)vO(C1-C4烷基)、-NH(CH2)w(C6-C10芳基)、-NHC(O)(CH2)w(C1-C4烷氧基)或-O(CH2)w(C6-C10芳基)，其中w是1-4的整数，v是2-4的整数，并且以上R11基团中的烷基、杂环基团和芳基部分可以被1或2个彼此独立地选自卤素、C1-C4烷基、-OR9、-NR9R10、-C(O)OR9、-OC(O)(C1-C4烷基)、-C(O)NR9R10、-NHC(O)(C1-C4烷基)、硝基、咪唑基、1-哌啶基、吗啉代和哌嗪基的取代基选择性取代；条件是，当Z是式(Ⅰe)的基团并且R2是苯基时，则所述苯基被1-3个彼此独立地选自C1-C6烷基、C2-C6链炔基和卤素的取代基选择性取代，并且R6和R7之一是卤素或氢，另一个如上所定义；另一个条件是，当Z是式(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)或(Ⅰd)的基团并且R2是苯基时，则所述苯基被C2-C6链炔基取代。2．权利要求1的化合物，其中R2是被1-3个R5取代基选择性取代的苯基。3．权利要求2的化合物，其中R2是被C2-C6链炔基取代的苯基。4．权利要求3的化合物，其中链炔基是乙炔基。5．权利要求1的化合物，其中Z是式(Ⅰe)或(Ⅰf)的吡咯并部分。6．权利要求1的化合物，其中R1和R2合在一起形成式(Ⅰk)的吲哚或二氢吲哚部分。7．选自下列一化合物的化合物4-(6-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-(6-甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-(6-氯-5-氟-2,3-二氢-吲哚-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；1-(4-间-甲苯氨基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-乙酮；4-(6-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-溴-5-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-氟-5-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-碘-2,3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；(7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙炔基-苯基)-胺；4-(6-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基)-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-6-醇；3-(乙炔基-苯基)-[7-(2-吗啉-4-基-乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；3-(乙炔基-苯基)-[7-(2-甲氧基-乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；3-(乙炔基-苯基)-{7-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-胺；(7-烯丙基-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙炔基-苯基)-胺；N-(5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-间甲苯基-乙酰胺；4-(6-氯-2,3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-溴-5-氟-2,3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-氯-5-氟-2,3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-碘-2,3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(4-溴-7-甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6-溴-7-甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-6-甲基-吡啶并[3,4-d]嘧啶；4-(6,7-二甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶；(3-乙炔基-苯基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基-胺；苯并[b]噻吩-5-基-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-对甲苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-(5-噻吩-2-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；(3-乙炔基-苯基)-[5-(4-甲氧基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；(3-乙炔基-苯基)-[5-(3-硝基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-胺；[5-(4-氯-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-(3-乙炔基-苯基)-胺；(3-溴-苯基)-(6-溴-5-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；以及上述化合物的可药用盐。8．用于治疗哺乳动物过度增殖性疾病的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物及可药用载体。9．权利要求8的药物组合物，其中所述过度增殖性疾病是癌症。10．权利要求9的药物组合物，其中所述癌症是脑癌、肺癌、肾癌、卵巢癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头和颈部的癌症、食道癌、妇科的癌症、前列腺癌、结肠直肠癌或甲状腺癌。11．权利要求8的药物组合物，其中所述过度增殖性疾病是非癌症的。12．权利要求11的药物组合物，其中所述疾病是皮肤或前列腺的良性增生。13．用于治疗哺乳动物过度增殖性疾病的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物、抗肿瘤剂以及可药用载体，其中所述抗肿瘤剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗-激素和抗雄激素。14．用于在哺乳动物中治疗胰腺炎或肾脏疾病的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物以及可药用载体。15．用于在哺乳动物中防止胚细胞植入的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物以及可药用载体。16．用于在哺乳动物中治疗与血管发生和血管生成有关之疾病的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物以及可药用载体。17．权利要求16的药物组合物，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波济氏肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样瘤。18．在哺乳动物中治疗过度增殖性疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。19．权利要求17的方法，其中所述过度增殖性疾病是癌症。20．权利要求19的方法，所述癌症是脑癌、肺癌、鳞状上皮细胞癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头和颈部的癌症、食道癌、前列腺癌、结肠直肠癌、妇科的癌症或甲状腺癌。21．权利要求18的方法，其中所述过度增殖性疾病是非癌症的。22．权利要求21的方法，其中所述疾病是皮肤或前列腺的良性增生。23．在哺乳动物中治疗过度增殖性疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物以及抗肿瘤剂，其中所述抗肿瘤剂选自有丝分裂抑制剂、烷基化试剂、抗代谢物、嵌入抗生素、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗-激素和抗雄激素。24．在哺乳动物中治疗胰腺炎或肾脏疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。25．在哺乳动物中防止胚细胞植入的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。26．在哺乳动物中治疗与血管发生和血管生成有关之疾病的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。27．权利要求26的方法，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波济氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样瘤。全文摘要本发明涉及式(Ⅰ)化合物及其可药用盐,其中R文档编号A61P3/10GK1237177SQ97199662公开日1999年12月1日申请日期1997年11月5日优先权日1996年11月27日发明者L·D·阿诺德,M·P·莫耶,S·B·索博洛夫－加尼斯申请人:辉瑞大药厂