作为眼压降低剂的前列腺素的顺式－△的制作方法

专利名称：作为眼压降低剂的前列腺素的顺式－△的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗青光眼和眼压力过高的新化合物。具体地说，本发明涉及利用某些D和F系列前列腺素的顺式-Δ4类似物治疗青光眼和眼压力过高。
青光眼是一种进行性疾病，它引起视神经受损，并且最终导致失明。该疾病的病因是多年广泛研究的课题，但是仍然未充分了解。由于在眼前房中过量的房水，该疾病的主要症状和/或危险因素是眼内压提高或眼压力过高。
尚未充分了解引起前房房水积累的原因。已知可以通过施用某些药物至少部分地控制已升高的眼内压(“IOP”)，这些药物或可减少眼内房水的产生(如β-受体阻断剂和碳酸酐酶抑制剂)或可促进眼睛流出房水(如缩瞳药和拟交感神经药)。
大多数类型的常规用于治疗青光眼的药物具有潜在严重的副作用。缩瞳药(如毛果芸香碱)可造成视力模糊和其它视觉副作用，这些副作用或导致降低的患者顺应性或导致终止治疗。全身性施用碳酸酐酶抑制剂也可造成严重的副作用，如恶心，消化不良，疲劳和代谢性酸中毒，这些副作用可影响患者的顺应性和/或迫使终止治疗。由于β-受体阻断剂对肺部组织中的β-2-受体的作用，使得人们逐渐将它们与严重的肺部副作用相关联。拟交感神经药可造成心动过速，心律不齐和高血压。近来，在本领域中描述了一些在降低眼内压中有用的前列腺素和前列腺素衍生物。然而，典型地，用于治疗提高的眼内压的前列腺素治疗伴有不期望的副作用，如不同严重程度和持续时间的兴奋和充血。因此仍然需要一些治疗法，其控制与青光眼有关的眼内压升高而没有大多数常规疗法所伴随的那种程度的不期望的副作用。
前列腺素是花生四烯酸的代谢衍生物。体内的花生四烯酸转化成前列腺素G2，其接着转化成为前列腺素H2。其它天然存在的前列腺素是前列腺素H2的衍生物。已发现了许多不同类型的前列腺素，包括A,B,D,E,F,G,I和J-系列的前列腺素(EP 0 561 073 A1)。本发明感兴趣的是这样一些化合物，它们被认为表现出类似于PGD2(式Ⅰ的D-系列前列腺素)和PGF2α(式Ⅱ的F-系列前列腺素)所表现的IOP降低机制
目前尚未充分了解PGD2受体活化作用与IOP降低作用之间的关系。各种出版物曾报导PGD2受体活化作用导致第二信使活化，尤其是导致刺激腺苷酸环化酶和引起cAMP水平的提高(Thierauch.前列腺素和其受体Ⅱ．受体结构和信号转导，高血压杂志(Journal ofHypertension),12卷，1-5页(1994))。不论何种机理，PGD2已显示出降低IOP(Nakajima，前列腺素D2及其类似物BW245C对人眼内压的作用，Graefe’s Archive Ophthalmology,229卷，411-413页(1911))。这样，开发具有IOP降低效能的合成PGD2类似物已是眼科领域的热点。
本领域已寻求合成的PGD2-型类似物(Graefe’s ArchiveOphthalmology,229卷，411-413页(1911))。尽管PGD2-型分子降低IOP，但这些类型的分子也与局部施用眼药所产生的不期望的副作用有关。这些作用包括IOP初始增加，结膜充血，微脉管通透性增加，以及嗜酸细胞浸润性增加(Alm，前列腺素衍生物在治疗青光眼上的潜在价值，眼科学的当前观点(Current Opinion in Ophthalmology),4卷，11期，44-50页(1993))。
类似地，目前尚未充分了解PGF2α受体活化作用与IOP降低作用之间的关系。人们相信PGF2α受体活化作用导致增加房水流出。不论何种机理，PGF2α及其一些类似物已显示出降低IOP(Giuffre，前列腺素F2α对人眼的作用，Graefe’s Archive Ophthalmology,222卷，139-141页(1985)；和Kerstetter等，前列腺素F2α-1-异丙酯降低眼内压而不减少房水流出)，美国眼科学杂志(American Journal ofOphthalmology),105卷，30-34页(1998))。这样，开发具有IOP降低效能的PGF2α类似物已是眼科领域的热点。
在本领域已寻求合成的PGF2α-型类似物(Graefe’s ArchiveOphthalmology,229卷，411-413页(1911))。尽管PGF2α-型分子降低IOP，但这些类型的一些分子也与局部施用眼药所产生的不期望的副作用有关。这些作用包括IOP的初始增加，血房水屏障崩溃，结膜充血(Alm，前列腺素衍生物在治疗青光眼上的潜在价值，眼科学的当前观点，4卷，11期，44-50页(1993))。
在上述的基础上，需要开发这样一些分子，其可激活PGD2和/或PGF2α受体，产生IOP更有效的降低，而表现出更少的或降低的副作用。
据说一种与其它药剂相比表现出相同或提高的功效但表现出降低的副作用的药剂具有提高的治疗效果。本发明的一个目的是提供一类具有超过PGF2α和PGD2对应物的治疗效果的IOP降低剂，和使用它们的方法。现在已经出乎意料地发现本文所要求的PGF2α和PGD2的顺式-Δ4类似物符合该目的。在本领域中已知一些PGF2α的顺式-Δ4类似物(Nedy和Johnson，有机化学杂志(J.Org.Chem.),45:6,1121(1980)；Bowler等．前列腺素(Prostaglandins),17:6,789(1979)；DE2,716,972；DE2,637,384；DE2,623,139；US3,954,835)和PGD2的顺式-Δ4类似物(EPO299,914 Bl)。本领域也讨论了顺式-Δ4PGF2α以及与相应顺式-Δ5异构体有关的(15S)-15-甲基-顺式-Δ4PGF2α的代谢轮廓(Green等，欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem),62,527(1976)；Green,前列腺素15:5,813(1978)；Hansson，前列腺素，18:5,745(1979)；Tarpley和Sun，医药化学杂志(I.Med.Chem.),21:3,288(1978))。然而，在该文献中既没有揭示也没有暗示这些化合物和本发明的新化合物在青光眼治疗中的惊人地提高的治疗效果。
本发明涉及治疗IOP和眼压力过高的组合物和利用该组合物的方法。更具体地说，本发明提供了某些类型的顺式-Δ4前列腺素类似物和将它们用于治疗青光眼和眼压力过高的方法。如前所述，目前尚未充分了解PGD2和PGF2α类型的前列腺素降低IOP的作用机理。然而，不受任何理论所束缚，本发明人提出本发明的化合物(其在α链中的碳4和碳5之间具有顺式双键)对代谢降解不如它们的非顺式-Δ4对应物敏感，因此其比非顺式-Δ4化合物享有更长的体内半衰期。较长的体内半衰期使得可以相对较少地用药和降低副作用。
已经出乎意料地发现，与天然的前列腺素和许多其已知类似物相比，本发明的顺式-Δ4类似物在治疗青光眼和眼压力过高中具有提高的治疗效果。本发明的顺式-Δ4类似物是具有下式Ⅲ结构的庚烯酸衍生物
其中A=CO2R,CONR1R2,CH2OR3或CH2NR4R5；其中R=H或阳离子盐部分，或CO2R=药学上可接受的酯部分；R1,R2=相同或不同=H或烷基；R3=H，酰基或烷基；R4,R5=相同或不同=H，酰基或烷基，其条件是，如果R4,R5中的一个=酰基，则另一个=H或烷基；n=0或2；L=OR6(在α构型中)，其中R6=H，烷基或酰基；或者L=卤素(在两种构型任一个中)；B=O，
或
其中R7=H，烷基或酰基；----=单键或交叉双键(trans double bond)；D,D1一起=OCH2CH2O；或者D,D1=不同=H和OR8，其中R8=H，烷基或酰基；或者D=氟(在α构型中)，和D1=H(在β构型中)；X=(CH2)m或(CH2)mO，其中m=1-6；并且Y=苯基环，其任选被烷基，卤素，三卤甲基，烷氧基，酰基，酰氧基，氨基，烷氨基，酰氨基或羟基取代；或X-Y=(CH2)pY1；其中p=0-6；和
或
其中W=CH2,O,S(O)q,NR9,CH2CH2,CH=CH,CH2O,CH2S(O)q,CH=N或CH2NR9；其中q=0-2，且R9=H，烷基或酰基；Z=H，烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，卤素，三卤甲基，氨基，烷氨基，酰氨基或羟基；并且----=单键或双键；或X-Y=环己基；其条件是，排除下列式Ⅲ的化合物其中L=OR6(在α构型中)，其中R6是如前面所定义的；
其中R7是如前面所定义的；---=交叉双键；D,D1=不同=H和OR8，其中R8是如前面所定义的；X=CH2CH2或CH2O；并且Y=苯基环，其任选被卤素取代。
出于上述与下面的定义的目的，术语“药学上可接受的酯”是指适于通过任何常规方法治疗性地施用给患者并且没有明显的有害健康的结果的任何酯；以及“眼科学上可接受的酯”是指适于眼科应用(即无毒性和无刺激性)的任何药学上可接受的酯。优选的是烷基酯。最优选的是C2-C4烷基酯，尤其是异丙酯。对于其中L=卤素的式Ⅲ的化合物，优选的是氯(在β构型中)。
用于本发明的方法与组合物中优选的是以上式Ⅲ的那些化合物，其中A=CO2R，其中R=H；或CO2R=药学上可接受的酯部分(其选自由眼科学上可接受的酯部分组成的组)，其中R=烷基；n=0；L=OH(在α构型中)；B=O，
，或
D,D1一起=OCH2CH2O；或者D=OH(在α构型中)，和D1=H(在β构型中)；或者D=氟(在α构型中)，和D1=H(在β构型中)；X=CH2CH2或CH2O；并且Y=苯基，其任选被卤素或三卤甲基取代；或X-Y=
其条件是，排除下列式Ⅲ的化合物，其中A=CO2R，其中R=H或烷基；n=0；L=OH(在α构型中)；
---=交叉双键；D=OH(在α构型中)，和D1=H(在β构型中)；X=CH2CH2或CH2O；并且Y=苯基环，其任选被卤取代或者不被取代。
尤其优选的是下列化合物
包括在本发明范围内的是标题化合物的各个对映体，以及它们的外消旋的和非外消旋的混合物。各个对映体可以从适当的对映体纯的或浓缩的起始物质通过下述方法对映体有择性地合成。此外，它们可由外消旋/非外消旋或非手性的起始物质对映体有择性地合成(不对称合成，J.D.Morrison和J.W.Scott编，学院出版社纽约，1983-1985(五卷)和不对称合成的原理，R.E.Gawley和J.Aube编，Elsevier出版社Amsterdam,1996)。它们也可通过许多已知方法从外消旋和非外消旋的混合物中分离出，如，通过手性HPLC纯化样品(HPLC手性分离的实践指导，G.Subramanian编，VCH出版社纽约，1994；经HPLC的手性分离，A.M.Krstulovic编，Ellis Horvood有限公司出版社，1989)，或者用酶通过对映体有择水解羧酸酯样品(Ohno,M.；Otsuka,M.有机反应(Organic Reactions),37卷，1页(1989))。本领域技术人员将会清楚，外消旋和非外消旋的混合物可通过几种方法获得，包括但不限于非对映体有择性合成法，部分拆开法或甚至混合具有不同对映体比例的样品的方法。
被认为是新的化合物是在ω链的末端上具有二环芳基的式Ⅲ的化合物，即这样一些化合物，其中A=CO2R,CONR1R2,CH2OR3或CH2NR4R5；其中R=H或阳离子盐部分，或者CO2R形成药学上可接受的酯部分；R1,R2=相同或不同=H或烷基；R3=H，酰基或烷基；R4,R5=相同或不同=H，酰基或烷基，其条件是，如果R4,R5中的一个=酰基，则另一个=H或炕基；n=0或2；L=OR6(在α构型中)，其中R6=H，烷基或酰基；B=O,
，或
其中R7=H，烷基或酰基；----=单键或交叉双键；D,D1一起=OCH2CH2O；或者D,D1=不同=H和OR8，其中R8=H，烷基，酰基；或D=氟(在α构型中)，和D1=H(在β构型中)；X-Y=(CH2)pY1；其中p=0-6；和
或
其中W=CH2,O,S(O)q,NR9,CH2CH2,CH=CH,CH2O,CH2S(O)q,CH=N或CH2NR9；其中q=0-2，并且R9=H，烷基或酰基；Z=H，烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，卤素，三卤甲基，氨基，烷氨基，酰氨基或羟基；并且----=单键或双键。
已知本发明范围内的其它相关化合物，它们的合成见文献中的描述或者可通过类似于文献中描述的那些方法或通过本领域技术人员已知的其它方法来完成。参见，例如，有机化学杂志，45:6,1121(1980)；前列腺素，17(6):789(1979)；欧洲生物化学杂志，62:527(1976)；DE2,826,462；DE2,716,972；DE2,623,139；EPO299914B1。这些参考文献的内容以其整体并入本文作参考。
在前面的以及下文提供的那些说明中，波状线连接表示或为α构型或为β构型。碳原子的编号如结构式Ⅲ中表示的(甚至n=2时)。虚楔形线(如用在碳9处的)表示α构型。实楔形线(如用在碳12处的)表示β构型。短划线(如在碳13和碳14之间)表示单键或双键。在两个碳原子之间的两条实线表示在特定构型中的双键。
在下列实施例1-6中，采用了以下标准缩写g=克(mg=毫克)；mol=摩尔(mmol=毫摩尔)；mL=毫升；mmHg=毫米汞柱；mp=熔点；bp=沸点；h=小时；min=分钟。此外，″NMR″指核磁共振谱法，“MS”指质谱分析。实施例1Ⅳ的合成
(4Z,13E)-(9S,11R,15R)-16-(3-三氟甲基苯氧基)-9,11,15-三羟基-17,18,19,20-四去甲-4,13-前列腺二烯酸异丙酯(Ⅳ)在0℃下，二醇1(制备方法参见美国专利4,321,275，本文一并参考)与3,4-二氢-2H-吡喃在CH2Cl2中在p-甲苯磺酸(TsOH)存在下进行反应产生THP醚2，然后在-78℃下在甲苯中用二异丁基铝氢化物(DIBAL-H)还原该醚产生内半缩醛3。0℃下，内半缩醛3与Ph3P+CH2OCH3Cl-在THF中在叔丁醇钾(KOBut)存在下进行维悌希反应产生烯醇醚4，然后在THF/水中用TsOH使其水解产生内半缩醛5。0℃下内半缩醛5与Ph3P+(CH2)3CO2HBr-在THF中在KOBut存在下进行维悌希反应，接着在丙酮中在DBU存在下用异丙基碘对产物羧酸进行烷基化，经硅胶色谱法纯化后产生Ⅳ。实施例2Ⅴ的合成
(4Z,13E)-(9S,11R,15S)-15-(2-(2,3-二氢化茚基))-9,11,15-三羟基-16,17,18,19,20-五去甲-4,13-前列腺二烯酸异丙酯(Ⅴ)0℃下，二醇6(制备方法参见美国专利4,152,527，本文一并参考)与3,4-二氢-2H-吡喃在CH2Cl2中在TsOH存在下进行反应产生THP醚7，然后-78℃下在甲苯中用二异丁基铝氢化物(DIBAL-H)还原该醚产生内半缩醛8。0℃下，内半缩醛8与Ph3p+CH2OCH3Cl-在THF中在KOBut存在下进行维悌希反应产生烯醇醚9，然后在THF/水中用TsOH使其水解产生内半缩醛10。0℃下内半缩醛10与Ph3P+(CH2)3CO2HBr-在THF中在KOBut存在下进行维悌希反应，接着在丙酮中在DBU存在下用异丙基碘对产物羧酸进行烷基化，经硅胶色谱法纯化后产生Ⅴ。实施例3Ⅵ的合成
(4Z,13E)-(9S,11R)-16-(3-氯苯氧基)-9,11-二羟基-15-(1,3-二氧戊环-2-基)-17,18,19,20-四去甲-4,13-前列腺二烯酸异丙酯(Ⅵ)-78℃下，烯酮(enone)11(制备方法参见欧洲专利申请EP639563A2，本文一并参考)在CH2Cl2中在Me3SiOSO2CF3存在下与(Me3SiOCH2)2进行缩酮化反应产生缩酮12，然后在甲醇中用碳酸钾使其脱苯甲酰基化产生醇13。0℃下，醇13与3,4-二氢-2H-吡喃在CH2Cl2中在TsOH存在下进行反应产生14，然后-78℃下在甲苯中用DIBAL-H将其还原产生内半缩醛15。内半缩醛15与Ph3P+CH2OMeCl-在THF中在KOBut存在下进行维悌希反应产生烯醇醚16(其为烯醇醚烯烃几何异构体的混合物)。在THF/水中用TsOH处理该混合物产生内半缩醛17。内半缩醛17与Ph3P+(CH2)3CO2HBr-在THF中在KOBut存在下进行维悌希反应，接着用DBU及异丙基碘对所形成的羧酸的丙酮溶液进行处理，经硅胶色谱法纯化后产生Ⅵ。实施例4Ⅶ的合成
(4Z,13E)-(9S,11S,15R)-9,15-二羟基-11-氟-16-[(3-三氟甲基)苯氧基]-17,18,19,20-四去甲-4,13-前列腺二烯酸异丙酯(Ⅶ)0℃下，在甲醇/CH2Cl2中用NaBH4还原醛18产生醇19，接着在CH2Cl2中在咪唑和4-(二甲氨基)吡啶存在下用Ph2ButSiCl处理该醇产生甲硅烷基醚20。在甲醇中利用碳酸钾进行脱苯甲酰基作用产生醇21,0℃下在CH2Cl2中利用三氟化(二乙氨基)硫(DAST)对其进行处理。在经硅胶色谱法处理和纯化反应物后，在丙酮中在化学计量的N-甲基吗啉N-氧化物存在下，与催化量的OsO4一起搅拌残余物过夜，经硅胶色谱纯化后产生氟化物22。用DBAL-H还原氟化物22产生内半缩醛23，在THF中在KOBut存在下用Ph3P+CH2OMeCl-与内半缩醛23缩合产生烯醇醚24。在THF/水中用TsOH进行酸性水解产生内半缩醛25，内半缩醛25与Ph3P+(CH2)3CO2HBr-在THF中在KOBut存在下进行反应，接着用DBU及异丙基碘对所形成的羧酸的丙酮溶液进行处理产生烯烃26。0℃下，在CH2Cl2中在TsOH存在下用3,4-二氢-2H-吡喃处理26产生THP醚27，在THF中用氟化四正丁铵对其进行脱甲硅基化产生醇28。对醇28进行Swern氧化(草酰氯，DMSO,CH2Cl2,NEt3,-78℃)产生醛29，在THF中用(MeO)2P(O)CH2C(O)CH2OC6H4-m-CF3,NEt3及LiCl处理醛29产生烯酮30。Luche还原烯酮30(NaBH4,CeCl3,MeOH,0℃)产生烯丙醇31(其为C-15非对映体的混合物)。在异丙醇中用HCl水溶液使烯丙醇31酸性脱保护，接着经过凝胶色谱纯化，产生Ⅶ。实施例5Ⅷ的合成
(3aR,4S,6aR)-4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基六氢呋[3,4-b]呋喃-2-酮(32)将醇31(制备方法参见美国专利4,133,948，本文一并参考)(5.0g,31.6mmol)和咪唑(4.3g,63.2mmol)的混合物溶解在100ml无水DMF中。向该溶液中加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯(10.4g,38.0mmol)，并在室温下搅拌所形成的混合物14小时。蒸发溶剂，将残余物溶于100ml EtOAc，并用水(2X50ml)、稀HCl水溶液(2X50ml)和盐水进行洗涤，并且干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，粗品经过硅胶上层析纯化产生一种白色固体32(12.4g，定量产率)Rf0.6(60％EtOAc/己烷)。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(m,4H),7.42(m,6H),5.10(m,1H),4.25(dd,J=12,4Hz,1H),4.05(dd,J=12,2Hz,1H),3.85(m,1H),3.75(m,2H),3.00(m,1H),2.82(dd,J=16,7Hz,1H),2.45(dd,J=16,2Hz,1H),1.05(s,9H)。[2S,3S(4Z),4R]-7-[四氢-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基-4-羟基-3-呋喃基]-4-庚烯酸异丙酯(35)在惰性气体氛围下，将溶解在150ml无水THF中的内酯32(5.7g,14.5mmol)的溶液冷却至-78℃，并且往其内滴加DIBAL-H(14.5ml,1.5M甲苯溶液，21.7mmol)。-78℃下搅拌所形成的混合物1.5小时，然后在相同的温度下加入5ml甲醇淬灭混合物。加热反应物至室温，并加入等体积的酒石酸钾钠的饱和水溶液，室温下搅拌所形成的浆液1小时。分离各层，并以3×25ml的EtOAc抽提水层。合并有机层并用盐水洗涤，并且干燥(MgSO4)。过滤并浓缩溶液，流经硅胶短柱纯化粗品产生无色油状中间体内半缩醛(5.6g，定量产率)RfO.5(60％EtOAc/己烷)。
在N2氛围下，将悬浮在70ml干燥的THF中的(甲氧甲基)三苯基氯化鏻(2.5g,7.5mmol)的悬液冷却至0℃。往该溶液中滴加叔丁醇钾(t-BuOK,9.0ml,1.0M THF溶液，9.0mmol)，并在0℃下继续搅拌额外的20分钟。这时，往其中加入前面获得的溶解在30ml干燥的THF中的内半缩醛(1.0g,2.5mmol)溶液，并在0℃下搅拌所形成的混合物1.5小时。然后通过将其倾入50ml的KH2PO4饱和水溶液中进行反应，分离各层，并以3×25ml的EtOAc抽提水层。用水和盐水洗涤已合并的有机层，并且干燥(MgSO4)；除去溶剂，对粗品进行硅胶层析产生无色液状的烯醇醚33(0.89g，产率83％):Rf0.6(60％EtOAc/己烷)。
回流加热150ml THF中的烯醇醚33(2.45g,5.7mmol)和p-甲苯磺酸(0.1g)以及水(10mL)的溶液3小时。然后冷却混合物至室温并注入至50 ml的NaHCO3饱和水溶液中。分离各层，并用EtOAc抽提水层。合并有机提取物，并且干燥(MgSO4)，对粗品进行硅胶层析产生无色液状的34(1.44g，产率60％)。该物质用于下一个反应Rf0.28(50％EtOAc/己烷)。
将悬浮在70ml干燥的THF中的(3-羧丙基)三苯基溴化磷(4.5g,10.5mmol)的悬液冷却至0℃，往该溶液中滴加t-BuOK(21.0ml,1.0M THF溶液，21.0mmol)。0℃下搅拌所形成的溶液30分钟，并在10分钟内往其中滴加内半缩醛34(1.44g,3.5mmol)在30ml干THF中的溶液。逐渐使反应温热至室温，并且在该温度下搅拌14小时。然后将该混合物注入50ml KH2PO4的饱和水溶液中，并用3×25ml的EtOAc抽提。合并有机提取物并用盐水洗涤，并且干燥(MgSO4)。过滤并除去溶剂产生油质残余物，其立即用于随后的步骤。
将上述的粗品溶解在40ml丙酮中，在室温下用DBU(12.0ml,84mmol)处理该溶液10分钟。然后引入异丙基碘(7.0ml,70mmol)，并在室温下搅拌所形成的混合物18小时。蒸发溶剂，将残余物溶解在50ml EtOAc中。然后用3×25ml的KH2PO4的饱和水溶液，1×10ml的水及盐水依次洗涤该溶液，并且用无水MgSO4干燥。过滤，除去溶剂并对粗品进行硅胶层析，产生所需的微黄色液体状异丙酯35(1.18g，从34的产率65％):Rf0.2(30％EtOAc/己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.71(m,4H),7.40(m,6H),5.38(m,2H),5.00(七重峰，J=6.4Hz,1H),4.38(m,1H),(3.65-4.00(宽m,5H),1.90-2.50(宽m,7H),1.55(m,2H),1.23(d,J=7.2Hz,6H),1.05(s,9H)；(M+Na)+的MS m/z为547。[2S,3R(4Z),4R]-7-[四氢-2-羟甲基-4-(四氢吡喃-2-基)氧基-3-呋喃基]-4-庚烯酸异丙酯(37)将溶解在50ml CH2Cl2中的醇35(1.18g,2.3mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.3ml,3.4mmol)的溶液冷却至0℃，并且往其内加入催化量的p-甲苯磺酸(10mg)。0℃下搅拌所形成的混合物25分钟，然后加入25ml的NaHCO3饱和水溶液淬灭混合物。温热反应物至室温。分离各层，并以3×25ml的CH2Cl2抽提水层。合并有机层并用盐水洗涤，并且干燥(K2CO3)。过滤并除去溶剂后产生的粗品流经硅胶短柱而进行纯化，产生无色液状中间体四氢吡喃基醚36:RfO.4(30％EtOAc/己烷)。
将这样产生的甲硅烷基醚36溶解在20ml THF中，并在室温下用氟化四正丁铵(7.0ml,1.0M的THF溶液，7.0mmol)处理该溶液两小时。然后将该反应混合物注入水中，并用EtOAc(3×25ml)抽提。合并有机提取物，并且干燥(MgSO4)，过滤及浓缩。对粗品进行硅胶层析产生无色液状的醇37(0.72g，从35的产率85％):Rf0.16(50％EtOAc/己烷)；1H-NMR(d6-DMSO)δ(部分谱)5.36(m,2H),4.87(七重峰，J=6.5Hz,1H),4.60(m,2H),1.18(d,J=7.2Hz,6H)。[2S,3R(4Z),4R]-7-[四氢-2-甲酰基-4-(四氢吡喃-2-基)氧-3-呋喃基]-4-庚烯酸异丙酯(38)将溶解在10ml干CH2Cl2中的草酰氯(2.0ml，于CH2Cl2中2.0M,4.0mmol)的溶液冷却至-78℃，并且往其内滴加在5ml CH2Cl2中的DMSO(0.56ml,8.0mmol)的溶液。在-78℃下搅拌混合物3分钟后，滴加在25ml CH2Cl2中的底物37(0.72g,2.0mmol)的溶液。搅拌混合物15分钟，这时引入三乙胺(1.7ml,12.0mmol)，继续搅拌额外的15分钟。逐渐温热反应至室温，然后注入50ml水中。分离各层，用3×25ml的CH2Cl2抽提水层。合并的有机抽提物用水及盐水洗涤，并且干燥(MgSO4)。过滤并除去溶剂，接着对粗品进行硅胶层析，产生淡黄液体状醛38(0.69g，产率94％):Rf0.3(50％EtOAc/己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ(部分谱)9.66(d,J=3Hz,1H),5.37(m,2H),5.0(七重峰，J=6.5Hz,1H),1.24(d,J=7.2Hz,6H)。[2R(1E),3R(4Z),4R]-7-[四氢-2-[4-(3-氯苯氧基)3-氧代-1-丁烯基]-4-(四氢吡喃-2-基)氧-3-呋喃基]-4-庚烯酸异丙酯(39)用40ml干THF溶解醛38(0.32g,0.87mmol)、3-(3-氯苯氧基)-2-氧代丙基膦酸二甲酯(1.0g,3.5mmol)和LiCl(0.15g,3.5mmol)的混合物，并在N2氛围下冷却该溶液至0℃。往该溶液中滴加三乙胺(0.5ml,3.5mmol)，在0℃下搅拌所形成的浆液1小时。然后淬灭该反应，方法是将其注入50ml的KH2PO4饱和水溶液中。分离出有机层，并用3×25ml的EtOAc抽提水层。合并有机抽提物，用水和盐水洗涤，并且干燥(MgSO4)。对粗品进行硅胶层析产生淡黄色液体状烯酮39(0.34g，产率73％):Rf0.6(60％EtOAc/己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ(部分谱)6.70-7.20(宽m,5H),6.12(d,J=16.7Hz,1H),5.36(m,2H),5.0(七重峰，J=6.5Hz,1H),4.73(S,2H),1.23(d,J=7.5Hz,6H)。[2R(1E,3RS),3R(4Z),4R]-7-[四氢-2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羟基-1-丁烯基]-4-(四氢吡喃-2-基)氧-3-呋喃基]-4-庚烯酸异丙酯(40)将烯酮39(0.34g,0.64mmol)和CeCl3·7H2O(0.47g,1.27mmol)的混合物溶解在30ml甲醇中，冷却该溶液至-5℃。在3分钟期间分成小份添加NaBH4(47mg,1.27mmol)至该溶液中。另外搅拌混合物3分钟后，在-5℃下通过添加10ml NH4Cl的饱和水溶液淬灭该反应。温热所形成的浆液至室温，在CHCl3和水间分配。用3×25ml的CHCl3抽提水层，用2×10ml水及盐水洗涤合并的有机抽提物。干燥有机层，过滤并浓缩，对粗品进行硅胶层析，产生无色液体状还原产物40(0.30g，产率87％):Rf0.24(50％EtOAc/己烷)。[2R(1E,3R),3S(4Z),4R]-7-[四氢-2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羟基-1-丁烯基]-4-羟基-3-呋喃基]-4-庚烯酸异丙酯(Ⅷ)
将烯丙醇40(0.30g,0.55mmol)溶解在10ml甲醇和1.0ml水的混合物中，冷却该溶液至0℃。大约向其中滴加10滴12N的HCl，在0℃下继续搅拌15分钟，然后于室温下1小时。通过添加固体NaHCO3淬灭该反应，该悬液在CHCl3和水间分配。分离各层，用3×25ml的CHCl3抽提水层。合并有机抽提物，并用水(2×10ml)及盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。过滤并除去溶剂，产生一种油状物，对其进行硅胶层析以分离两种非对映体。产生无色液体状Ⅷ(61mg，产率25％)Rf0.15(60％EtOAc/己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.17(m,1H),6.90(m,2H),6.78(m,1H),5.84(m,2H),5.35(m,2H),5.00(七重峰，J=6.4Hz,1H),4.55(m,1H),4.40(m,1H),3.80-4.15(宽m,5H),1.90-2.65(宽m,8H),1.75(m,2H),1.45(m,2H),1.21(d,J=7.4Hz,6H)；13C-NMR(CDCl3)δ173.08,159.19,134.90,132.69,130.68,130.57,130.26,128.07,121.35,115.09,113.04,82.21,75.45,72.62,71.83,70.12,67.94,50.84,34.36,25.78,24.55,22.70,21.89,21.80；C24H33O6ClNa(M+Na+)的HRMS m/z计算值为475.185884,实测值为475.18588。实施例6Ⅸ的合成
(4Z)-(9S,11R,15R)-16-(3-氯苯氧基)-9,11-二羟基-15-氟-17,18,19,20-四去甲-4-前列腺烯酸异丙酯(Ⅸ)0℃下，在THF中用(+)-B-氯二异松蒎基甲硼烷进行11的酮还原，在层析纯化之后产生C-15β-羟基异构体41。在氢氛围下，在乙酸乙酯溶剂中用Pd/C进行烯烃还原反应产生醇42，用DAST氟化42产生α-氟化物43。在甲醇中用碳酸钾进行脱苯甲酰基化产生醇44，在二氯甲烷中在TsOH存在下用3,4-二氢-2H-吡喃处理44产生THP醚45。然后-78℃下在甲苯中用DIBAL-H还原该醚45产生内半缩醛46，内半缩醛46与Ph3P+CH2OMeCl-在THF中在KOBut存在下进行维悌希缩合反应产生烯醇醚47。在THF和水中用TsOH进行酸性水解产生内半缩醛48，在THF中在KOBut存在下，将其与Ph3P+(CH2)3CO2HBr-进行反应，接着用DBU及异丙基碘对所形成的羧酸的丙酮溶液进行处理，产生Ⅸ。
本发明的顺式-Δ4类似物可以各种药物组合物的形式配制，用于施用给人和其它哺乳动物以治疗青光眼或眼压力过高。如本文所使用的，术语″药学上有效量″指当施用给患者(尤其是哺乳动物)时降低IOP的本发明的化合物的量。优选的给药途径是局部施用。本发明的化合物可以作为在眼科学上可接受的载体中的溶液，悬液或乳液(分散液)施用。如本文所使用的，术语″眼科学上可接受的载体″是指对所说的化合物为非反应性的并且适于对患者施用的任何物质或物质的组合。加溶剂和稳定剂被认为是非反应性的。优选的是适于对患者的眼睛局部施用的含水载体。
在形成用于局部施用的组合物时，通常将本发明化合物配制成重量百分比(wt％)浓度在约0.00003至约0.5之间的水溶液，pH为4.5至8.0。优选地将化合物配制成在约0.0005至约0.03wt％之间，最优选地配制成在约0.001至约0.01wt％之间。具体的用药方式由临床医生确定，但建议局部施用所形成的溶液，每只眼睛中滴入一滴溶液，每天使用一次或两次。
可能需要用于本发明的眼用制剂中的其它组分包括防腐剂，助溶剂和增粘剂(viscosity building agents)。抗微生物的防腐剂眼用产品通常以多剂量形式进行包装。这样需要防腐剂以防使用期间微生物污染。合适的防腐剂包括苯扎氯铵，硫柳汞，氯代丁醇，羟苯甲酯，羟苯丙酯，苯乙醇，依地酸二钠，山梨酸，Onamer M或本领域技术人员已知的其它防腐剂。这些防腐剂通常以在约0.001％至约1.0％(重量)之间的水平使用。助溶剂通常前列腺素、特别是酯衍生物在水中的溶解性有限，因此在组合物中可能需要表面活性剂或其它适当的助溶剂。这些助溶剂包括聚山梨酯20,60和80；普鲁兰尼克(Pluronic)F-68,F-84和P-103；CREMOPHOREEL(聚氧基35蓖麻油)环糊精；或本领域技术人员已知的其它助溶剂。这些助溶剂通常以在约0.01％至约2％(重量)之间的水平使用。增粘剂对增加活性化合物的眼吸收，减少分散制剂时的可变性，减少悬液或乳液制剂组分的物理分离和/或改善眼用制剂的其它方面而言，比简单水溶液的粘度更大的粘度可能是合乎需要的。这样的增粘剂包括，例如，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，羟丙基纤维素，硫酸软骨素和其盐，透明质酸和其盐，以及本领域技术人员已知的其它增粘剂。这些增粘剂通常以在约0.01％至约2％(重量)之间的水平使用。
本发明的顺式-Δ4前列腺素的优选制剂包括下列实施例8-11实施例8成分 用量(wt％)化合物Ⅳ或Ⅴ 0.001磷酸盐缓冲盐水 1.0聚山梨酯80 0.5纯水 补足至100％实施例9成分 用量(wt％)化合物Ⅳ或Ⅴ 0.001磷酸二氢钠 0.05磷酸一氢钠(无水) 0.15氯化钠 0.75EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠) 0.05Cremophor EL 0.1苯扎氯铵 0.01HCl和/或NaOH pH7.3-7.4纯水 补足至100％
实施例10成分 用量(wt％)化合物Ⅳ或Ⅴ 0.005磷酸二氢钠0.05磷酸一氢钠(无水) 0.15氯化钠0.75EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)0.05CREMOPHOREL0.1苯扎氯铵 0.01HCl和/或NaOH pH7.3-7.4纯水 补足至100％实施例11成分 用量(wt％)化合物Ⅳ或Ⅴ 0.01磷酸盐缓冲盐水1.0羟丙基-β-环糊精 4.0纯水 补足至100％通过参照一些优选的实施方案已经描述了本发明；然而，应该理解本发明可以以其它特定的形式或其变化的形式得以实施，而不偏离本发明的精神或本质特征。因此，上述实施方案被认为是用以说明各个方面而不是限制它们，本发明的范围由所附权利要求书所指明，而不由前面的描述所指明。
权利要求
1．一种治疗患者的青光眼或眼压力过高的方法，该方法包括对患者施用药学上有效量的式Ⅲ合物
其中A=CO2R,CONR1R2,CH2OR3或CH2NR4R5；其中R=H或阳离子盐部分，或者CO2R=眼科学上可接受的酯部分；R1,R2=相同或不同=H或烷基；R3=H，酰基或烷基；R4,R5=相同或不同=H，酰基或烷基，其条件是，如果R4,R5中的一个=酰基，那么另一个=H或烷基；n=0或2；L=OR6，在α构中，其中R6=H，烷基或酰基；
其中R7=H，烷基，酰基；----=单键或交叉双键；D,D1=不同=H和OR8，其中R8=H，烷基，酰基；X=(CH2)m或(CH2)mO，其中m=1-6；以及Y=苯基环，其任选被烷基，卤素，三卤甲基，烷氧基，酰基，酰氧基，氨基，烷氨基，酰氨基或羟基取代；或X-Y=(CH2)pY1；其中p=0-6；且
其中W=CH2,O,S(O)q,NR9,CH2CH2,CH=CH,CH2O,CH2S(O)q,CH=N，或CH2NR9；其中q=0-2，且R9=H，烷基或酰基；Z=H，烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，卤素，三卤甲基，氨基，烷氨基，酰氨基或羟基；并且----=单键或双键；其条件是如果L=OR6，在α构型中，其中R6是如前面所定义的；
其中R7是如前面所定义的；----=交叉双键；D,D1=不同=H和OR8，其中R8是如前面所定义的；并且X=CH2CH2或CH2O；则Y≠苯基环，其任选被卤素取代。
2．权利要求1的方法，其中局部施用所说的化合物。
3．权利要求2的方法，其中以溶液，悬液或乳液形式施用所说的化合物。
4．权利要求1的方法，其中A=CO2R，其中R=H；或CO2R=眼科学上可接受的酯部分，其中R=烷基；n=0；L=OH，在α构型；R6=H；
D=OH，在α构型中和D1=H，在β构型中；X=CH2CH2或CH2O；并且Y=苯基，其任选被卤素或三卤甲基取代；或X-Y=
其条件是，如果L=OH，在α构型中；
---=交叉双键；D=OH，在α构型中，和D1=H，在β构型中；以及X=CH2CH2或CH2O；则Y≠苯基环，其任选被卤素取代。
5．权利要求2的方法，其中所说的化合物的重量百分比浓度在约0.00003至约0.5之间。
6．权利要求5的方法，其中所说的化合物的重量百分比浓度在约0.0005至约0.03之间。
7．权利要求6的方法，其中所说的化合物的重量百分比浓度在约0.001至约0.01之间。
8．权利要求5的方法，其中所说的化合物是
9．权利要求5的方法，其中所说的化合物是
10．式Ⅲ的化合物
其中A=CO2R,CONR1R2,CH2OR3或CH2NR4R5；其中R=H或阳离子盐部分，或者CO2R形成药学上可接受的酯部分；R1,R2=相同或不同=H或烷基；R3=H，酰基或烷基；R4,R5=相同或不同=H，酰基或烷基；其条件是，如果R4,R5中的一个=酰基，则另一个=H或烷基；n=0或2；L=OR6，在α构型中，其中R6=H，烷基或酰基；
其中R7=H，烷基，酰基；----=单键或交叉双键；D,D1=不同=H和OR8，其中R8=H，烷基，酰基；X-Y=(CH2)pY1；其中p=0-6；和
或
其中W=CH2,O,S(O)q,NR9,CH2CH2,CH=CH,CH2O,CH2S(O)q,CH=N，或CH2NR9；其中q=0-2，并且R9=H，烷基或酰基；Z=H，烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，卤素，三卤甲基，氨基，烷氨基，酰氨基或羟基；并且----=单键或双键。
11．权利要求10的化合物，其中A=CO2R，其中R=H；或CO2R=药学上可接受的酯部分，其中R=或烷基；n=O；L=OH，在α构型中；
D=OH，在α构型中，并且D1=H，在β构型中；X-Y=
12．权利要求11的化合物，该化合物具有下式
13．一种用于治疗青光眼和眼压力过高的局部眼用组合物，其包含式Ⅲ的化合物和其眼科学上可接受的载体
其中A=CO2R,CONR1R3,CH2OR3或CH2NR4R5；其中R=H或阳离子盐部分，或CO2R=眼科学上可接受的酯部分；R1,R2=相同或不同=H或烷基；R3=H，酰基或烷基；R4,R5=相同或不同=H，酰基或烷基，其条件是，如果R4,R5中的一个=酰基，那么另一个=H或烷基；n=0或2；L=OR6，在α构型中，其中R6=H，烷基或酰基；
其中R7=H，烷基，酰基；----=单键或交叉双键；D,D1=不同=H和OR8，其中R8=H，烷基，酰基；X=(CH2)m或(CH2)mO，其中m=1-6；并且Y=苯基环，其任选被烷基，卤素，三卤甲基，烷氧基，酰基，酰氧基，氨基，烷氨基，酰氨基或羟基取代；或X-Y=(CH2)pY1；其中p=0-6；和
或
其中W=CH2,O,S(O)q,NR9,CH2CH2,CH=CH,CH2O,CH2S(O)q,CH=N，或CH2NR9；其中q=0-2，且R9=H，烷基或酰基；Z=H，烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，卤素，三卤甲基，氨基，烷氨基，酰氨基或羟基；并且----=单键或双键；其条件是，如果L=OR6，在α构型中，其中R6是如前面所定义的；
其中R7是如前面所定义的；----=交叉双键；D,D1=不同=H和OR8，其中R8是如前面所定义的；并且X=CH2CH2或CH2O；则Y≠苯基环，其任选被卤素取代。
14．权利要求13的组合物，其中A=CO2R，其中R=H；或CO2R=眼科学上可接受的酯部分，其中R=或烷基；n=0；L=OH，在α构型中；
D=OH，在α构型中，和D1=H，在β构型中；X=CH2CH2或CH2O；并且Y=苯基，其任选被卤素或三卤甲基取代；或X-Y=
其条件是，如果L=OH，在α构型中；
---=交叉双键；D=OH，在α构型中，和D1=H，在β构型中；并且X=CH2CH2或CH2O；则Y≠苯基环，其任选被卤素取代。
15．权利要求14的组合物，其中所说的化合物是
16．权利要求14的组合物，其中所说的化合物是
全文摘要
本文公开了前列腺素顺式－△
文档编号A61K31/215GK1237157SQ97199645
公开日1999年12月1日 申请日期1997年11月7日 优先权日1996年11月12日
发明者P·G·科里姆可, P·W·秦克 申请人:阿尔康实验室公司