专利名称：：嘧啶取代的大环抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及对HCV的NS3丝氨酸蛋白酶具有抑制活性的大环化合物。本发明还涉及包含^此'化合物和组合物的方法，
背景技术：
：丙型肝炎病毒(HCV)是世界各地慢性肝病的主要原因，已经成为重要的医学研究焦点。HCV是丙型肝炎病毒属(;e;ach^ms)黄病毒科(F/awwn必e)病毒的成员，与黄病毒属(/7m;n^itf)(其包括许多涉及人类疾病的病毒，如登革热病毒和黄热病病毒)和动物痘疫病毒—WW缩)科(其包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV))密切相关。HCV基因组包含采用RNA二级结构的5'和3'非翻译区，以及编码单一多蛋白的中央开放读框。该多蛋白编码10种基因产物，所述产物通过宿主和病毒蛋白酶介导的共翻译和翻译后内切蛋白酶解分裂的协合序列由前体多蛋白产生。病毒结构蛋白包括核心核壳体蛋白和两个包膜糖蛋白El和E2。非结构(NS)蛋白编码一些基本的病毒酶功能(螺旋酶(helicase)、聚合酶、蛋白酶)，以及未知功能的蛋白质。病毒基因组的复制是通过非结构蛋白5b(NS5B)编码的RNA依赖性RNA聚合酶介导的。除了聚合酶之外，已经显示在双功能NS3蛋白内编码的病毒螺旋酶和蛋白酶功能对HCVRNA的复制是必需的。除了NS3丝氨酸蛋白酶之外，HCV还编码NS2区内域的金属蛋白酶。在最初的急性感染之后，大部分受感染的个体发展为慢性肝炎，这是因为HCV优先在肝细胞内复制而不是直接发生细胞病变。具体来讲，缺乏强有力的T淋巴细胞响应和高倾向的病毒突变似乎促进了慢性感染的高发率。慢性肝炎可发展为肝纤维化，导致肝硬化、末期肝病、和HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。有6种主要的HCV基因型和50多种亚型，其地理分布不同。在欧洲和美国1型HCV是主要的基因型。HCV广泛的遗传异质性具有重要的诊断和临床含意，这也许解释了在疫苗开发中的难度和对当前的治疗缺乏反应。通过接触受污染的血液或血制品(例如输血或静脉用药后)可发生HCV传染。用于血液篩查引入的诊断试验已经导致输血后HCV的发病率的下降低趁势。但是，由于緩慢进展为末期肝病，现存的感染将继续数十年产生严重的医疗和经济负担。目前的HCV疗法是基于(聚乙二醇化)干扰素cx(IFN-ot)与利巴韦林的联用。该联合疗法在40%以上基因型1病毒感染患者和约80%基因型2和3病毒感染患者中产生持续的病毒学应答。除了对1型HCV功效有限之外，该联合疗法具有显著的副作用，且许多患者难以耐受。主要副作用包括流感样症状、血液学异常、和神经精神症状。因此需要更有效、方便和更好耐受的治疗。在学术和专利文献中已经公开了大量类似的HCV蛋白酶抑制剂。持续给予HCV蛋白酶抑制剂常常引起选择性耐药HCV突变体，即药物逃逸突变体。这些突变体在HCV蛋白酶基因组中具有特征性突变，特别是D168V、D168A和/或A156S。因此，需要具有不同耐药模式的另外药物，为治疗失败的患者提供选择。这样的药物可用于联合治疗中，且预期在未来将成为规范的、甚至是一线的治疗。使用HIV药物、特别是HIV蛋白酶抑制剂的经历表明欠佳的药动学和复杂的剂量方案很快会导致不慎的依从性失败。这进而意味着在HIV方案中各种药物的24小时谷值浓度(最小血浆浓度)在一天中大部分时间经常跌至IC90或ED9。阈值之下。据认为，24小时谷值水平至少为IC50、更实际地为IC卯或ED90,是减緩药物逃逸突变体发展所必需的。实现此类谷值水平所必需的药动学和药物代谢作用对药物设计提供了迫切的挑战。已知的含有多肽键的HCV蛋白酶抑制剂对有效剂量方案具有另外的药动学障碍。需要HCV抑制剂，其可克服现有HCV疗法的缺点，例如副作用、有限的功效、出现耐药、和依/人性失败。本发明涉及HCV复制的抑制剂，考虑到现有技术的化合物，其显示至少一种改善的性质。特别地，本发明抑制剂在一种或多种以下药理学相关性质中是优秀的即效力、降低的细胞毒性、改善的药动学、改善的耐药性质、可接受的剂量和药丸负担。本发明HCV抑制剂由于其抗HCV突变抹的优良活性是特别具有吸引力的。发明简述本发明涉及HCV复制的抑制剂，其可由式(I)表示:R8(I)^巾A是-C(K))OR1、-C(=0)-NH-S02-R2、-C(=0)C(=0)NR3aR3b、-C(=0)-NH-S02-NR3aR3b、-C(=0)NH-P(=0)(OR4a)(R4b)、或-P(=0)(OR4a)(R4b)其中；W是氬；芳基；Het;任选被d—6烷基取代的C3j环烷基；或任选被C3j环烷基、芳基或被Het取代的Q-6烷基；f是芳基；Het;任选被d-6烷基取代的C3—7环烷基；或任选被(:3—7环烷基、芳基、或被Het取代的d-6烷基；各个RSa和R化独立是氢；任选被d-6烷氧基、羟基、卣素、C3—7环烷基、芳基、或被Het取代的Cw烷基；芳基；。2-6链烯基；Het;任选被C^烷基取代的C3—7环烷基；或R"和R"与它们连接的氮原子一起形成基团Het1;和R^也可为d—6烷氧基；R"是氲、Cw烷基、C2-6链烯基、C3—7环烷基、芳基、或任选被C3-7环烷基或芳基取代的C!—6烷基；R4b{R4b'、OR4b'i^NHR4b';R"'是Cw烷基、02-6链烯基、C3—7环烷基、芳基、或任选被C3-7环烷基或被芳基取代的Cw烷基；X是N、CH,当X携带双键时它是C;Rq是氬,或当X是C或CH时，Rq也可为d—6烷基；E是NR5或当X是N时,则E是NR5或CR6aR6b;R5是氢、Cw烷基、d-6烷氧基d-6烷基、或Cg—7环烷基；RSa和R^独立是氬或d-6烷基，或R"和R"与它们连接的碳原子一起形成C3—7环烷基；n是3、4、5或6;每条虚线-…独立地代表任选的双键；!^和RS独立为任选被d-6烷氧基、-NRaRb、羟基、卤素、C3—7环烷基、或被芳基取代的d.6烷基；C3—7环烷基；芳基；Het;。2.6链烯基；Cw烷氧基；C3—7环烷基氧基；芳氧基；Het-O-;羟基；氰基；卤素；多卣代-d—6烷基-NRaRb;和W也可为氢；W是氢或Ci-6烷基；Ra是H、d-6烷基、d-6烷氧基；Rb是H;C3—7环烷基；任选被C3-7环烷基或芳基取代的d-6烷基；或Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成基团Het1;各个芳基独立是苯基，其任选被一个、两个或三个选自以下的取代基取代卣素、羟基、硝基、氰基、羧基、C"烷基、Cw烷氧基、d-6烷氧基d—6烷基、d—6烷基羰基、氨基、单-或二d-6烷基-氨基、叠氮基、巯基、Cw烷基硫基、多卣代d—6烷基、多卣代Cw烷氧基、C3—7环烷基、和He卄；各个Het独立是包含l、2、3或4个各自独立选自氮、氧和石危的杂原子的5或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环任选一皮一个、两个或三个各自独立选自以下的取代基取代卣素、羟基、硝基、氰基、羧基、C"烷基、Cw烷氧基、d-6烷氧基d—6烷基、d—6烷基羰基、氨基、单-或二Cw烷基-氨基、叠氮基、巯基、多卣代Cw烷基、多卣代Cw烷氧基、C3—7环烷基、和Het"各个HeP独立是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-d—6烷基-哌嗪基、4-d—6烷基羰基-哌嗪基、和吗啉基，且其中吗啉基和哌嗪基可任选被一个或两个C^烷基取代；或其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、或其立体异构体。本发明还涉及制备式(I)化合物方法以及在制备式(I)化合物中的中间体的用途。本发明涉及式(I)化合物本身、和其W-氧化物、药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式，用作药物。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物，用于给患有HCV感染的患者施用。药物组合物可包含上述化合物与其它抗HCV药物的组合。本发明也涉及式(I)化合物、其,氧化物、药学上可接受的加成盐、或其立体化学异构体形式在制备用于抑制HCV复制的药物中的用途。或本发明涉及在温血动物中抑制HCV复制的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)化合物、其iV-氧化物、药学上可接受的加成盐、或其立体化学异构体形式。发明详述除非另有说明，在上文和下文中所用时，应用下列定义。本文所用的作为基团或基团一部分的"Cw烷基"定义为具有1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、2-甲基-l-丙基；"d—6烷基"包括d-4烷基和更高的具有5或6个碳原子的同系物例如l-戊基、2-戊基、3-戊基、l-己基、2-己基、2_甲基_1_丁基、2-曱基-l-戊基、2-乙基-l-丁基、和3-曱基-2-戊基等。其中有利的d—6烷基是C^烷基。作为基团或基团一部分的术语"C^链烯基"定义为具有饱和的碳-碳键和至少一个双键且具有2至6个碳原子的的直链或支链的饱和烃基，例如乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vmyl))、l-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-曱基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、和2-曱基-2-戊烯基等。其中有利的C2—6链烯基是C2-4链烯基。C3.7环烷基一般是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。C^烷氧基是指d—6烷基氧基，其中C"烷基定义如上且键接氧原子，即-Od-6烷基。其中有利的d-6烷氧基是曱氧基、乙氧基和丙氧基。术语卣素一般是指氟、氯、溴和碘，特别是氟或氯。作为基团或基团一部分(例如多卤代C!—6烷氧基中)的术语"多卤代C"烷基"定义为单-或多卤素取代的d-6烷基，特别是被l、2、3、4、5、6或多个卣原子取代的d—6烷基，例如被l个或多个氟原子取代的曱基或乙基，如二氟曱基、三氟甲基、三氟-乙基。优选三氟曱基。还包括全氟代d-6烷基，其为其中所有氢原子被氟原子置换的Cw烷基，例如五氟乙基。在多囟代d—6烷基定义中，一个以上面素原子与烷基连接时，卣素原子可以相同或不同。用于上文时，当与碳原子连接时术语(=0)或氧代基形成羰基部分，当与硫原子连接时形成亚砜部分，和当两个所述术语与硫原子连接时形成磺酰基部分。当环或环系统被氧代基取代时，与氧代基连接的碳原子是饱和碳。基团Het是如本说明书和权利要求中指定的杂环。Het的实例包括例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、嗜唑基、异哺哇基、p塞漆基(thiazinolyl)、异噻嗪基(isothiazinolyl)、噻唑基、异噻唑基、嗜二唑基、噻二唑基、三唑基(包括l,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咬基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。其中重要的Het基团是那些不饱和、特别是那些具有芳族特征的Het。其中更重要的是那些具有l或2个氮的Het基团。在本段和下一段提及的每个Het基团可任选被式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群定义中所提及数目和种类的取代基取代。在本段和下一段提及的一些Het基团可被l、2或3个羟基取代基取代。此类羟基取代的环可作为其携带酮基的互变异构形式出现。例如3-羟基哒嗪部分可作为其互变异构形式2//-哒。秦-3-酮出现。当Het是哌嗪基时，优选在其4-位被经碳原子与4-氮连接的取代基取代，所述取代基，例如4-C^烷基、4-多卣代d—6烷基、d.6烷氧基Cw烷基、d—6烷基羰基、C3.7环烷基。重要的Het基团包括例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌。秦基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、喁唑基、异喁唑基、噻唑基、异噻唑基、哺二唑基、p塞二唑基、三唑基(包括l,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、p比咬基、嘧啶基、喊漆基、p比哇基、三嗪基、或者与苯环稠合的任何此类杂环，如吲哚基、吲唑基(特別是lH-吲唑基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基(特别是l,2,3,4-四氬喹啉基)、异喹啉基、四氢异喹啉基(特别是l,2,3,4-四氬异喹啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并嗜唑基、苯并异哺唑基、苯并噻唑基、苯并嗜二唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。Het基团吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、4位-取代的哌。秦基优选通过其氮原子连接(即l-p比咯烷基、l-哌啶基、4-硫代吗啉基、4-吗啉基、l-哌嗪基、4位-取代的l-哌嗪基)。应指出只要化学上稳定，定义中所用的在任何分子部上的基团位置可以是在此类部分上的任何位置。除非另有标明，变量定义中所用的基团包括所有可能的异构体。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括l-戊基、2-戊基和3-戊基。当任何变量在任何构成中出现一次以上时，每次的定义是独立的。当用于下文时，术语"式(I)化合物"、或"本化合物"或类似术语，意指包括式(I)化合物、其W-氧化物、药学上可接受的加成盐、和立体化学异构体形式。一个实施方案包括本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，和其药学上可接受的加成盐和其可能的立体异构体形式。式(I)化合物具有几个手性中心，且作为立体化学异构体形式存在。本文所用的术语"立体化学异构体形式"定义为式(I)化合物可具备的所有可能的化合物，所述化合物由相同键顺序键合的相同原子组成，但具有不可互变的不同三维结构。至于用(A)或(S)标示取代基内手性原子的绝对构型的情形时，该标示是考虑整个化合物，并非孤立的取代基。除非另有叙述或标明，化合物的化学名称包括所述化合物可具有的所有可能的立体化学异构体形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。本发明化合物的所有立体化学异构体形式以纯的形式或相互混合，都旨在包括在本发明的范围内。本文所述化合物和中间体的纯立体异构体形式定义为基本不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映体或非对映体形式的异构体。具体来讲，术语"立体异构体纯，，涉及化合物或中间体具有立体异构体过量至少80%(即一种异构体最少90°/。且另一种可能的异构体最多10%)至高达立体异构体过量IOO%(即100%—种异构体且无其它异构体)，更特别地化合物或中间体具有立体异构体过量90%至高达100%,更加特别地具有立体异构体过量94%至高达100%,和最特别地具有立体异构体过量97%至高达100%。应以类似方式理解术语"对映体纯"和"非对映体纯"，但应分别考虑到所述混合物的对映体过量和非对映体过量。本发明化合物和中间体的纯立体异构体形式可通过应用本领域已知的方法获得。例如，对映体可通过其非对映体盐与旋光性酸或碱的选择性结晶而相互分离。其实例为酒石酸、二苯曱酰酒石酸、二曱苯酰酒石酸和樟脑磺酸。替代选择地，对映体可用手性固定相通过色谱技术分离。所述纯立体化学异构体形式也可由适当原料相应的纯立体化学异构体形式产生，前提是发生立体特异性反应。如果需要特定立体异构体，优选通过立体特异性制备方法合成所述化合物。这些方法将有益于应用对映体纯的原料。式(I)化合物的非对映体外消旋物可通过常规方法分离获得。可有益应用的适当物理分离方法是例如选择性结晶和色谱法，如柱色谱法。对于一些式(I)化合物、其7V-氧化物、药学上可接受的加成盐、和溶剂合物及其制备所用的中间体，没有用实验测定绝对立体化学构型。本领域技术人员能够用本领域已知的方法例如X-射线衍射确定此类化合物的绝对构型。本发明还旨在包括本化合物上出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。作为普通但非限制性的实例，氬的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括C-13和C-14。药学上可接受加成盐包括式(I)化合物的治疗活性非毒性酸和碱的加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐通过用此类合适的酸处理碱形式可适宜地获得。合适的酸包括例如无机酸如氢卣酸(如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸类；或者有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、拧檬酸、曱磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、朴酸等酸类。相反地，所述盐形式可通过用合适的碱处理转化为游离碱形式。通过用合适的有机和无机碱处理，也可将含酸性质子的式(I)化合物转化为其非毒性金属或胺加成盐形式。合适的碱式盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐(例如锂、钠、钾、镁、钓盐等)、与有机碱的盐(如千星(benzathine)、7V-曱基-D-葡萄糖胺、海巴胺(hydrabamine)盐)、以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。术语加成盐还意在包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂合物。此类溶剂合物是例如水合物、醇化物(alcoholates)例如乙醇化物(ethanolates)、丙醇4t物(propanolates)等。本化合物的7V-氧化物形式意在包括式(I)化合物中的一个或几个氮原子一皮氧化为所谓的N-氧化物。一些式(I)化合物也可存在其互变异构形式。虽然此类形式在上式中没有明确标明，但意欲包括在本发明的范围内。如上所述，式(I)化合物具有几个不对称中心。为了更有效地提及各个这些不对称中心，将使用如以下结构式标明的编号系统。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(I)不对称中心位于大环的1、4和6位以及5元环的3'碳原子、2'碳原子(当Rq取代基是Cw烷基时)和1'碳原子(当X是CH时)。每个这些不对称中心都可以其R或S构型存在。当X是N时，l位的立体化学优选符合L-氨基酸构型，即如下所示的L-脯氨酸的构型。当X是CH时，在环戊烷环1'和5'位取代的2个羰基优选处于反式构型。5'位羰基取代基优选采用与L-脯氨酸构型对应的构型。在1'和5'位取代的羰基优选如下式结构所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>式(I)化合物包括如以下结构片段所示的环丙基:o其中C7代表7位碳，4和6位碳是环丙烷环的不对称碳原子。这两个不对称中心的存在意味着该化合物可以存在非对映体混合物，例如下文所示式(I)化合物的非对映体，其中7位碳的构型与羰基成顺式或与酰胺成顺式。C7与羰基成顺式C7与酰胺成顺式一个实施方案涉及其中7位碳的构型与羰基成顺式的式(I)化合物。另一个实施方案涉及其中4位碳的构型是R的式(I)化合物。式(I)化合物的特定子群是其中7位碳的构型与羰基成顺式且其中4位碳的构型是R的式(X)化合物。根据一个实施方案，环丙基(Q-C5-C6)连接基团A,基团A为膦酸酯基-P^O)(OR")(R415)。根据该实施方案，7位碳的构型与以下结构片段所示的膦酸酯或酰胺成顺式关系。一个实施方案涉及其中7位碳的构型与膦酸酯成顺式的式(I)化合物。另一个实施方案涉及其中4位碳的构型是S的式(I)化合物。式(I)化合物的特定子群是其中7位碳的构型与膦酸酯成顺式且其中4位碳的构型是R的式(I)化合物。式(I)化合物可包含脯氨酸残基(即X为N时)或者环戊基或环戊烯基残基(即X分别为CH或C时)。根据本发明一个实施方案，化合物包含以下部分结构C7与膦酸酯成顺式C7与酰胺成顺式。A5斗《C7与膦酸酯成顺式C7与酰胺成顺式\》J<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本发明进一步的实施方案为式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，其中Rq是曱基，E是NR5,X是CRz且Rz与携带Rq的碳形成双键。优选其中l(或5')位取代基和3'位醚-连接的嘧啶取代基处于反式构型的式(I)化合物。特别重要的是其中l位具有符合L-脯氨酸的构型、且3'位醚连接的嘧啶取代基处于1位的反式构型的式(I)化合物。优选式(I)化合物具有以下结构式(I-a)和(I-b)标明的立体化学<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本发明的一个实施方案涉及式(I)或式(I-a)、(I-b)或式(I)化合物的任何子群的化合物，其中适用一项或多项下列条件(a)Rq是氢；(b)X是氮；(c)E是NR、(d)双键位于7和8碳原子之间。本发明的又一个实施方案涉及式(I)或式(I-a)、(I-b)或式(I)化合物的任何子群的化合物，其中适用一项或多项下列条件(a)Rq是氢；(b)X是氮；(c)E是CR6aR6b;(d)双键位于7和8碳原子之间。本发明的又一个实施方案涉及式(I)或式(I-a)、(I-b)或式(I)化合物的任何子群的化合物，其中适用一项或多项下列条件(a)Rq是氢；(b)X是CH;(c)E是NR5,其中RS是如上定义，特别是RS为氢或Cw烷基；(d)双键位于7和8>^友原子之间。式(I)化合物的特别子群为以下结构式(I-c)、(I-d)和(I-e)表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>ns(I-c(I-e)在式(I-c)、(I-d)和(I-e)的化合物中，特别重要的是分别具有式(I-a)和(I-b)所示的立体4t学构型的化合物。键可为:页式或反式二;。优选7与8位碳原子之间的双键为顺式构型，、如式(I-c)、(I-d)和(I-e)中所示。式(I)化合物的其它特别子群是由以下结构式表示的化合物HN3HNHz在式(I-f)、(I-g)或(I-h)的化合物中，特别重要的是具有式(I-a)和(I-b)化合物的立体化学构型的化合物。在(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I画h)中，当适用时，A、E、X、n、Rq、R5、R7、118和119如本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群的定义所限定。应当理解上文所述的式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)或(I-e)的化合物子群以及本文所述的任何其它子群，意名夂还包括此类化合物的任何A^-氧化物、加成盐、和立体化学异构体形式。当n是2时，由"n"括弧的部分-CH2—对应于式(I)化合物或式(I)化合物任何子群中的乙二基(ethanediyl)。当n是3时，由"n，，括弧的部分-CH^是4时,由"n'，括::部分-CH2-对:于式(I)化合物i式(I)化合物任何一子群中的丁二基(butanediyl)。当n是5时，由"n"括弧的部分-CH2-对应于式(I)化合物或式(I)化合物任何子群中的戊二基(pentanediyl)。当n是6时，由"n"括弧的部分-CH2.对应于式(I)化合物或式(I)化合物任何子群中的己二基(hexanediyl)。式(I)化合物特定的子群是其中n是4或5的化合物。本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，其中A是-C^O)OR1,特别地其中R^是d-6烷基,如曱基、乙基、或书丁基，和最优选其中W是氬。本发明的又一个实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，其中A是-C(二0)-NH-S02R2，特别地其中112是(:3-7环烷基、苯基或基团Het例如p塞哇基或吡。定基，其^壬^r一个^壬选一皮一个或多个例如一个或两个选自d—6烷基、C—6烷氧基、三氟曱基、和卣素的取代基取代，或特别是被一个或两个选自甲基、氟和氯的取代基取代。例如W可为l-曱基环丙基。本发明的又一个实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，其中A是-Q^O)CtO)NRhR315,特别地其中Rh和R"独立地选自氢、任选被芳基取代的d-6烷基、和C2—6链烯基。在一个实施方案中，Ra和R化一个是氢另一个是3-丙烯基、环丙基甲基或环丙基。在又一个实施方案中，Rh和R"两者都是氢。本发明的又一个实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，其中A是-C(K))-丽-P(二0)(OR4a)(R4b),特别地其中R4a是C!-6烷基，尤其为乙基或异丙基和R化是OR朴'且R服是d-6烷基，例如乙基或异丙基。本发明的又一个实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，其中A是-P(KD)(OR"(R415),特别地其中R"是d-6烷基，尤其为乙基或异丙基和R仆是OR"'且R仆'是d-6烷基，例如乙基或异丙基。本发明的又一个实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，(a)R5是氲；Cw烷基；d-6烷氧基d—6烷基；或<33—7环烷基；(b)R5是氩或d-6烷基；(c)R5是氲。本发明优选的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，其中R"是氢、或Ci-6烷基，更优选氢或甲基。再一个实施方案涉及式(I)、(I-e)或式(I)化合物的任何子群的化合物，其中R"和R"独立为氢或d—6烷基，例如曱基。优选R&是氢和R"是曱基，或更优选R^和RSb两者都是氢。再一个实施方案涉及式(I)化合物或式(I)化合物的任何子群，其中R7和RS各自独立地选自任选被d—6烷氧基、羟基、卣素、或被芳基取代的CV6烷基；芳基；Het;(:2.6链烯基；C"烷氧基；芳氧基；Het-O-;羟基；氰基；卣素；和-NRaRb;且f也可为氢；或其中117和118各自独立地选自任选被d-6烷氧基或芳基取代的C^烷基;芳基；Het;02.6链烯基；d-6烷氧基；芳氧基；Het-O-;羟基；氰基；卣素；和-NRaRb;且R也可为氬；或其中117和118各自独立地选自任选被d—6烷氧基或芳基取代的d-6烷基；芳基；吡啶基；C"烷氧基；芳氧基；吡啶基-O-;或-NRaR、其中Ra和Rb各自独立是氢或d—6烷基或基团-NRaRb是Het、且W也可为氳；或其中R"和RS各自独立地选自d—6烷基；d-6烷氧基；芳基；和-NlTRb;其中Ra和Rb各自独立是氢或d-6烷基或基团-NRaRb是吗啉基；且W也可为氢。该实施方案化合物的特别子群是其中119为氢的化合物。本发明特别的实施方案涉及式(I)化合物或其任何子群，其中醚连接的嘧啶基部分具有以下结构其中R7、R8和R9如上指定。在该实施方案中，以下化合物(I)进一步的子群或其任何子群是重要的即应用以下一种或多种定义的^fc合物R^是氢或Q—6烷基，特别是氢或甲基；或W是氢；R和RS独立为d-6烷基、卤素、Cw烷氧基、氨基、单-或二d-6烷基-氨基、芳基、Het、或Het1！特别地其中芳基、Het、或HeP是吡啶基、噻唑基、喁唑基、吡唑基、苯基、哌啶基、或吗啉基；其中所述吡啶基、噻唑基、嗜唑基、吡唑基、苯基可任选被一个或两个选自d-6烷基、d-6烷氧基、卣素、氨基、和Cw烷氧基Cw烷基的取代基取代；或被一个或两个或被一个选自d—6烷基、卣素和Cw烷氧基或选自曱氧基、氯、或氟的取代基取代；和其中所述哌啶基、或吗啉基可任选被一个或两个d.6烷基取代；且其中117也可为氲。在该实施方案中特别的子群是其中基团(a)或(b)应用以下一种或多种定义的化合物117和118独立为卣素(例如氯)、C!-6烷基、d—6烷氧基(例如曱氧基或异丙氧基)、吗啉基、哌啶基、氨基、单-或二Cw烷基-氨基；或R"是氬、d-6烷基、d—6烷氧基(例如甲氧基或异丙氧基)、吗啉基、单-或二d—6烷基-氨基(例如曱基氨基或异丙基氨基)；且其中W也可为氢；RS是氲或d—6烷基，特别是氬或曱基；或W是氢。在该实施方案中特别的子群是其中基团(a)或(b)应用以下一种或多种定义的化合物R"是氬；Cw烷基；6烷氧基；吗啉基；哌啶基；任选被卣素、C"烷基或被CL6烷氧基取代的苯基；氨基；单-或二Cw烷基-氨基；或R7是氢；d，6烷氧基(例如曱氧基或异丙氧基)；吗啉基；任选被Cw烷氧基取代的苯基；单-或二C"6烷基-氨基(例如甲基氨基或异丙基氨基)；RS是d—6烷基、苯基、吗啉基、单-或二d-6烷基-氨基；或RS是d.6烷基(例如叔丁基)、苯基、吗啉基、单-或二Cw烷基-氨基(例如甲基氨基或异丙基氨基)。进一步的实施方案涉及式(I)化合物或其任何子群，其中基团(a)或(b)中的取代基117和118独立地选自芳基、Het、-O-芳基、-O-Het、任选被芳基或被Het取代的d—6烷基。特别地，在上述定义中的芳基和Het可为任选取代的苯基、吡啶基、哌咬基、吗啉基、吡唑基和噻唑基，各自如上指定任选取代，特别地R"和RS为任选被甲氧基、氯或氟取代的苯基、吡啶基、吡哇基、或p塞唑基。进一步的实施方案涉及式(I)化合物或其任何子群，其中取代基R"和RS独立地选自d—6烷基如叔丁基、或d—6烷氧基如曱氧基、或其中RS是任选取代的苯基或吡啶基。另一个实施方案涉及式(I)化合物或其任何子群，其中嘧啶基(a)或(b)为其中117和118独立为苯基或d—6烷氧基如曱氧基；W是氢或d-6烷基，特别地W是氢或曱基；或W是氢；RSa或RSb是如上指定的任选取代基的芳基(optionalsubstituentofaryl)，特别地118&或11813是氢、C^烷氧基如曱氧基、或卣素如氟或氯。当R&或R8b中的一个不是氢时，其可特别为对位取代的苯基环。式(I)化合物由三个构建单元P1、P2、P3组成。构建单元P1还包含P1'尾。在下文化合物(I-C)中标有星号的羰基可以是构建单元P2或构建单元P3的一部分。由于化学原因，其中X是C的式(I)化合物的构建单元P2包括与r位连接的羰基。构建单元P1与P2、P2与P3、和P1与P1'(当R^是-NH-S02R2时)的连接涉及形成酰胺键。单元P1和P3的连接涉及形成双键。构建单元P1、P2和P3连接以制备化合物(I-i)或(I-j)可按照任何给定顺序进行。其中一步涉及环化，从而形成大环。在以下说明中，代表性化合物和反应方案中，R^代表嘧啶基R8N试"下文代表性化合物(I-i),是其中碳原子C7和C8通过双键连接的式(1)化合物，和化合物(I-j),是其中碳原子C7和C8通过单键连接的式(I)化合物。通过还原大环内的双键可由相应的式(I-i)化合物制备式(I-j)化合物。Rq、2Rq、2(i-i)(i-j)下文描述的合成操作方法也适用于外消旋体、立体化学纯中间体或终产物，或者任何立体异构体混合物。可在合成操作的任何阶段将外消旋物或立体化学混合物分离为立体异构体形式。在一个实施方案中，中间体和终产物具有上文式(I-a)和(I-b)化合物指定的立体化学。在一个实施方案中，通过首先形成酰胺键，接着在P3与P1之间形成双键，同时环化成大环，制备化合物(I-i)。在一个实施方案中，可按照以下反应方案所述制备其中C7和Cs之间的键是双键的化合物(I),其为上文定义的式(I-i)化合物:(l-i)大环的形成可在合适的金属催化剂存在下经由烯烃复分解反应进行，所述催化剂如报道于下列文献的Ru-基催化剂Miller,S丄，Blackwell,H.E.,Grubbs,R.H.J.Am.Chem.Soc.118,(1996),9606-9614;Kingsbury,J.S.，Harrity,J.P.A.,Bonitatebus,P.J.,Hoveyda,A.H.,J.Am.Chem.Soc.121,(1999),791-799;和Huang等，J.Am.Chem.Soc.121,(1999),2674-2678;例如Hoveyda-Gmbbs催化剂。可使用空气稳定性钌催化剂如双(三环己基膦)-3-苯基-lH-茚-l-亚基氯化钌(NeolystM产)或双(三环己基膦)-[(苯基-硫基)亚甲基]二氯化钌(IV)。其它可用的催化剂为Grubbs第一代和第二代催化剂，亦即分别为苯亚曱基-双(三环己基膦)二氯化钌和(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯(苯基亚曱基)-(三环己基膦)钌。特别重要的为Hoveyda-Gmbbs第一代和第二代催化剂，其分别为二氯(邻-异丙氧基苯基亚曱基)(三环己基膦)-钌(II)和1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基)二氯-(邻-异丙氧基苯基亚曱基)钌。其它含有其它过渡金属如Mo的催化剂也可用于本发明。该复分解反应可在合适溶剂中进^亍，例如醚例如THF、二^恶烷；卤代烃例如二氯曱烷、CHC13、1,2-二氯乙烷等，烃例如曱苯。在优选的实施方案中，该复分解反应在曱苯中进行。这些反应在升高的温度和氮气气氛下进4亍。其中大环内C7与C8的连接为单键的式(I)化合物即式(I-j)化合物，可通过还原式(I-i)化合物的C7-C8双4建由式(I-i)化合物制备。该还原可在贵金属催化剂例如Pt、Pd、Rh、Ru或兰尼镍的存在下用氢催化氢化进行。重要的是Rh/氧化铝。氢化反应优选在溶剂例如醇(如曱醇、乙醇)或者醚(如THF)或其混合物中进行。也可将水加入到这些溶剂或混合溶剂内。可在合成的任何阶段，即环化之前或之后或者如上文所述环化和还原之前或之后，将A基团与P1构建单元连接。可通过两部分之间形成酰胺键将A基团与P1连接，制备其中A代表-CO-NHS02R2的式(I)化合物，所述化合物由式(I-k-l)表示。类似地，可通过形成酯键将R^基团与P1连接，制备其中RM戈表-C(K))OR^的式(I)化合物即化合物(I-k-2)。在一个实施方案中，如下反应方案所示在化合物(I)的最后合成步骤中，引入基团-C(K))OR1，其中G代表基团(i-k-i)G墨COOH+HOR(2a)(2c)可通过酰胺形成反应如下文所述酰胺键形成的任何方法，4吏中间体(2a)与磺酰胺(2b)偶合。特别地，可在溶剂例如醚(如THF)或卣代烃(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷)中，将(2a)用偶合剂如W-羰二咪唑(CDI)、EEDQ、IIDQ、EDCI或苯并三唑-l-基-氧基-三-他咯烷基锈六氟磷酸盐(商购名为PyBOP⑧)处理，并与所需磺酰胺(2b)反应，优选在(2a)与偶合剂反应后进行。(2a)和(2b)的反应优选在碱例如三烷基胺(如三乙胺或二异丙基乙胺)或1,8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下进行。也可将中间体(2a)转化为活性形式，如通式G-CO-Z的活性形式，其中Z代表卣素或者活性酯的其余部分，例如Z是芳氧基如苯氧基、对硝基苯氧基、五氟苯氧基、三氯苯氧基、五氯苯氧基等；或者Z可以是混合酐的其余部分。在一个实施方案中，G-C0-Z是酰基氯(G-C0-C1)或者混合酸酐(G-CO-O-CO-R或G-CO-O-CO-OR,后者的R是例如Cm烷基，如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基或苄基)。将活性形式G-CO-Z与磺酰胺(2b)反应。可通过中间体(2a)和氨基磷酸酯(2d)之间形成酰胺键，按照下文所述的酰胺键形成的方法，制备其中A代表-C^O)-NH-P(-0)(OR")(R615)的式(I)化合物，所述化合物由式(I-k-3)表示。特别地，可在适当溶剂中，优选在碱存在下，将(2a)用偶合剂处理，随后与氨基磷酸酯(2d)反应，优选在(2a)与偶合剂反应后进行。也可将中间体(2a)转化为活性形式，如通式G-CO-Z的活性形式，其中Z代表卣素或者活性酯的其余部分，例如Z是芳氧基如苯氧基、对硝基苯氧基、五氟苯氧基、三氯苯氧基、五氯苯氧基等；或者Z可以是混合酐的其余部分。在一个实施方案中，G-CO-Z是酰基氯(G-CO-Cl)或者混合酸酐(G-CO-O画CO-R或G-CO-O-CO-OR，后者的R是例如d-4烷基，如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基或千基)。将活性形式G-CO-Z与所需(2d)反应。偶合剂、溶剂和碱可以如同下文所述酰胺键制备的一舶:说明。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在以上反应所述的(2a)中羧酸的活化可引起内部环化反应，生成下式的氮杂内酯中间体(2a-l)其中X、E、Rq、R川和n如上文指定，且其中立体中心(stereogeniccentre)可具有如上文指定的立体化学构型，例如(I-a)或(I-b)。可用常规方法从反应混合物中分离出中间体(2a-1),然后将分离出的中间体(2a-1)与(2b)或(2d)反应，或者可不分离(2a-1)使含(2a-1)的反应混合物进一步与(2b)或(2d)反应。在一个实施方案中，与偶合剂的反应是在水不混溶性溶剂中进行时，可将含(2a-l)的反应混合物用水或轻度碱性的水洗涤，以除去所有水溶性副产物。然后不需另外纯化，将如此获得的经洗涤的溶液与(2b)或(2d)反应。另一方面，分离中间体(2a-l)可提供某些优点，因为在任选进一步纯化后，将分离的产物与(2b)或(2d)反应，可使副产物更少，反应后处理更容易。中间体(2a)可通过酯形成反应与醇(2c)偶合。例如将(2a)和(2c)—起反应，并例如通过共沸脱水物理或通过应用脱水剂化学除去水。也可将中间体(2a)转化为活性形式G-CO-Z(诸如上述的活性形式)，随后再与醇(2c)反应。酯形成反应优选在》成存在下进行，所述;咸例如^咸金属碳酸盐或碳酸氢盐如石友酸氢钠或;灰酸氢钾，或叔胺如本文所述相关酰胺形成反应中的胺，特别是三烷基胺如三乙胺。酯形成反应中可用的溶剂包括醚诸如THF;卣代烃诸如二氯甲烷、CH2C12;烃诸如甲笨；偶极非质子溶剂诸如DMF、DMSO、DMA;等溶剂。按照以下反应方案，也可通过从相应的氮保护的中间体(3a)上除去保护基团PG,制备其中E是NH式(I)化合物，所述化合物由(I-1)表示。特别地，保护基团PG是下文中所述的任何氮保护基团，且也可应用下文中所述的操作方法脱除以上反应中的原料(3a)可按照式(I)化合物的制备方法、但应用其中基团RS是PG的中间体制备。式(I)化合物也可如以下反应方案中所示通过中间体(4a)与中间体(4b)反应制得，其中各种基团具有以上指定的意义(4a)(I)(4b)中的Y表示羟基或离去基团例如卣素(如溴或氯)或芳基磺酰基(如曱磺酸基、三氟甲磺酸基或曱苯磺酸基等)。在一个实施方案中，(4a)和(4b)的反应是0-芳基化反应，且Y代表离去基团。该反应可按照E.M.Smith等描述的操作进行(J.Med.Chem.(1988)，31，875-885)。具体来讲，该反应在;成(优选强碱)存在下，在反应惰性溶剂(例如用于形成酰胺键所述的一种溶剂)中进行。在特定实施方案中，原料(4a)在反应惰性溶剂如偶极非质子溶剂(如DMA、DMF等)中，在强度足够从羟基上除去氲的碱(如碱金属氲化物(如LiH或氢化钠)或碱金属醇盐(如曱醇钠或曱醇钾或乙醇钠或乙醇钾、叔丁醇钾))存在下，与(4b)进行反应。将所得醇化物与芳化剂(4b)反应，其中Y是上文叙述的合适离去基团。用这种类型0-芳化反应将(4a)转化为(1)不会改变携带羟基的碳的立体化学构型。替代选才奪地，(4a)与(4b)的反应也可通过Mitsunobu反应(Mitsunobu,1981,Synthesis,January,1-28;Rano等，TetrahedronLett.,1995,36,22,3779-3792;Krchnak等，TetrahedronLett,1995,36,5，6193-6196;Richter等，TetrahedronLett.，1994,35,27,4705-4706)进行。该反应包括在三苯基膦和活化剂如偶氮羧酸二烷基酯(如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)等)的存在下，用其中Y是羟基的(4b)处理中间体(4a)。Mitsunobu反应会改变携带羟基的碳的立体化学构型。替代选择地，为了制备式(I)化合物，首先在构建单元P2和P1之间形成酰胺键，随后将P3构建单元与P1-P2中的P1部分偶合，接着伴随环合在P2-P1-P3中的P3和P2部分之间形成氨基曱酸酯或酯键。还有另一种备选合成方法是在构建单元P2与P3之间形成酰胺键，随后将构建单元P1与P3-P2中的P3部分偶合，最后伴随环合在P1-P3-P2中的P1和P2之间形成酰胺4定。构建单元P1和P3可连接为P1-P3序列。如果需要，可将连接P1和P3的双键还原。因此可将形成的P1-P3序列(还原或非还原)与构建单元P2偶合，接着通过形成酰胺键将因此形成的序列P1-P3-P2环化。在上述任何方法中的构建单元P1和P3可经由双键形成连接，如通过下文描述的烯烃复分解反应或Wittig型反应。如果需要，可将由此形成的双键还原，类似于上文对(I-i)转化为(I-j)的描述。也可将双键在较后期还原，即在加入第三种构建单元后，或者形成大环后。构建单元P2和P1通过形成酰胺键连接，P3和P2通过形成氨基甲酸酯或酯连接。可在合成式(I)化合物的任何阶段将尾P1'与P1构建单元键合，例如在构建单元P2与P]偶合之前或之后；在P3构建单元与P1偶合之前或之后；或者在闭环之前或之后。可首先制备各构建单元，然后偶合在一起，或替代选择地，可将构建单元前体偶合在一起，在稍后阶段修饰为所需分子合成物。各构建单元的官能团可受到保护，以避免副反应。酰胺键的形成可用标准操作方法如在肽合成中用于氨基酸偶合的方法进行。肽合成涉及包括一种反应物的羧基与另一种反应物的氨基进行脱水偶合形成连接下起反应实现，或者通过将羧基官能团转化为活性形式如活性酯、混合酸酐或羧酸酰氯或溴。关于本文使用的此类偶合反应和试剂的综合描述可参阅关于肽化学的通用教科书，例如M.Bodanszky,"PeptideChemistry",第2修改版，Springer-Verlag,Berlin,Germany,(1993)。酰胺键形成的偶合反应实例包括叠氮法、混合碳-羧酸(carbomc-carboxylicacid)酐(氯曱酸异丁酯)法、碳二亚胺(二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或水溶性碳二亚胺如7V-乙基-AA'-[(3-二曱基氨基)丙基]碳二亚胺)法、活性酯法(如对硝基苯基、对氯苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、,羟基琥珀酰亚胺等酯)、Woodward试剂K法、1,1-羰二咪唑(CDI或N,N'-羰基-二咪唑)法、磷试剂或氧化-还原法。加入合适的催化剂可促进一些这样的方法，例如在^灰二亚胺法加入l-羟基苯并三唑、DBU(l,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯)或4-DMAP。其他偶合剂有(苯并三唑-l-基氧基)三-(二曱基氨基)锈六氟磷酸盐，其自身直接使用或者在l-羟基苯并三唑或4-DMAP存在下4吏用；或者2-(lH-苯并三喳-l-基)-7V,W，7V'-四-曱基脲四氟硼酸盐，或0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-W7V',A^四曱基脲六氟磷酸盐。这些偶合反应可在溶液(液体相)或固体相中进行。优选的酰胺键形成是应用N-乙基氧基羰基-2-乙基氧基-1,2-二氩喹啉(EEDQ)或N-异丁基氧基-羰基-2-异丁基氧基-l,2-二氢喹啉(IIDQ)进行。与经典酐操作方法不同，EEDQ和IIDQ既不需要碱也不需要低反应温度。通常，该操作涉及在有机溶剂(可使用广泛的多种溶剂)中使等摩尔量羧基组分与胺组分起反应。然后加入过量EEDQ或IIDQ,允许在室温下搅拌混合物。偶合反应优选在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂例如卣代烃(如二氯曱烷、氯仿)、偶极非质子溶剂(如乙腈、二甲基甲酰胺、二曱基乙酰胺、DMSO、HMPT)、醚(如四氢呋喃(THF))。在许多情况下，偶合反应在合适的碱存在下进行，所述碱例如叔胺如三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、iV-甲基-吗啉、,甲基吡咯烷、4-DMAP或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。反应温度可在(TC50。C的范围，且反应时间可在15分钟~24小时的范围。连在一起的构建单元中的官能团可受到保护，以避免形成不需要的键。可使用的适当保护基团列于例如Greene,"ProtectiveGroupsmOrganicChemistry，，，JohnWiley&Sons，NewYork(1999)和"ThePeptides:Analysis,Synthesis,Biology",第3巻，AcademicPress,NewYork(1987)。可将羧基保护为可裂解得到羧酸的酯。可使用的保护基团包括l)烷基酯如甲酯、三曱基甲硅烷基酯和叔丁酯；2)芳基烷基酯如千酯和取代的爷酯；或3)可用弱碱或弱还原方法裂解的酯如三氯乙酯和苯曱酰甲酯。可将氨基用各种N-保护基团保护，例如1)酰基，如曱酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、和对甲苯磺酰基；2)芳族氨基曱酸基，如千氧基羰基(Cbz或Z)和取代的苄氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc);3)脂族氨基曱酸基，如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧羰基、二异丙基曱氧基-羰基和烯丙氧基羰基；4)环烷基氨基甲酸基，如环戊氧基羰基和金刚烷氧基羰基；5)烷基基团，如三苯基甲基、节基或取代的苄基如4-曱氧基苄基；6)三烷基曱硅烷基，如三甲基曱硅烷基或叔丁基二曱基曱硅烷基；和7)含硫(thiol)基团，如苯基硫代羰基和二硫杂琥珀酰基。重要的氨基保护基团是Boc和Fmoc。优选在下一步偶合之前裂解氨基保护基团。可按照本领域已知的操作方法脱除N-保护基团。当用Boc基团时，选择的方法是三氟乙酸法(纯的或在二氯曱烷中)或HCl法(在二w恶烷或在乙酸乙酯中)。然后将所得铵盐用碱性溶液(如水緩沖液，或在二氯曱烷或乙腈或二曱基曱酰胺中的叔胺)，在偶合前中和，或者在原位中和。当用Fmoc基团时，选择的试剂是哌啶或取代的哌啶/二甲基曱酰胺，但可以用任何仲胺。在0。C~室温、通常为约15~25。C或20~22。C的温度进行脱保护。也可保护可能干扰构建单元偶合反应的其它官能团。例如可将羟基保护为千基或取代的卡基醚(例如4-曱氧基千基醚)、苯甲酰基或取代的笨曱酰酯(例如4-硝基苯曱酰酯)，或者用三烷基硅烷基(例如三甲基曱硅烷基或叔丁基二曱基甲硅烷基)保护。可将其他氨基通过可以选择性裂解的保护基团进行保护。例如，当用Boc作为cx-氨基保护基团时，适合用下列侧链保护基团可用于保护其他氨基的对曱苯磺酰基(曱笨磺酰基(tosyl))部分；可用于保护羟基的苄基(Bn)醚；和可用于保护其他羧基的节基酯。或者当选择Fmoc进行oc-氨基保护时，通常基于叔丁基的保护基团是可接受的。例如，可将Boc用于其他氨基；叔丁基醚用于羟基；和叔丁酯用于其他羧基。虽然可在合成操作的任何阶段脱除任何保护基团，但优选在大环的建立完成之后脱除在反应步骤中不涉及的任何官能团的保护基团。可根据选择的保护基团以任何方式脱除保护基团，这些方式已为本领域技术人员众所周知的。可按照以下反应方案所示，在羰基引入剂的存在下，由中间体(5a)与烯胺(5b)反应开始，制备其中X是N的式(Ia)中间体，所述中间体由式(la-l)表示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>羰基(CO)引入剂包括光气或光气衍生物如羰二咪唑(CDI)等。在一个实施方案中，在合适的碱和溶剂(其可以是上述酰胺形成反应中所用的碱和溶剂)的存在下，使(5a)与CO引入剂反应。在特定实施方案中，碱是碳酸氢盐(如NaHC03)或叔胺(如三乙胺等)，且溶剂是醚或卣代烃，例如THF、CH2C12、CHC13等)。然后，加入胺(5b),/人而得到以上方案的中(5b)反应，然后让由此形成的中间体与(5a)反应。替代选择地，中间体(la-l)可如下制备01是0-保护基团，其可以是本文提及的任何基团，且特别是苯曱酰基或取代的苯甲酰基如4-硝基苯曱酰基。在后一种情况下，该基团可通过与碱金属氬氧化物(LiOH、NaOH、KOH)起反应脱除，特别是当PG14-硝基苯曱酰基时，与LiOH在水性介质中起反应脱除，所述水性介质包括水和水溶性有机溶剂如烷醇(曱醇、乙醇)和THF。类似于上文所述，让中间体(6a)与(5b)在羰基引入剂的存在下反应，该反应得到中间体(6c)。将这些中间体(6c)脱保护，特别是用上述反应条件脱保护。按照以上(4a)与(4b)的反应所述，将所得醇(6d)与中间体(4b)反应，该反应得到中间体(la-l)。按照以下反应方案所示，应用如上文描述的制备酰胺的反应条件，通过酰胺形成由中间体(7a)与胺(5b)反应开始，可制备其中X是C的式(la)中间体，所述中间体由式(la-2)表示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>替代选择地，中间体(la-2)可如下制备:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>PG是如上所述的0-保护基团。可以应用如上所述的相同反应条件如上所述的酰胺形成，如保护基团所述一样脱除PG1,如(4a)与试剂(4b)的反应一样引入R，通过首先将开放的酰胺(9a)环化为大环酯(9b)，然后转化为(2a),可制备式(2a)中间体，如下所示(2a:PG2是羧基保护基团，如上文叙述的一种羧基保护基团，特別是Cm烷基酯或千酯，如曱酯、乙酯或叔丁酯。(9a)至(9b)的反应是复分解反应，且如上文所述进行。也按照上文描述的操作方法脱除基团PG2。当PG2是d-4烷基酯时，其在水性溶剂(如Cw烷醇/水混合物)中通过碱水解(例如用NaOH或优选LiOH)脱除。可通过催化氬化脱除千基。在备选合成中，中间体(2a)可如下制备(2a)(10c)35选择PGi基团以便其相对于PGS可被选择性裂解。PGa可以是例如曱酯或乙酯，其可在水性介质中通过用碱金属氢氧化物处理脱除，在这种情况下PG^列如是叔丁基或千基。PG可以是在弱酸性条件下可脱除的叔丁酯或者PGi可以是用强酸或通过催化氪化可脱除的千基酯，在后两种情况下PG^列如是苯甲酸酯如4-硝基苯曱酸酯。首先，将中间体(10a)环化为大环酯(10b),通过脱除？。1基团使后者脱保护成为(10c》将X.与中间伟(仆)反应，然后脱除羧基保护基团PG2。环化、PG1和PG2的脱保护以及与(4b)的偶合都如上文描述。引入A基团可在合成的任何阶段，如上文所述作为最后一步，或者更早，在形成大环之前。以下方案中，引入基团A,其为-CO-NH-S02R2或-CO-OR、其如上指定)在以上方案中，PG^口上文定义，且匸是P3基团R5(b)，其中n和RS如上文定义，当X是N时，L^也可以是氮保护基团(PG,如上文定义)，当X是C时，匸也可以是基团-COOPG2、其中基团PG^是类似于PGZ的羧基保护基团，但其中PG23相对于PG2可被选择性裂解。在一36个实施方案中，PG^是叔丁基，和PGS是甲基或乙基。其中L1代表基团(b)的中间体(llc)和(lld)对应于中间体(la),且可如上文所述进一步处理。P1和P2构建单元的偶合按照上文描述的操作方法，用酰胺形成反应连接P1和P2构建单元。P1构建,元可具有羧基保护基团PG、如在(12b)中)或者可早已连技Pl'基团(如在(12c)中)。L2是N-保护基团(PG)或基团(b),如同上文指定。L3是羟基、-001或基团-0-111°，如同上文指定。当在下列任何反应方案中，1^是羟基时，可在每步反应之前将其保护为基团-OPG1,如果需要则随后脱保护为游离羟基官能团。类似于上文描述，可将鞋基官能团转化为基团-O-R10。在以上方案过程中，按照上文描述的操作方法，将环丙基氨基酸(12b)或(12c)与P2构建单元(12a)的酸官能团偶合以形成酰胺键。得到中间体(12d)或(12e)。当在后者中I^是基团(b)时，所得产物是包括前面反应方案的一些中间体(11c)或(11d)的P3-P2-P1序列。用适合所用保护基团的条件，脱除(12d)中的酸保护基团，然后如上文所述与胺H2N-S02R2(21))、与HOR乂2c)、或氨基磷酸酯(4d)偶合，再得到中间体(12e),其中-A是酰胺或酯基团。当I是N-保护基团时，可将其脱除得到中间体(5a)或(6a)。在一个实施方案中，该反应的PG是BOC基团，且PG"是曱基或乙基。另外当I^是羟基时，原料(12a)是Boc-L-羟基脯氨酸。在特定实施方案中，PG是BOC,PG2是曱基或乙基，和L3是-0-R10。在一个实施方案中，l是基团(b)，这些反应涉及P1与P2-P3偶合，产生上文提及的中间体(la-l)或(la)。在另一个实施方案中，！^是如上文指定的N-保护基团PG，该偶合反应得到中间体(12d-l)或(12e-l)，可应用上文提及的反应条件从中脱除基团PG,分别得到中间伟(12-f)或(12g)」其包括如上文指定的中间体(5a)和(6a):在一个实施方案中，以上反应方案的基团l/代表基团-0-PG1,可将其引至其中I^是鞋基的原料(12a)上。在这种情况下，选择PG、乂便其可相对于作为PG的基团L2被选择性裂解。按照以下所示方案，通过类似方法，可将其中X是C的P2构建单元(其为环戊烷或环戊烯衍生物)与P1构建单元连接，其中A、Rq、L^如上指定且PG^口PGh是羧基保护基团。通常选择PG23以便其相对于基团PG"可被选择性裂解。脱除(13c)中的PG23基团得到中间体(7a)或(8a),如上所述可将其与(5b)反应。38在一个特定实施方案中，当x是c时，Rq是H,和当x与携带Rq的碳通过单键连接时(P2是环戊烷部分)，PGh和l^结合一起形成键，且P2构建单元由下式表示分别类似于上文关于(14b)和(14c)的描述，将双环酸(14a)与(12b)或(12c)反应，其中内酯被打开，得到中间体(14c)和(14e)。可将内酯用酯水解操作方法打开，例如用如上所述碱脱除(9b)中的？02基团的反应条件，特别是应用石咸性条件例如石咸金属氩氧化物，如NaOH、KOH、特别是LiOH。39中间体(14c)和(14e)可按照下文描述进一步加工。P3与P2构建单元的偶合对于具有吡咯烷部分的P2构建单元，按照上文关于(5a)与(5b)偶合描述的操作方法，应用氛基曱酸酯形成反应连接P3和P2或者P3和P2-P1构建单元。以下反应方案表示使具有吡咯烷部分的P2单元偶合的通用方法，其中LS是如上文指定，且C是基团-0-PG2、基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(15b)在一个实施方案中，(15a)中的l^是基团-OPG2，可脱除PG"基团，并将所得酸与环丙基氨基酸(12a)或(12b)偶合，得到中间体(12d)或(12e),其中L2是基团(d)或(e)。以下方案显示将P3单元与P2单元或者与P2-P1单元偶合的通用方法，其中P2是环戊烷或环戊烯。！^和L"如上指定。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>在特定实施方案中，1^和l/结合一起可形成如(14a)中的内酯桥，且P3单元与P2单元的偶合如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>双环内S旨(14a)与(5b)进行酰胺形成反应得到酰胺(16c),将其中内酯桥打开得到(16d)。酰胺形成和内酯打开反应的反应条件如上文或下文所述。进而如上所述可将中间体(16d)与Pl基团偶合。以上方案中的反应用上文(5a)、(7a)或(8a)与(5b)反应所述的相同方法进行，特别是其中L4是基团(d)或(e)的以上反应，对应于上文描述的(5a)、(7a)或(8a)与(5b)的反应。用于制备式(I)化合物的构建单元P1、Pl'、P2和P3可由本领域已知的中间体开始制备。下文更详细地描述多种此类合成。可以首先制备各构建单元，接着偶合一起，或者替代选择地可将构建单元的前体偶合一起，在稍后阶段修饰为所需分子合成物。可保护各构建单元的官能团以避免副反应。P2构建单元的合成P2构建单元包含被基团-0-R"取代的吡咯烷、环戊烷或环戊烯部分。含吡咯烷部分的P2构建单元可由商购的羟基脯氨酸衍生得到。可按照以下方案制备包含环戊烷环的P2构建单元。例如，可用3,4-双(甲氧基羰基)-环戊酮(17a)制备双环酸(nb),如描述于Rosenquist等，ActaChem.Scand.46(1992)1127-1129。该操作方法的第一步涉及在溶剂(如曱醇)中用还原剂(如硼氬化钠)还原酮基，接着水解酯，最后用内酯形成方法(特别是在弱碱如吡啶的存在下用乙酸酐)闭环，得到双环内酯(17b)。然后通过引入适当的羧基保护基团(如上文指定的基团PG"可保护(17b)中的羧酸官能团，由此得到双环酯(17c)。基团PG2特别是酸-不稳定性基团(如叔丁基)，其例如通过在溶剂如二氯曱烷中，在刘易斯酸存在下用异丁烯处理，或者在碱如叔胺(如二曱基氨基吡咬或三乙胺)存在下用二碳酸二4又丁酯处理引入。用上文描述的反应条件、特别是用氢氧化锂将(17c)的内酯打开，得到酸(17d),可将其进一步用于与P1构建单元的偶合反应中。还可保护(17d)中的游离酸，优选用酸保护基团PG2、其相对于PG2可被选择性裂解，且可将羟基官能团转化为基团-OPG1或基团-0-R1G。脱除基团PG"后得到的产物是中间体(17g)和(Hi),其对应于上文指定的中间体(13a)或(16a)。42通过拆分以上反应顺序中的中间体可制备具有特定立体化学的中间体。例如，可按照本领域已知的操作方法拆分(17b)，例如通过与旋光性碱的成盐作用或者通过手性色谱法，且可将所得立体异构体按照上文描述进一步加工。(17d)中的OH和COOH基团处于顺式位置。通过应用特定试剂，在引入OPGi或0-R"的转换立体化学的反应中，例如通过应用Mitsunobu反应，可将携带OH官能团的碳的立体化学转换，制得反式类似物。在一个实施方案中，将中间体(17d)与Pl单元(12b)或(12c)偶合，该偶合反应对应于(13a)或(16a)与相同Pl单元的偶合，使用相同条件。接着如上所述引入-0-R^-取代基，然后脱除酸保护基团PG2，得到中间体(8a-l)，其为中间体(7a)的亚类或者中间体(16a)的部分。脱除PG匸的反应产物可进一步与P3构建单元偶合。在一个实施方案中，(17d)中的PGZ是在酸性条件下(如用三氟乙酸)可脱除的叔丁基。可^I姿照以下方案所示制备不々包和P2构建单元，即环戊烯环。00o00o(17a)(19a)(夠按照Dolby等在J.Org.Chem.36(1971)1277-1285中的描述进行3,4-双(曱氧基羰基)环戊酮(17a)的溴化-消除反应，接着用还原剂(如硼氲化钠)还原酮官能团，得到环戊烯醇(19a)。在溶剂(如二^恶烷和水的混合物)中用例如氬氧化锂进行选择性酯水解，得到羟基取代的单酯环戊烯醇(19b)。按照以下方案所示，可制备其中Rq也可不是氬的不饱和P2构建单43元。(20g)(20h)(20i)将市售获得的3-曱基-3-丁烯-l-醇(20a)氧化，特别是通过氧化剂如氯铬酸吡啶鐵氧化，得到(20b),将其转化为相应的甲酯，例如在曱醇中用乙酰氯处理，然后用溴进行溴化反应，得到a-溴酯(20c)。然后可将后者与经由酯形成反应由(20d)获得的链烯基酯(20e)缩合。(20e)中的酯优选叔丁酯，所述叔丁酯可用相应市售获得的酸(20d)制备，例如在碱如二甲基氨基吡啶的存在下用二^J交二^k丁酯处理。在溶剂(如四氢呋喃)中，将中间体(20e)用碱(如二异丙基氨基锂)处理，并与(20c)反应得到烯二酯(20f)。如上所述通过烯烃复分解反应进行(20f)的环化，得到环戊烯衍生物(20g)。用Jacobsen不对称环氧化法可使(20g)进行立体选择性环氧化，得到环氧化物(20h)。最后，在碱性条件(例如加入碱特别是DBN(l,S-二氮杂双环-[4.3.0]壬-5-烯))下进行环氧化物开环反应，得到醇(201)。任选地，可还原中间体(20i)中的双键，例如用催化剂(如钯/碳)催化氢化，得到相应的环戊烷化合物。可脱除叔丁酯得到相应的酸，接着使其与P1构建单元偶合。可在根据本发明化合物合成的任何逸宜阶段将-0-R^基团引至吡咯烷、环戊烷或环戊烯环上。一种方法是首先将-0-R"基团引至所述环，接着加入其它所需构建单元，即Pl(任选包含Pl'尾)和P3,随后形成大环。另一种方法是使不携带-0-R^取代基的构建单元P2分别与Pl和P3偶合，在大环形成之后或之前加入-0-R"基团。在后一种操作方法中，44P2部分具有羟基，其可用羟基保护基团PGW呆护。类似按照上文关于由(4a)开始合成(I)的描述，通过羟基取代的中间体(21a)或(21b)与中间体(4b)反应，可将R"基团引入构建单元P2上。这些反应由以下方案表示，其中I^如上文指定，！^和LSa相互独立地代表羟基、羧基保护基团-OPGZ或-OPG2、或者L5也可代表P1基团例如上文指定的基团(d)或(e),或者L&也可代表P3基团例如上文指定的基团(b)。基团PG2和PG^如上文指定。当基团LS和L"是PGZ或PGh时，选择它们以便各基团相对于彼此可选择性地裂解。例如，LS和I^a其中之一可以是曱基或乙基，则另一个是节基或叔丁基。在一个实施方案中，在(21a)中，L^是PG和I^是-OPG2,或者在(21d)中，LSa是-OPG^口LS是-OPG2,且PG2基团如上所述脱除。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>在另一个实施方案中，基团I^是BOC,!^是羟基，原料(21a)是市售可得的BOC-羟基脯氨酸或其任何其它立体异构形式，如BOC-L-羟基脯氨酸，特别是后者的反式异构体。当(21b)中的l^是羧基保护基团时，可按照上文描述的操作脱除为(21c)。在另一个实施方案中，(21b-l)中的PG是Boc,且PG"是低级烷基酯，特别是甲酯或乙酯。可通过标准操作将后面的酯水解为酸，例如在曱醇中用盐酸进行酸解或者用碱金属氢氧化物(如NaOH,特别是LiOH)。在另一个实施方案中，可将羟基取代的环戊烷或环戊烯类似物(21d)转化为(21e),(21e)中L5和L5a是-OPG2或-OPG2a,可通过脱除基团PG2将其转化为相应的酸(21f)。脱除(21e-l)中的PG^得到类似中间体。Pl构建单元的合成用于制备P1片段的环丙烷氨基酸可市售获得或可用本领域已知的操作方法制备。具体来讲，根据描述于WO00/09543的操作方法或按照以下方案所示可获得氨基-乙烯基-环丙基乙酯(12b),其中PGZ是上文所述的羧基保护基团(12b-1)02b)46在碱的存在下，用1,4-二卣代-丁烯处理商购的或易于获得的亚胺(31a),产生(31b),其水解后得到具有烯丙基取代基的环丙基氨基酸(12b),所述烯丙基与羧基成顺式。拆分对映体混合物(12b)得到(12b-l)。用本领域已知的操作方法进行该拆分，如酶分离；用手性酸结晶；或化学衍生；或通过手性柱色谱法。可将中间体(12b)或(12b-l)与上文描述的适当的脯氨酸衍生物偶合。在酯或酰胺形成的标准条件下，通过使氨基酸(32a)分别与适当的醇或胺反应，可制备P1构建单元，所述构建单元用于制备根据通式(I)的其中A为-COOR1、-0>:^11-802112或-(:0-:^11^0(011")(011415)的化合物。通过引入N-保护基团PG和脱除PG卩制备环丙基氨基酸(32a),并按照以下反应方案所示将形成PG保护的氨基酸(32a)转化为酰胺(12c-l)或酯(12c-2),其为中间体(12c)的子群，其中PG如上文指定。(32a)H2N-PO(OR4a)(R4b:(2d)ONH-PO(OR4a)(R4b)(32b-1)H2N(12c-1a)NH-PO(OR4a)(R4b)(32a)(32a)与磺酰胺(2b)或与氨基磷酸酯(2d)的反应是酰胺形成的过程。与(2c)的相似反应是酯形成的过程。可按照上文描述的操作方法进行这两种类型反应。该反应得到中间体(32b)、(32b-l)、或(32c),通过如上文47描述的标准方法从中脱除氨基保护基团。依次得到所需中间体(12C-1)、(12c-la)、或(12c-2)。原料(32a)可用上文提及的中间体(12b)通过首先引入N-保护基团PG然后脱除基团PG2制备。在一个实施方案中，在溶剂(如THF)中将氨基酸用偶合剂(如N,N'-羰基-二咪唑(CDI)等)处理，然后在碱(如l,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))的存在下与(2b)或与(2d)反应，实现(32a)与(2b)或与(2d)反应。替代选择地，可在碱(如二异丙基乙胺)的存在下将氨基酸用(2b)或(2d)处理，然后用偶合剂(如苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷基-锈六氟磷酸盐(商购名为PyBOP⑧)处理，以完成石黄酰胺基团的引入。按照如下方案所示，方便地制备P1构建单元，所述构建单元用于制备根据通式(I)的其中A为-C(-0)C(二0)NRSaR化的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>原料(32d)中的PG^是烷基，特别是d-6烷基如甲基或乙基。如上所述通过(32a)与适当的烷醇的酯形成反应、或通过在(12b)上引入氮-保护基团PG,可获得(32d)。例如通过用硼氢化锂处理，将氨基酸衍生物(32d)中的酯基还原为相应的羟基亚曱基中间体(32e),然后应用温和的氧化剂例如Dess-Martinperiodinane(戴斯-马丁氧化剂)将形成的羟基亚曱基氧化，得到醛(32f)。后者醛(32f)的还原在羧酸如三氟乙酸(TFA)存在下在碱例如吡。定存在下，在帕瑟里尼(Passerini)反应(例如描述于Org.Lett.，Vol.2，No18,2000)中应用适当的异腈衍生物进行，得到所形成的oc-羟基酰胺的羧酸酯，例如在TFA情形中为三氟乙酸酯。然后用标准操作方法例如应用碱性条件如LiOH，可将因此获得的oc-羟基酰胺的羧酸酯脱除，因而得到oc-羟基酰胺(32g)。脱除基团PG得到中间体(32h),其可与P2基团偶合。(32g)中的羟基官能团可被氧化为相应的oc-酮酰胺，但为了避免副反应将a-羟基酰胺或其前体羧酸酯用于进一步反应(例如脱除N-保护基团，与P2部分偶合等)。然后在合成的任何适宜阶段例如在与P2部分偶合后或在合成的稍后阶段例如最后步骤，应用温和的氧化剂例如Dess-Martinperiodinane将Pl部分a-羟基进行氧化，因此得到其中A是-0;=0)0;=0^113311315的式1化合物或中间体。以上操作(即酯还原、氧化成醛、与异腈反应)也可在合成操作的稍后阶段例如在构建大环后进行。按照WO2006/020276中所述的操作方法，也可制备P1构建单元，所述构建单元用于制备根据通式(I)的其中A为-C(=0)NH-P(=0)(OR4a)(R4b)、或-(=0)(0114￡1)(11415)膦酸酯的化合物。特别地，可制备其中A为-P(=0)(OR4a)(R4b)W式(I)化合物。将原料32i优选在相转移催化剂如三乙基千基氯化铵存在下与碱、特别是与CsOH反应，加入32j,形成具有乙烯基侧链的环丙基环，即环丙基膦酸酯32k。在酸性条件(例如HC1二氯曱烷)下，除去苯基-CH—呆护基团，得到321。后者可应用本领域已知的方法(例如用旋光性酸例如用二苯甲酰-L-酒石酸的成盐作用)拆分成其立体异构体，然后除去酒石酸衍生物，得到32m。膦酸乙酯的其它类似物可由具有酯基团而不是乙基的原料32i制备。原料32i是已知物质或应用本领域已知方法易于制得。然后可使中间体(12c-l)或(12c-2)与上文描述的适当的脯氨酸、环戊烷或环戊烯衍生物偶合。可如上所述当制备构建单元P2时、或在合成的稍后阶段、甚至在最后步骤，引入嘧啶基团(即基团R10)《1入R"基团(例如R"-OH和类似物)的原料可如以下反应方案所示49制得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>将适当取代的P-酮酸酯(33&)(在P-位携带基团117)在碱如甲醇钠存在下在溶剂如曱醇中与2-曱基异脲(33b)反应，得到二取代的嘧啶醇(33c)。对于各种取代嘧啶的备选途径是利用通常的中间体，随后可将其转化为具有不同取代型式的嘧啶衍生物。中间体(34d)的途径如下。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>在碱如氬氧化钠等存在下，通过用碘代甲烷或任何其它相似烷化剂处理，将硫代巴比妥酸(34a)的硫原子选择性烷化，得到硫醚衍生物(34b)。用卣化剂将羟基置换为氯，例如在碱如二曱氨基吡啶等存在下通过用三氯化磷处理，得到(34c);随后与苯曱醇的适当衍生物如对-甲氧基苯甲醇在碱如NaH存在下反应，得到曱氧节基保护的嘧啶醇(34d)。在进一步方面，本发明涉及中间体(34d)的新化合物，其充当适宜的中间体以制备式(I)化合物。中间体(34d)提供大量的适应性，用于进一步合成，因为它可在嘧啶环的不同位置以任何需要的次序在此阶^a或在稍后阶段例如在合成终端进行选择性反应。例如，硫醚官能团可^皮氧化为相应的砜，随后用不同亲核物质诸如^f各利雅试剂、醇化物或胺进行亲核取代反应，分别得到在2-位携带C-、O-或N-连接的取代基的嘧啶。替代选择地，氯取代基可被需要的醇化物如曱醇盐等替换，或可应用Stille或SuzukH禺合条件，以引入C-连接的取代基例如芳基或杂芳基。以下方案说明分别在嘧啶醇(3d)的4和2位引入0-连接的和C-连接的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>r7'和r8'独立是.CrCs烷基、碳环(carbocyclyl)或杂环基x是C1、Br或I通过烷氧基化试剂例如碱金属醇盐，将(34d)中的氯取代基替换，得到醚衍生物(34e)。应用适当的氧化剂例如间氯苯基mCPBA将硫氧化成(34f),随后通过应用适当的格利雅试剂将(34f)中的砜基团取代，得到烷基化嘧啶醇(34g)。如以下方案所阐明，例如通过Suzuki或Stille偶合方法，可在中间体嘧咬醇衍生物3d的4位《I入C-连接的取代基。34k使氯代化合物(34d)受到Suzuki或Stille偶合条件，得到烷基化化合物(34h),接着将其氧化为砜，然后与预期的亲核试剂例如格利雅试剂反应，如上所述，得到二烷基化嘧啶醇(341)。替代选择地，可首先进行中间体(34d)的氧化-取代步骤，得到(34j),然后用适当的亲核试剂直接或者在合成的稍后阶段(例如最后步骤)中嘧啶衍生物与P2部分偶合时，将氯取代基取代，得到(34k)。51P3构建单元的合成P3构建单元可市售获得或者可根据本领域技术人员已知的方法制备。以下方案显示这些方法其中一种，并用单酰化胺，如三氟乙酰胺或Boc-保护的胺。在以上方案中，R与CO基团一起形成N-保护基团，特别是R为叔丁氧基、三氟甲基；RS和n如上定义，且LG是离去基团，特别是面素，如氯或溴。将单酰化胺(33a)用强碱如氬化钠处理，接着与试剂LG-C5-s链烯基化合物(33b)特别是卣代C5-s链烯基化合物反应，形成相应保护的胺(33c)。将(33c)脱保护得到(5b),其为构建单元P3。脱保护将取决于官能团R,因此如果R是叔丁氧基，则可用酸如三氟乙酸处理，使相应的Boc-保护的胺脱保护。替代选择地，当R是例如三氟甲基时，则用碱如氲氧化钠完成R基团的脱除。以下方案说明另一种制备P3构建单元的方法，也就是伯Cs-s烯胺的Gabriel合成，可用石咸(如NaOH或KOH)和上文所述的(33b)处理邻苯二甲酰亚胺(34a),接着水解中间体N-烯基亚胺，得到伯C5-8烯胺(5b-l)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>在以上方案中，n如上定义。按照本领域已知的官能团转化反应，可将式(I)化合物相互转化。例如，氨基可被N-烷基化，硝基可还原为氨基，闺原子可替换为另一种卣原子。制备式(I)化合物所用的许多中间体是已知的化合物或是已知化合物的类似物，其可按照技术人员易得的本领域已知方法的修改制得。按照本领域已知将三价氮转化为其l氧化物形式的操作方法，可将式(I)化合物转化为相应的,氧化物形式。所述7V-氧化反应通常可通过使式(I)原料与适当的有机或无机过氧化物反应进行。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氬、碱金属或碱土金属过氧化物(如过氧化钠、过氧化钾)；适当的有机过氧化物可包括过氧酸例如过氧苯甲酸或卣基取代的过氧苯曱酸如3-氯过氧苯曱酸、过氧链烷酸(如过氧乙酸)、烷基过氧化氢(如叔丁基过氧化氲)。合适的溶剂是例如水、低级醇(如乙醇等)、烃(如甲苯)、酮(如2-丁酮)、卣代烃(如二氯甲烷)和这些溶剂的混合物。通过应用本领域已知的操作方法，可得到式(I)化合物的纯立体化学异构体形式。非对映体可通过物理方法分离，所述物理方法例如选择性结晶和色谱技术，如逆流分布法、液相色语法等。式(I)化合物可作为对映体外消旋混合物获得，所述混合物可用本领域已知的拆分方法相互分离。通过分别与合适的手性酸或手性碱反应，可将足够碱性或酸性的外消旋式(I)化合物转化为相应的非对映体盐形式。随后将所述非对映体盐形式分离，例如通过选择性或分步结晶，用碱或酸从中释放出对映体。分离式(I)化合物对映体形式的备选方法包括液相色语法，特别是应用手性固定相的液相色i普法。所述纯立体化学异构体形式也可衍生自适当原料相应的纯立体化学异构体形式，前提是立体特异性地发生反应。如果需要特异性立体异构体，优选所述化合物可通过立体特异性制备方法合成。这些方法可有益于应用对映体纯的原料。在又一个方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的如本文指定的式(I)化合物，或如本文指定的式(I)化合物的任何子群的化合物，以及药学上可接受的载体。在本文中治疗有效量是指在受感染的患者或面临感染危险的患者中，足够预防性对抗、稳定或减少病毒感染且特别是HCV病毒感染的量。在再一个方面，本发明涉及制备如本文指定的药物组合物的方法，所述方法包括使药学上可接受的载体与治疗有效量的如本文指定的式(I)化合物或如本文指定的式(I)化合物的任何子群的化合物均匀地混合。53的各种药物形式。适当的组合物是指通常用于全身给药的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的任选加成盐形式或金属络合物形式的特定化合物作为活性成分与药学上可接受的载体均匀混合，所述载体基于给药所需的制剂形式可采用多种形式。这些药物组合物优选采用合适的单位剂型，特别是适合口服、直肠、经皮或胃肠外注射给药的单位剂型。例如，制备口服剂型的组合物时，可用任何常用的药用介质，例如在口服液体制剂如混悬液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液的情况下用例如水、二醇、油脂、醇等；或在粉剂、丸剂、胶嚢剂和片剂的情况下用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为易于给药，所以片剂和胶嚢剂代表最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下显然应用固体药用载体。对于胃肠外组合物，载体将通常包含无菌水(至少大部分)，但可包括其它例如为了帮助溶解的成分。例如可制备注射液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液混合物。也可制备注射混悬液，在这种情况下可用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括旨在使用前即时转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透促进剂和/或合适的湿润剂，任选与较小比例的任何性质合适的添加剂合用，所述添加剂对皮肤无显著的有害效应。方法和制剂经口吸入或吹入给予。因此，通常可将本发明化合物以溶液、混悬液或干4分剂的形式施用至肺，优选溶液。为了经口吸入或吹入递送溶液、混悬液或干粉剂而开发的任何系统都适合本发明化合物的给药。因此，本发明还提供适合通过经口吸入或吹入给药的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的载体。优选地，经由喷雾或雾化剂量的吸入溶液给予本发明化合物。为了便于给药和剂量的均匀性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。本文所用的单位剂型指适合作为单一剂量的物理离散单位，各单位包含与所需药用载体结合的预计产生所需治疗效应的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶嚢剂、丸剂、栓剂、散剂包(powderpackets)、纸片(wafers)、注射溶液或混悬液等及其分离的多个体。54式(I)化合物显示出抗病毒特性。应用本发明化合物和方法可治疗的病毒感染及其相关疾病包括由HCV及其它致病黄病毒属引起的感染，所述病毒如黄热病病毒、登革热(l-4型)病毒、圣路易士脑炎病毒、日本脑炎病毒、墨累谷脑炎病毒、西尼罗病毒和库京(Kunjin)病毒。HCV相关性疾病包括进行性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病和HCC;与其它致病黄病毒有关的疾病包括黄热病、登革热、出血热和脑炎。而且本发明大量化合物具有抗HCV突变抹的活性。此外，本发明许多化合物显示良好的药动学性质，且在生物利用度方面具有吸引人的特性，包括可接受的半衰期、AUC(曲线下面积)和峰值，缺少不良现象(如起效不迅速和组织停留不充分)。根据Lohmann等(1999)Science285:110-113,并按Krieger等(2001)JournalofVirology75:4614-4624所述进一步改进(在此引入作为参考)，在细胞HCV复制子系统内，测试式(I)化合物抗HCV的体外抗病毒活性，这在实施例部分进一步举例说明。虽然该才莫型不是HCV的完全感染模型，但作为目前可用的HCVRNA自主复制最稳健和有效的模型动物HCV感染的进一步开发的候选物。应理解，重要的是，区分特异性干扰HCV功能的化合物与在HCV复制子模型中表现细胞毒性或细胞抑制效应、从而降低HCVRNA或连接报告酶浓度的化合物。用于评估细胞毒性的测定是本领域已知的，该测定以例如线粒体酶的活性为基础，使用荧光生成(fluorogenic)氧化还原染料如刃天青。而且，用细胞计数器篩查评估非选择性抑制连接报告基因的活性，如萤火虫荧光素酶。合适的细胞类型可通过用焚光素酶报告基因的稳定转染装备，该基因的表达取决于组成性活性基因启动子，且这样的细胞可作为计数器-筛查，用于排除非选择性抑制剂。由于具有抗病毒特性、特别是抗HCV特性，式(I)化合物或其任何子群、,氧化物、药学上可接受的加成盐、和立体化学异构体形式，有用于治疗经受病毒感染特别是HCV病毒感染的个体，以及预防病毒感染特别是HCV病毒感染。一4i而言，本发明化合物可用于治疗感染病毒特别是黄病毒如HCV的温血动物。本发明化合物或其任何子群因此可作为药物应用。作为药物或治疗方法的所述应用包括给病毒感染的患者或给易患病毒感染的患者全身55施用有效对抗与病毒感染特别是HCV感染相关性疾病的量。感染特别是HCV感染的药物中的用途。本发明还涉及治疗病毒感染或面临病毒特别是HCV感染危险的温血动物的方法，所述方法包括施用抗病毒有效量的如本文指定的式(I)化合物，或者如本文指定的式(I)化合物的任何子群的化合物。通常考虑的抗病毒有效日剂量为0.01mg/kg~500mg/kg体重、或0.1mg/kg~50mg/kg体重、或0.5mg/kg~5mg/kg体重。适当地，在一天中以适当间隔分为2、3、4或更多亚剂量给予所需剂量。所述亚剂量可配制为单位剂型，例如每单位剂型包含l~1000mg、且特别是5~200mg活性成分。施用的精确剂量和频率取决于所用具体式(I)化合物、受治疗的具体疾病、受治疗疾病的严重度、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度和一般健康状况以及个体可能服用的其它药物，这些是本领域技术人员众所周知的。而且，显然根据受治疗患者的反应和/或根据开本发明化合物处方的医师的评估，可降低或增加所述有效日剂量。因此上文叙述的有效日剂量范围只具有指导性意义。本发明也涉及式(I)化合物包括其立体异构体形式、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物与其它抗病毒化合物特别是其它抗HCV化合物的组合。术语"组合，，可涉及产品，其包含(a)如本文指定的式(I)化合物和(b)任选其它抗HCV化合物，作为组合制剂同时、分开或连续地用于治疗HCV感染。酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV生命周期中另一靶位的抑制剂、和免疫调节剂、及它们的组合。HCV聚合酶抑制剂包括NM283(valopicitabme)、R803、JTK誦109、JTK-003、HCV-371、HCV画086、HCV-796和R-1479。HCV蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)包括WO02/18369的化合物(如参阅273页第9-22行和274页第4行國276页第11行)；BILN-2061、VX-950、GS-9132(ACH画806)、SCH-503034和SCH-6。可应用的更多药物^〉开于WO98/17679、WO00/056331(Vertex);WO98/22496(Roche);WO99/07734(BoehringerIngelheim)、WO2005/073216、WO2005073195(Medivir)和结构上相似的56药物。HCV生命周期中其它靶位的抑制剂，包括NS3螺旋酶；金属蛋白酶抑制剂；反义寡核苷酸抑制剂，如ISIS-14803、AVI-4065等；siRNA's如SIRPLEX-140-N等；载体编码的短发夹RNA(shRNA);DNAzymes;HCV特异性核酶，如heptazyme、RPI.13919等；侵入抑制剂，如HepeX-C、HuMax-HepC等；a糖苷酶抑制剂，如西戈斯韦、UT-231B等；KPE-02003002;和BIVN401。免疫调节剂包括天然和重组干扰素异型体化合物，包括a-干扰素、P-干扰素、y-干扰素、co-干扰素等，如IntronA、Roferon-A、Canferon-A300、Advaferon、Infergen、Humoferon、SumiferonMP、Alfaferone、IFN-P、Feron等；聚乙二醇书t生的(聚乙二醇化)干扰素化合物，如PEG干扰素-ot-2a(Pegasys⑧)、PEG干扰素-cc-2b(PEG隱Intron⑧)、聚乙二醇化IFN國a-conl等；干扰素化合物的长效制剂和衍生物，如白蛋白融合的干扰素albuferonoc等；刺激细胞内合成干扰素的化合物，如瑞喹莫德等；白介素；增强l型辅助T细胞应答产生的化合物，如SCV-07等；TOLL样受体激动剂如CpG-10101(actilon)、艾沙托立宾等；胸腺素oc-l;ANA-245;ANA-246;二盐酸组胺；丙帕锗；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide);聚肌胞；IMP-321;KRN-7000;抗体，如civacir、XTL-6865等；以及预防和治疗疫苗，如InnoVacC、HCVE1E2/MF59等。其它抗病毒剂包括利巴韦林、金刚烷胺、l-P-D-呋喃核糖基-l,2,4-三唑-3-曱脒盐酸盐(viramidine)、硝唑尼特；替比夫定；NOV-205;taribavirin;内核糖体4曼入抑制剂；广^普病毒抑制剂，如IMPDH抑制剂和麦考酚酸及其衍生物(包括但不限于VX-950、美泊地布(VX-49"、VX-148和/或VX-944);或者上述任何药物的组合。可用于所述组合的特定药物包括干扰素-oc(IFN-oc)、聚乙二醇化干扰素-oc或利巴韦林，以及基于以下的治疗药物靶向HCV表位的抗体、小干4尤RNA(SiRNA)、核酶、DNAzymes、反义RNA,如NS3蛋白酶、NS3螺旋酶和NS5B聚合酶的小分子拮抗剂。在另一方面，提供如本文指定的式(I)化合物与抗HIV化合物的组合。后者优选为那些HIV抑制剂，其对改善生物利用度的药物代谢和/或药动学具有积极作用。此类HIV抑制剂的实例是利托那韦。这样，本发明还57提供一种组合，所述组合包含(a)式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐；和(b)利托那韦或其药学上可接受的盐。化合物利托那韦及其药学上可接受的盐以及其制备方法描述于W094/14436中。US6,037,157和其中引用的文件:US5,484,801、US08/402,6卯和WO95/07696和WO95/09614中公开了利托那韦的优选剂型。在一个实施方案中涉及组合，其包含(a)式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐；和(b)利托那韦或其药学上可接受的盐；任选包含选自上述化合物的另外的抗HCV化合物。本发明也涉及制备本文描述的组合的方法，包括如上指定的式(I)化合物和其它药物组合的步骤，所述其它药物诸如抗病毒剂，包括抗HCV或抗HIV剂，特别是上述提及的那些。它致病黄病毒和痘疫病毒的药物中的用途，所述组合特别包括如上指定的式(I)化合物和干扰素-oc(IFN-oc)、聚乙二醇化干扰素-a、或利巴韦林。或者本发明提供治疗感染HCV或其它致病黄病毒和瘟疫病毒的哺乳动物特别是人类的方法，其包含给所述哺乳动物施用有效量的如本文指定的组合。特别地，所述治疗包括全身施用所述组合，且有效量是指有效治疗与HCV感染有关的临床疾病的量。在一个实施方案中，将上述组合制成药物组合物的形式，所述药物组合物包括上述活性成分和上述载体。各种活性成分可单独配制，且制剂可以共同给予，或者一种制剂包含两种成分，如果需要可提供其他所需活性成分。在一个成型实例中，也可将组合配制为同时、分开或连续用于HIV疗法的组合制剂。所述组合物可采用上述的任何形式。在一个实施方案中，将两种成分配制为一个诸如固定剂量组合的剂型。在特定实施方案中，本发明提供药物组合物，包含(a)治疗有效量的式(I)化合物，包括其立体异构体形式、或药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂合物，和(b)治疗有效量的利托那韦或其药学上可接受的盐，和(c)载体。本发明组合的各组分可在治疗过程的不同时间单独给药或者以分开或单一组合形式同时给药。本发明意在包括所有这样的同时或交替治疗的方案，且由此解释术语"给药，，。在优选实施方案中，分开的剂型同时施用。在一个实施方案中，本发明的组合包含一定量的利托那韦或其药学58上可接受的盐，其足以在临床上使式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂的生物利用度相对于所述式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂单独给药时的生物利用度得到改善。或者，本发明的组合包含一定量的利托那韦或其药学上可接受的盐，其相对于单独给予式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂时的所述至少一种药动学变量，足以增加式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂的至少一种药动学变量，所述变量选自t1/2、Cmin、Cmax、Css、12小时的AUC或者24小时的AUC)。可将本发明组合以包含在所述组合内各组分的特定剂量范围给人施用，例如如上指定的式(I)化合物和利托那韦或其药学上可接受的盐可具有0.02~5.0克/天的剂量水平。式(I)化合物与利托那韦的重量比可以为约30:1~约1:15、或约15:1~约I:IO、或约15:1约1:1、或约10:1约1:1、或约8:1-约1:1、或约1:5-1:1至约5:1、或约3:1-约1:1、或约2:1约1:1。式(I)化合物和利托那韦可以一天一次或二次共同给药，优选口服，其中每剂量式(I)化合物的量为约l约2500mg、或约50~约1500mg、或约100~约1000mg、或约200约600mg、或约100约400mg;且每剂量利托那韦的量为1~约2500mg、或约50~约1500mg、或约100~约800mg、或约100约400mg、或约40~约100mg的利托那韦。实施例下列实施例旨在举例说明本发明，并非限制本发明。一些实施例表示构建单元的制备，所述构建单元可以与本文所述的任何其它适当的构建单元偶合，而不仅仅是与示例性的式I终产物的构建单元偶合。实施例159步骤a:2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-他咯烷-l-羧酸j又丁酯(la)将Boc-保护的4-羟基脯氨酸(4g,17.3mmol)、HATU(6.9g,18.2mmol)和按照WO03/099274所述制备的l-氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(3.5g,18.3mmol)溶于二甲基曱酰胺(DMF)(60ml),水浴冷却至(TC。加入二异丙基乙胺(DIPEA)(6ml)。除去水浴，让混合物在环境温度下过夜。然后加入二氯曱烷(DCM)(-80ml),将有机相用碳酸氢钠水溶液、柠檬酸、水、盐水洗涤，经^L酸钠干燥。通过快速色谱法(乙醚—7%曱醇/乙醚)纯化，得到纯的标题化合物(6.13g,96%)。步骤仕2-门-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基曱酰基)-4-(4-硝基-苯曱酰氧基)-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯(lb)60将步骤a的化合物(6.13g,16.6mmol)、4-硝基苯甲酸(4.17g,25mmol)和PPhg(6.55g,25mmol)溶于四氢呋喃(THF)(130ml)中。将溶液冷却至0。C,慢慢加入偶氮二羧酸(azidocarboxylate)二异丙酯(5.1g,25mmol)。然后去除冷却，让混合物在环境温度下过夜。加入石友酸氢钠水溶液(60ml),将混合物用二氯甲烷萃取。通过快速色谱法(戊烷-乙醚，2:1—戊烷-乙醚，1:2—2%曱醇/乙醚)纯化，得到纯的标题化合物(6.2g,72%)。步骤c:4-硝基-苯甲酸5-(l-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基曱酰基V吡咯烷-3-基酯(lc)将步骤b的化合物(6.2g,12mmol)溶于水冷的33y。三氟甲磺酸于二氯甲烷中的混合物中。然后除去冰浴，让混合物在室温保持1.5小时。蒸发溶剂，加入0.25M碳酸钠，并将混合物用二氯甲烷萃取。蒸发得到微黄色粉末的标题化合物(4.8g,95%)。步骤d:4-硝基-苯甲酸5-a-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基曱酰基)-l-(己-5-烯基-甲基-氨基曱酰基)-吡咯烷-3-基酯(ld)将胺lc(4.5g,10.8mmol)溶于THF(160ml)。加入一汤匙碳酸氲钠，随后加入光气(11.3ml,20%,于曱苯中)。将混合物剧烈搅拌l小时。将混合物过滤，并重溶于二氯甲烷(160ml)。加入碳酸氬钠(-一汤匙)，随后加入盐酸胺(2.9g,21.6mmol)。让反应在室温中过4复。通过快速色i普法(乙醚—3%曱醇/乙醚)纯化，得到纯的标题化合物步骤e:13-曱基-17-(4-硝基-苯曱酰氧基V2,14-二氧代-3,13,15-三氮杂三环-n3.3.0.0、6"十八-7-烯-4-羧酸乙酯(le)将二烯ld(850mg,1.53mmol)溶于1.5l脱气且无水的1,2-二氯乙烷，在氩气气氛下回流过夜。加入净化剂(Scavenger)(MP-TMT,P/N800470,Argonauttechnologies,~V2茶匙量)，并将混合物搅拌2小时，过滤，减压浓缩。将粗制产品用二氯曱烷/正己烷结晶，得到标题化合物(600mg,74%)。步骤f:17-羟基-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮杂-三环『13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4-羧酸乙酯(1061将化合物le(200mg,0.38mmol)溶于甲醇/THF/水(l:2:l)的混合物(20ml)中，水浴冷却。慢慢加入氢氧化锂(1.9ml,1M)。混合物在0。C搅拌4小时，然后用乙酸水溶液(20ml)中和，用二氯甲烷萃取。有才几相用碳酸氢盐、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥。通过色谱法(2%甲醇/二氯甲烷—4%)纯化，得到灰白色粉末的标题化合物(80%)。步骤g:2-曱氧基-6-苯基嘧啶-4-醇Og)OH(ig)将钠(4.14g,180mmol)溶于无水甲醇(120ml),并将溶液冷却至O~5。C。加入O-甲基异脲硫酸盐(10.3g,60mmol)和苯曱酰乙酸乙酯(l1.5g,60mmol),将混合物在室温搅拌2小时，然后回流12小时。将混合物蒸发，用2MHC1酸化，用乙酸乙酯萃取三次，DCM萃取三次。将有^L相干燥，蒸发，将剩余物混悬于二乙醚，将固体滤出，洗涤，干燥，得到标题化合物,(l.Og)MS+1=203。62步骤h:17-〖2-甲氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基V13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮杂画三环「13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4陽羧酸乙酯(111)在(TC将化合物lf(250mg，0.659mmol)、和化合物lg(160mg,0.791mmol)和PPh3(432mg,1.648mmol)混悬于THF(30ml)和DMF(2ml)中。加入DIAD(0.32ml,1.648mmol),并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入乙醚，将一些PPh30滤出。浓缩反应混合物，剩余物通过快速柱色镨法(DCM/MeOH95/5)纯化，得到标题化合物(193mg,52%),MS(M+H)+564。步骤i:17-(2-甲氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基V13-曱基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮杂-三环「13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4-羧酸(10将化合物lh(95mg,0.169mmol)溶于2:l:l的THF:MeOH:H20的混合物(24ml)中。加入LiOH(lM,1.7ml),让混合物在室温搅拌过夜。加入5%梓檬酸，随后加入DCM,萃取，然后将有机层干燥(MgS04),过滤，和蒸发。剩余物通过柱色谱法(DCM/MeOH98/2—4/6)纯化，得到标题化合物(78mg,86%),MS(M+H)+536。歩骤i:环丙烷磺酸「17-(2-曱氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13,15-三氮杂-三环「13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4-羰基1-酰胺将化合物li(78mg,0.146mmol)和EDAC(34mg,0.175mmol)溶于DCM(3ml)。将反应混合物在室温搅拌1小时(LC-MS指示中间体的存在)。加入环丙烷磺酰胺(20mg,0.161mmol)和DBU(46|u1,0.307mmol),将反应混合物在室温搅拌3.5小时。加入柠檬酸(5%)，分离有机层，并用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤，和蒸发。剩余物通过制备的HPLC纯化,得到纯的标题化合物(50mg,54%),(M+H)+639)。实施例2(2c)(2d)步_i164歩骤a:4-硝基-苯曱酸5-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基Vl-『庚-6-烯基-(4-甲氧基-卡基)-氨基甲酰基l-吡咯烷-3-基酯(2a)向化合物lc(4.5g,10.8mmol)的THF(160mL)溶液中，加入NaHC03(—汤匙)和于甲苯中的光气(1.93M,11.5mL,22mmol)。将混合物在室温剧烈搅拌l小时，然后过滤，蒸发。剩余物溶于CH2Cl2(160mL),加入NaHC03(—汤匙)和庚-5-烯基-(对-甲氧基千基)-胺(4.3g,18.5mmol)。室温搅拌过夜后，将反应混合物过滤和蒸发至干。快速硅胶柱色谱法(EtOAc:甲苯25:75—40:60),得到浅棕色浆的标题化合物(6.59g，90%)。歩骤b:18-羟基-14-(4-曱氧基-节基)-2,15-二氧代-3,14,16-三氮杂-三环-ri4.3.0.0、,6"l十九-7-烯-4-羧酸乙酯(2b)将化合物2a(lg,1.48mmol)溶于l,2-二氯乙烷(21)。将混合物应用氩气流脱气15分钟。加入Hoveyda-Grubbs催化剂(II)(50mg,5mol%)，将混合物回流4小时。蒸发溶剂，将粗酯溶于THF(100ml)、甲醇(50ml)和水(50ml)中。将混合物水浴冷却至0。C。加入氢氧化锂水溶液(20ml，1M)，并将混合物在0。C搅拌4小时。然后加入水使体积翻倍，将混合物用乙酸酸化。随后将提取物(二氯甲烷)经快速柱色语法(甲醇1—5%于乙醚中)纯化，得到纯的标题化合物(450mg,61%)。MS(M+H)+500。步骤c:14_(4_甲氧基-苄基)_18_(2_曱氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基)-2,15-二氧代-3,14,16-三氮杂-三环「14.3.0.0*4,6"|十九-7-烯-4-羧酸乙酯65凶将醇2b(500mg,1mmol)、嘧啶醇(lg)(243mg,1.2mmol)、PPh3(656mg,2.5mmol)和DIAD(0.49ml,2.5mmol)溶于THF(40ml)和DMF(3ml)中。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，加入乙醚，并将PPh30滤出。通过柱色谱法(甲苯/EtOAc9:1)纯化，得到标题化合物(680,99%)MS(M+H)+684。步骤d:14-(4-曱氧基苄基V18-(2-曱氧基-6-苯基嘧啶-4-基氧基)-2,15-二氧代-3J4,16-三氮杂-三环ri4.3.0.0、,6"l十九-7-烯-4-羧酸(2d)将化合物2c(0.680mg,0.996mmol)溶于2:l:l的THF:MeOH:H20的混合物(144ml)。加入LiOH(lM,10ml)，让混合物在室温搅拌过夜。加入5%柠檬酸，随后加入DCM。分离有机层，干燥(MgS04)，过滤，和蒸发。剩余物通过柱色i普法(DCM:MeOH9:1)纯化，得到标题化合物(380mg,58%),MS(M+H)+656。步骤e:环丙烷磺酸「l"4-曱氣基苄基)-18-(2-曱氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基)-2,15-二氣代-3,14,16-三氮杂-三环「14.3.0.0、6"|十九-7-烯-4-羰基l酰胺(2e)将化合物2d(200mg,0.305mmol)溶于DCM(10ml)。加入EDAC(70mg,0.366mmol),并将反应混合物在室温搅拌30分钟。加入环丙烷石黄酰胺(41mg,0.336mmol)和DBU(96ju1,0.641mmol),将反应在室温搅拌72小时。加入柠檬酸(5%)，分离有机层，并用盐水洗涤，干燥，过滤，和蒸发。该物质直接用于以下步骤，没有进一步纯化。步骤f:环丙烷磺酸『18-(2-曱氣基-6-苯基嘧啶-4-基氧基)-2，15-二氧代-3,14,16-三氮杂-三环「14.3.0.0、6"十九-7-烯-4-羰基l酰胺(7f)将化合物2e溶于l:2的TFA:DCM的混合物(12ml)中，并在室温搅拌l小时。加入NaHC03,分离有机层，干燥，过滤，和蒸发。剩余物通过制备的HPLC纯化，得到纯的标题化合物(32mg,16%,两步骤)。MS(M+H)+639。66实施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>步骤a:4-羟基-环戊烷-l,2-二羧酸二甲酯(3a)在0。C向搅拌的于甲醇(300mL)中的(lR，2S)-4-氧代-环戊烷l,2-二羧酸二甲酯(4.88g,0.0244mol)溶液中，加入硼氩化钠(l.llg,0.029mol)。l小时后，将反应用90ml盐水淬火，浓缩，用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，干燥，过滤，和浓缩。粗制产品经快速柱色谱法(曱苯/乙酸乙酯1:1)纯化，得到标题化合物(3.73g,76%)，为黄色油。步骤b:3-氧代-2-氧杂-二环「2.2.11庚烷-5-羧酸(3b)在室温向搅拌的于甲醇(105mL)中的化合物3a(3.73g,0.018mol)溶液中，加入氬氧化钠(1M,74mL,0.074mol)。4小时后，将反应混合物用3MHC1中和，蒸发并用甲苯共-蒸发几次。加入吡咬(75mL)和Ac20(53mL)，让反应混合物在室温振动过夜。然后将混合物用曱苯共-蒸发，经快速柱色谱法(乙酸乙酯+1%乙酸)纯化，得到标题化合物(2.51g,88%),为黄色油。步骤c:3-氧代-2-氧杂-二环「2.2.11庚烷-5-羧酸叔丁酯(3c)将化合物3b(13.9g,89mmol)溶于二氯曱烷(200ml),然后氮下冷却至约-10。C。通入异丁烯至溶液中起泡，直至总体积增加至约250ml，得到"混浊的溶液，，。加入BF3xEt2〇(5.6ml,44.5mmol,0.5当量)，将反应混合物在氮下维持约-l(TC。IO分钟后，获得澄清溶液。反应通过TLC(EtOAc-曱苯3:2,用几滴乙酸酸化和己烷-EtOAc4:1,用碱性高锰酸盐溶液染色)监测。在70分钟，只剩下微量的化合物13,向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液(200ml),然后将其剧烈地搅拌10分钟。有机层用饱和NaHC03(3x200ml)和盐水(lx150ml)洗涤，然后经亚碌u酸钠干燥，过滤，浓缩为包含小飞沫的油。向剩余物中加入己烷，产品发出轰隆声。加入更多的己烷，并回流加热，得到澄清溶液，产品从中结晶，晶体经过滤收集，用己烷洗涤(室温)，然后72小时风干，得到无色针状标题化合物(12.45g,58.7mmol,66%，根据最初收集物)。化N證(300MHz,CD3OD)51.45(s,9H),1.90(d,J=11.0Hz,1H),2.10-2.19(m,3H),2.76-2.83(m,1H),3.10(s,1H),4.99(s，1H);13C-NMR(75.5MHz,CD3OD)527.1,33.0,37.7,40.8,46.1,81.1,81.6,172.0,177.7。歩骤d:n尺2凡4S)-2-(TliUA-l-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基V4-羟基-环戊烷羧酸叔丁酯(3d)将化合物3c(56mg,0.264mmol)溶于二嗜烷/水l:1(5mL),并将混合物冷却至0。C。加入lM氲氧化锂(0.52mL,0.520mmol),在0。C将混合物搅拌45分钟，此后将混合物用1M盐酸中和，蒸发，用曱苯共-蒸发。将晶状的剩余物溶于DMF(5mL),加入(1凡25>1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯盐酸盐(60mg,0.313mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(138|u1,0.792mmol),将溶液冷却至0。C。加入HATU(120mg,0.316mmo1),将混合物在0。C搅拌0.5小时，然后在室温再搅拌2小时。然后将混合物蒸发和用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥，过滤，和浓缩。经快速柱色谱法(甲苯/EtOAcl:l)纯化，得到无色油的标题化合物(86mg,89%)。将得到的油用乙酸乙酯-己烷结晶。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>步骤e:6-叔丁基-2-甲氧基-嘧啶-4-醇(3e)向于MeOH(60ml)中的曱醇钠(5.67g,0.105mol)(0。C)中，力口入O-曱基异脲曱基异脲盐酸盐(6.1g,0.055mol)和特戊酰乙酸乙酯(8.6g,0.05mol)。将混合物在60。C加热20分钟，然后室温搅拌30分钟。蒸发溶剂后，将剩余物溶于25mlH20。加入HCl到达pH6。将产物滤出，得到白色固体标题化合物(4.4g,88%),MS(M+H)+183。步骤f:4-(6-叔丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基氧基V2-(l-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基曱酰基)-环戊烷羧酸叔丁酯(3f)在0。C,将化合物3d(0.55g,1.5mmol)、6-叔丁基-2-曱氧基-嘧啶-4-醇(0.33g,1.8mmol)和PPh3(0.99g,3.75mmol)混悬于THF(40ml)。加入DIAD(0.74ml，3.75mmo1),让反应混合物在室温撹拌过夜。蒸发溶剂，剩余物经柱色谱法(DCM/MeOH95/5)纯化，得到标题化合物(677mg，85%),MS(M+H)+532。步骤g:4-(6-叔丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基氧基)-2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基曱酰基)-环戊烷羧酸(3g)将化合物3f溶于DCM(20ml)。加入三乙基硅烷(0.6ml,3.75mmol)和TFA(20ml)。反应混合物在室温搅拌1.5小时。将溶剂与曱苯共蒸发，粗制剩余物经柱色谱法(DCM—DCM/MeOH(90/10))纯化，得到标题化合物,(583mg,96%),MS(M+H)+476。步骤h:1-{「4-(6-叔丁基-2-甲氧基嗜咬-4-基氧基)-2-(己-5-烯基-甲基-氨基曱酰基)-环戊烷羰基1-氨基卜2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(3h)将化合物3g(583mg,1.227mmol)溶于15ml无水DMF。在0。C加入DIEA(0.96ml,5.522mmol),7V-曱基己烯胺xHC1(270mg,1.779mmol)和HATU(676mg,1.779mmol),并将反应混合物室温搅拌过夜。蒸发DMF,将剩余物溶于EtOAc,用饱和NaHCOg(水溶液)、1120和盐水洗涤。将有机层干燥(MgS04),过滤和蒸发。经柱色谱法(庚烷/EtOAc)纯化，得到纯的标题化合物(550mg,78%)，MS(M+H)+573。步骤i:17-(6-叔丁基-2-甲氧基嘧啶-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氧代陽3,13-二氮杂漏三环『13.3.0.0*4，6*1十八-7-烯-4-羧酸乙酯(30将化合物3h(500mg,0.87mmol)和第二代Hoveyda-Grubbs催化剂(50mg)溶于脱气且无水的DCE(500ml)中。在N2气氛下将混合物回流加热过夜。将物质与二氧化硅混合，蒸发溶剂，剩余物经柱色谱法(EtOAc/庚烷30:70—50:50)纯化，得到标题化合物(350mg,74%),MS(M+H)+543。步骤i:17-(6-叔丁基-2-曱氧基嘧啶-4-基氧基)-13-曱基-2J4-二氧代-3,13-二氮-杂三环「13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4-羧酸(3))将化合物3i(350mg,0.645mmol)溶于2:l:l的THF:MeOH:H20的混合物(100ml)。加入LiOH(lM,6.5ml),将反应混合物在6CTC搅拌过夜。将70混合物通过加入柠檬酸酸化，然后用EtOAc萃取三次。经合并后的有片几层干燥(MgS04),过滤和蒸发。所得剩余物经柱色谱法(DCM/MeOH98/2—94/6)纯化，得到标题化合物(320mg,97%),MS(M+H)+515。步骤k:环丙烷磺酸「17-(6-叔丁基-2-曱氧基嘧啶-4-基氧基V13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮-杂三环「13.3.0.0、,6"|十八-7-烯-4-羰基1酰胺(31^将化合物3j(120mg,0.233mmol)溶于DCM(10ml)。加入EDAC(54mg,0.28mmo1),将反应混合物室温搅拌2.5小时。加入环丙烷磺酰胺(31mg,0.256mmol)和DBU(73ju1,0.489mmol)，将反应混合物室温4觉4半过夜。加入5%种檬酸，将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发。通过制备的HPLC纯化，得到纯的标题化合物(65mg,45%)，MS(M+H)+618。实施例4_嘧啶_4-基氧基)-2,15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环「14.3.0.0*4,6*1十九-7隱烯-4-羰基l酰胺(4a)将化合物2d(130mg,0.198mmol)溶于DCM(lOml)。加入EDAC(46mg,0.238mmol)，将反应混合物在室温搅拌2.5小时，加入曱基环丙烷石黄酰胺(30mg,0.3218mmol)和DBU(63ju1,0.416mmol),将混合物在室温搅拌过夜。加入5%柠檬酸，将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发。该物质直接用于以下步骤，没有进一步纯化。歩骤b:1-曱基-环丙烷磧酸「18-〖2-甲氧基-6-苯基嘧啶-4-基氧基)-2,15-二氧代-3,14,16-三氮杂陽三环「14.3.0.0*4,6*1十九画7-烯-4-羰基1酰胺(4b)将化合物4a溶于l:2的TFA:DCM的混合物(12ml),室温搅拌l小时。力口入NaHC03,将有机层干燥，过滤和蒸发。所得剩余物经制备的HPLC纯化，得到纯的标题化合物(36mg,16%,两步骤)，MS(M+H)+639。实施例51_曱基_环丙烷磺酸[17-(6-叔丁基-2-曱氧基-嘧啶-4-基氧基)-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4,6*]十八-7-烯-4-羰基]-酰胺(5)将化合物3j(120mg,0.233mmol)溶于DCM(10ml)。加入EDAC(54mg,0.28mmol)，将反应混合物在室温搅拌2.5小时。加入曱基环丙烷磺^酰胺(35mg,0.256mmol)和DBU(73ju1,0.489mmol),将反应混合物在室温搅拌过夜。加入5%柠檬酸，将有机层分离，用盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发。剩余物经制备的HPLC纯化，得到纯的标题化合物(10.2mg,7221%),MS(M+H)十632。实施例6HO(6d)步骤a:4力-二氯-2-苯基-嘧啶(6a)向于POCl3(26m1,0.279mol)中的2-苯基嘧啶-4,6-二醇(7g,0.037mol)混合物中，慢慢加入N,N-二乙胺(l1.8ml,0.074mol)。将反应混合物回流加热3小时。蒸发部分POCl3,将剩余物倾至冰上，随后用EtOAc提取。有机层经用盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤和蒸发，得到标题化合物(5.16g,62%),MS(M+H)+226步骤b:4-氯-6-(4-甲氧基苄氧基)-2-苯基嘧啶(6b)在(TC,向搅拌的4,6-二氯-2-苯基-嘧啶(2.2g,9.78mmol)和4-曱氧基苯甲醇(1.62mg,11.73mmol)于无水THF(55ml)中的溶液中，分份加入NaH(60%)(469mg,11.73mmol)。1.5小时后，加入NaHC03(水溶液)。蒸发部分溶剂，剩余物用DCM萃取，干燥(MgS04),过滤和蒸发，得到标题化合物,(3.19g,100%),MS(M+H)+327。步骤c:4_曱氧基-6-(4-甲氧基-苄氧基)-2-苯基-嘧啶(6c)将NaOCH3(2.64g,0.049mol)溶于MeOH(180ml)。加入4國氯陽6隱(4-曱氧基千氧基)-2-苯基嘧啶(3.19g,9.78mmol),将反应混合物在(TC搅拌1小时。然后将混合物回流温度加热7小时。蒸发溶剂，化合物经柱色谱73法(庚烷—庚烷/EtOAc9/1)纯化，得到标题化合物(2g,64%),MS(M+H)+323。歩骤d:6-曱氧基-2-苯基嘧啶-4-醇(6d)将4-甲氧基-6-(4-甲氧基节氧基)-2-苯基嘧啶溶于TFA:DCM(1:2,30ml)的混合物中。将混合物在室温搅拌2小时。加入NaHC03和DCM,将有机层分离，干燥，过滤和蒸发，得到标题化合物(1.04g,83%),MS(M+H)+203。(6f)步骤h步骤e:14<4_曱氣基-苄基)-l8-(6-甲氣基-2-苯基-嘧啶-4-基氣基)-2,15-二氧代-3,14,16-三氮杂-三环-「14.3.0.0*4,6*1十九-7-烯-4-羧酸乙酯(6e)将化合物lf(500mg,1mmol)、6-甲氧基-2-苯基嘧啶-4-醇(243mg,1.2mmol)、PPh3(656mg,2.5mmol)和DIAD(0.49ml,2.5mmol)溶于THF(40ml)和DMF(3ml)中。让反应混合物在室温搅4半过4支。蒸发溶剂，加入乙醚，滤出PPh30。经柱色谱法(曱苯/EtOAc9:l)纯化，得到标题化合物(410mg,60%),MS(M+H)+684。步骤f:14-(4-曱氣基苄基)-l8-(6-甲氧基-2-苯基嘧啶-4-基氧基V2、15-二氧代-3J4,16-三氮杂-三环-「14.3.0.0、,l十九-7-烯-4-羧酸(6f)将4乜合物6e(410mg,0.60mmol)溶于2:l:l的THF:MeOH:H20的混合物(144ml)。力口入LiOH(lM,6ml),将反应混合物在室温搅拌过夜。加入5%柠檬酸，随后加入DCM。有机层经干燥(MgS04),过滤和蒸发，得到标题化合物(305mg,78%),MS(M+H)+656。步骤g:环丙烷磺酸「14-(4-甲氧基-爷基)-18-(6-甲氧基-2-苯基-嘧啶画4陽基氧基)-2,15-二氣代曙3,14,16画三氮杂-三环-「14.3.0.0*4,6*1十九-7-烯-4-羰基l酰胺(6g)将化合物6f(250mg,0.38mmol)溶于DCM(10ml)。加入EDAC(88mg，0.46mmo1),将反应混合物在室温搅拌过夜。加入环丙烷磺酰胺(51mg,0.42mmol)和dbu(120m1,0.80mmol),并在室温搅拌2小时。加入柠檬酸，随后分离有机层，将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发。该物质直接用于以下步骤，没有进一步纯化。步骤h:环丙烷磺酸「18-(6-曱氧基-2-苯基嘧啶-4-基氧基)-2,15-二氣代-3,14,16-三氮杂-三环-「14.3.0.0、6"l十九-7-烯-4-羰基l-酰胺(6h)将化合物6g溶于l:2的TFA:DCM的混合物(24ml)中，并在室温搅拌l小时。加入NaHC03，将有才几层分离，干燥，过滤和蒸发。剩余物经制备的HPLC纯化，得到纯的标题化合物(19mg,8%,两个步骤)，MS(M+H)+639。75苯基-嘧啶-4-基氧基V环戊烷羧酸叔丁酯(7a)将化合物6d(730mg,3.5mmol)、化合物3d(1.1g,3mmol)和PPh3(1.97g,7.5mmol)混悬于THF(80ml),将烧瓶置于水浴器上。加入DIAD(1.5ml，7.5mmol),将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将剩余物溶于乙醚。滤出PPhsO,经柱色谱法(庚烷/EtOAc,4/1)进一步纯化，得到标题化合物(1.47g,89%),MS(M+H)+552。步骤1:2-(1-乙氣羰基-2-乙烯基-环丙基氨基曱酰基>4-(6-曱氧基-2-苯基-嘧啶-4-基氧基V环戊烷羧酸(7b)将化合物7a(1.48g,2.68mmol)溶于35mlDCM。加入三乙基硅烷(1.07ml,6.7mmol)和35mlTFA，将混合物在室温搅拌45分钟。蒸发溶剂并与甲苯共蒸发，得到标题产物(1.32g,99%),MS(M+H)+496。步骤c:l-U2-(己-5-烯基-甲基-氨基曱酰基)-4-(6-曱氧基-2-苯基嘧啶-4-基氧基)环戊烷羰基l-氨基卜2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(7c)将化合物7b(1.32g,2.67mmol)溶于30ml无水DMF。在0。C加入DIEA(2.1ml,12.0mmol)、7V扁甲基己烯胺xHC1(440mg,3.9mmol)和HATU(1.48g,3.9mmo1),并将反应混合物室温搅拌过夜。蒸发DMF,将剩余物溶于EtOAc，用饱和NaHC03(水溶液)、仏0和盐水洗涤。将有机层干燥(MgS04)，过滤和蒸发。经柱色谱法(庚烷/EtOAc)纯化，得到(l.lg,70%),MS(M+H)+591。步骤d:17-(6-甲氧基-2-苯基嘧啶-4-基氧基)-13-甲基-2，14-二氣代-3，13-二氮杂三环「13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4-羧酸乙酯(7(1)将化合物7c(1g,1.69mmol)和第二代Hoveyda-Gmbbs催化剂(100mg)溶于脱气且无水的DCE(1000ml)中。在N2气氛下将混合物回流温度加热过夜。将物质与二氧化硅混合，蒸发溶剂。经柱色语法(EtOAc/庚烷30:70—50:50)纯化，得到标题化合物(362mg,38%),MS(M+H)+563。步骤e:17-(6-甲氧基-2-苯基嘧啶-4-基氧基)-13-曱基-2,14-二氣代-3,13-二氮杂-三环「13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4-羧酸(76)将化合物7d(362mg，0.644mmol)溶于2:l:l的THF:MeOH:H20的混合物(IOOml)中。力口入LiOH(lM,6.5ml),将反应混合物在60。C搅拌72小时。将反应混合物通过加入5%柠檬酸酸化，然后加入DCM。将有机层分离，干燥(MgS04),过滤和蒸发，得到标题化合物(344mg,100%),MS(M+H)+535。步骤f:1-曱基-环丙烷磺酸「17-(6-曱氧基-2-苯基嘧啶-4-基氧基)-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环「13.3.0.0、6"l十八-7-烯-4-羰基l-酰二氮杂-三环「13.3.0.0、,6"|十八-7-烯-4-羰基1-苯磺酰胺(8)将化合物7e(60mg,0.112mmol)溶于DCM(5ml)。加入EDAC(26mg,0.135mmol),将反应混合物在室温搅拌过夜，加入苯磺酰胺(19mg，0.123mmol)和DBU(35ju1,0.235mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时。加入柠檬酸(5%),将有机层分离，用盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发。剩余物经制备的HPLC纯化，得到纯的标题化合物(36mg,48%),MS(M+H)+674。胺(7f)将化合物7e(100mg,0.187mmol)溶于DCM(5ml),加入EDAC(43mg:0.224mmol)。将反应混合物在室温搅拌l小时。加入曱基环丙烷磺酰胺(28mg,0.206mmol)和DBU(59ju1,0.393mmol),将混合物在室温4觉拌过夜。加入柠檬酸，将有机层分离，用盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发。剩余物经制备的HPLC纯化，得到纯的标题化合物(110mg,90%),MS(M+H)+652。实施例878噻吩-2-磺酸「17-(6-曱氧基-2-笨基嘧啶-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环ri3.3.0.0、,6"l十八-7-烯-4-羰基l-酰胺(9)将化合物7e(27mg,0.05mmol)溶于DCM(3ml)。加入EDAC(12mg,0.06mmo1),将反应混合物在室温搅拌l小时。加入噻吩-2-磺酰胺(9mg,0.055mmol)和DBU(16p1,0.105mmol),将反应混合物在室温搅拌2小时。加入柠檬酸(5%),将有机层分离，用盐水洗涤，干燥，过滤和蒸发。剩余物经制备的HPLC纯化，得到纯的标题化合物(30mg,88%),MS(M+H)+680。79步骤a:l-「(3-氧代-2-氧杂-二环「2.2.11庚烷-5-羰基)-氨基l-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(10a)在室温向化合物3b(857mg,5.5mmol)于DMF(14mL)和DCM(25mL)的溶液中，加入按照WO03/099274所述制备的盐酸l-氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(1.15g,6.0mmol)、HATU(2.29g，6.0mmol)和DIPEA(3.82mL,22mmo1)。在N2气氛下将反应在环境温度搅拌1小时。LC/MS分析显买施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>示转化完全，在真空中浓缩反应混合物。将剩余物重溶于DCM(IOOml)和O.lMHC1(水溶液)，分离液相。有机相用NaHC03(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgS04)和过滤。真空除去溶剂，得到目标化合物(1.6g,99%)。LC/MS〉95%,m/z(ESI+)=294(MH+)步骤1):2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基曱酰基V4-羟基-环戊烷羧酸二异丙基乙胺盐(10b)在20ml微波反应器中，向化合物10a(800mg,2.73mmol)的水(15ml)溶液中，加入DIPEA(1.2ml,6.8mmol)和磁搅拌棒。密封反应器，在插入微波腔内前，剧烈地摇动不能混合的浆体。l分钟预搅拌后，将反应至设定10(TC的温度照射40分钟。冷却至40。C后，真空浓缩透明溶液，剩余的棕色油用MeCN共-蒸发3次，以除去任何残留的水。立即将DIPEA盐形式的粗制标题化合物用于下一步骤。LC/MS>95%,m/z(ESI+)=312(MH+)。步骤c:l-U2-(己-5-烯基-甲基-氨基曱酰基)-4-羟基-环戊烷羰基l-氨基u-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯noc)室温将粗制的化合物10b(5.5mol)溶于DCM(50mL)和DMF(14mL)中，随后加入HATU(2.09g,5.5mmol)、N-甲基-N-己-5-烯基胺(678mg,6.0mmol)和DIPEA(3.08mL,17.5mmol)。将反应在环境温度搅拌l小时。LC/MS分析显示原料转化完全，在真空中浓缩反应混合物。将剩余物重溶于EtOAc(lOOmL),有机相用0.1MHC1(水溶液)、&。03(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgS04)和过滤。真空除去溶剂，得到油，将其通过快速色谱法(二氧化硅，EtOAc:MeOH)纯化，得到标题化合物(1.65g,74%)。TLC(二氧化硅)MeOH:EtOAc5:95,R产0.5;LC/MS〉95%,m/z(ESI+)=407(MH+)。步骤d:1-{「2-(己-5-烯基-甲基-氨基曱酰基)-4-羟基-环戊烷羰基1-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(10d)将化合物10c(493mg,1.21mmol)溶于DMF(lmL),转移至备有石兹搅拌棒的20mL微波反应器，加入LiOH水溶液(2M,10.5mL)。密封反应器，在插入微波腔内前，剧烈地摇动不能混合的浆体。将反应至13(TC照射IO分钟。将反应混合物冷却至40。C,透明溶液用HCl水溶液(lM,24ml)酸化至pH2，用EtOAc(3x20ml)萃取。将集合的有机相盐水洗涤，干燥(MgS04)和过滤。真空除去溶剂，得到标题化合物(410mg,90%)。LC/MS>95%,m/z(ESI+)=379(MH+)。步骤e:N-(l-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-2-(己-5-烯基-甲基-氨基-羰基V4-羟基-环戊烷-曱酰胺n0e)室温将斗且制的酸10d(410mg,1.09mmol)溶于DMF(1.5ml)和DCM(4.5ml)中，随后加入EDAC(417mg,2.18mmol)。让混合物在室温搅拌孵化。10分钟后，加入DMAP(133mg,1.09mmol),随后在室温再孵化20分钟。接着，加入环丙烷石黄酰胺(527mg,4.36mmol)和DBU(663mg,4.36mmol)于DMF(2ml)和DCM(2ml)中预混合的溶液，随后在樣i波加热至100。C30分钟。将形成的红溶液真空浓缩，并重溶于EtOAc(20ml)。有机相用lMHCl(水溶液)(3x10ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥(MgS04)和过滤。真空蒸发溶剂，得到粗制的磺酰氨，将其通过色谱法(二氧化硅，EtOAc:MeOH,97.5:2.5)进一步纯化，得到标题化合物(403mg,77%);LC/MS〉95%,m/z(ESI+)=482(MH+)。步骤f:N-(l-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-2-(己-5-烯基-甲基-氨基-羰基V4-(2-氯嘧啶-4-基氧基)-环戊烷-曱酰胺n0f)将化合物10e(43mg,89.3mmol)溶于DMF(2ml),将溶液冷却至0。C,加入NaH(llmg,0.27mmo1)。0.5小时后，加入2,4-二氯-嘧啶。将反应在(TC搅拌2小时，然后通过加入4宁檬酸淬火。反应混合物用DCM(3x10ml)萃取，将合并后的有机相用柠檬酸、水和盐水洗涤。将有机相经MgS04干燥和过滤。真空除去溶剂，得到粗制的目标化合物(43mg,81%);LC/MSm/z(ESI+)=595(MH+)。步骤g:N-n-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-2-(己-5-烯基-曱基-氨基-羰基V4-(2-苯基嘧啶-4-基氧基V环戊烷-甲酰胺(10g)将化合物10f(43mg,72.4mmol)、苯基硼酸(13mg,109nmol)和(PPh3)2PdCl2(5mg,7.2umol)在微波反应瓶中混合，并在120。C微波加热20分钟。然后将反应混合物通过加入柠檬酸(20ml)淬火，用DCM(10ml)萃取2次。将合并后的有一几相用水(2x10ml)和盐水(10ml)洗涤，经MgS04干燥和过滤。真空除去溶剂，粗制产品经制备的LC-MS纯化，得到标题化合物(5.9mg,13%),(ESI+)=636(MH+)。步骤h:环丙烷磺酸「13-甲基-2,14-二氧代-17-(2-苯基嘧啶-4-基氧基)-3,13-二氮杂-三环n3.3.0.0、6"l十八-7-烯-4-羰基l-酰胺(10h)在无水微波反应瓶中称入HoveydaGmbbs催化剂(第二代)(1.5mg,2.3iumol),随后盖瓶。通过注射器向瓶中加入化合物10g的脱气溶液，反应混合物再用N2脱气。反应在15(TC微波加热10分钟。真空除去溶剂，粗制产品经制备的LC-MS纯化，得到标题化合物(0.9mg,16%),(ESI+)=608(固+)。实施例11-3,13-二氮杂-三环「13.3.0.0、,6*1十八-7-烯-4-羰基1-酰胺(11)环境温度让化合物10f(31mg,0.052mmol)和吗啉(O.lml)于THF中保持20小时，脱去挥发物，将剩余物溶于DCE(15ml),向其中加入Hoyeda-Grubbs1I催化剂(7mg)。氮气气氛下，将混合物在微波炉150°C加热10分钟，然后浓缩至干，先经硅胶柱色谱法(用DCM-MeOH2%洗脱)，随后经制备的HPLC-MS-UV纯化，得到纯的标题化合物(4.7mg),(M+H)+616.2。83环丙烷磺酸『17-(2-异丙基氨基嘧啶-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环『13.3.0.0Xl十八-7-烯-4-羰基l-酰胺n2)在微波炉ll(TC,将于THF(IOml)中的化合物10f(30mg,0.05mmol)和异丙胺(过量)加热30分钟，然后在环境温度保持16小时。脱去挥发物，将剩余物重溶于DCE(15ml),用氮气脱气。加入Hoyeda-GrubbsII催化剂(7mg),将混合物在微波炉15(TC加热10分钟。混合物浓缩至干，经制备的HPLC-MS-UV纯化，得到纯的标题化合物(3.1mg),(M+H)+=589.2。步骤a:2-n-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(2-曱氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基)-环戊烷羧酸叔丁酯n3a)向醇3d(0.74g,2mmol)、2-曱氧基-6-苯基-嘧啶-4-醇—(0.49g,2.4mmol)和三苯基膦(1.31g,5mmol)于无水THF(50ml)中的冷却混悬液中，力口入DIAD(l.Og,5mmol),将混合物室温4觉拌过^复。蒸发混合物，通过硅胶色谱法用己烷-乙酸乙酯洗脱，分离出标题化合物(l.Og,90%),(M+H)+552。买施例13步骤b(13d)步骤c步骤doo丫o85步骤b:2-n-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基曱酰基)-4-(2-甲氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基)-环戊烷羧酸(13b)向化合物13a(1.0g,1.81mmol)的DCM(30ml)溶液中，加入三乙基-硅烷(0.53g,4.53mmol)和TFA(20ml)，将混合物室温搅拌l小时。减压下蒸发溶液，并与曱苯共-蒸发2次，得到标题化合物(1.2g),(M+H)+496。步骤c:l-f『2-(己-5-烯基-甲基-氨基曱酰基)-4-(2-甲氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基)-环戊烷羰基1-氨基卜2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯03c)向粗制酸13b(1.2g,1.81mmol)、N-曱基己烯胺盐酸盐(0.404g,2.7mmol)和DIEA(1.2g,9.1mmol)的水冷溶液中，加入HATU(1.02g,2.7mmol),将混合物水浴搅拌20分钟，室温搅拌2小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液，混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并后的有机相用饱和的碳酸氬钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和减压蒸发。通过硅胶色谱法用己烷-乙酸乙酯分离出产物(0,8g,74%),(M+H)+591。步骤d:17-(2-甲氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氣基V13-甲基-2J4-二氣代-3,13-二氮杂-三环「13.3.0.0*4,6"|十八-7-烯-4-羧酸乙酯〖13(1)氩气下(3次蒸发，3次充满氩气)向二烯属13c(760mg,1.28mmol)的DCE(700ml)溶液中，加入第二代HoveydaGmbbs催化剂(80mg),将混合物回流过夜。减压下蒸发溶剂，剩余物经硅胶色镨法用己烷-乙酸乙酯纯化，得到标题化合物(0.52g,70%),(M+H)+563。步骤e:17乂2-甲氧基-6-苯基嘧啶-4-基氧基)-13-甲基-2J4-二氣代隱3,13-二氮杂-三环n3.3.0.0、,6^1十八-7-烯-4-羧酸n3e)向于THF曱醇1:1的混合物(30ml)中的化合物13d(470mg,0.83mmol)的溶液中，加入lMLiOH溶液(lOml),将混合物在室温搅拌4天。加入5%柠檬酸溶液，混合物用乙酸乙酯萃取3次。将有才几相经石克酸钠干燥，硅胶上蒸发。通过硅胶色谱法用DCM-曱醇洗脱，分离出产物(400mg,88%),(M+H)+535。步骤f:环丙烷磺酸『17-(2-曱氧基-6-苯基嘧啶-4-基氧基)-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环「13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4-羰基1-酰胺861-曱基-环丙烷磺酸「17-(2-甲氧基-6-苯基-嘧啶-4-基氧基V13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环「13.3.0.0、,6*1十八-7-烯-4-羰基1-酰胺(14)在室温，将于无水DCM(4ml)中的酸13e(250mg,0.46mmol)和EDAC(150mg,0.6mmol)的溶液搅拌过夜。加入甲基环丙烷磺酰胺(78mg,0.58mmol)和DBU(182mg,1.2mmol),将混合物室温再搅拌6小时。力口入5%柠檬酸，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用5%柠檬酸和水洗涤2次，经硫酸钠干燥，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化，用二乙醚-乙酸乙酯洗脱，得到纯的标题化合物(130mg,44%),(M+H)+652。实施例15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>将于无水DCM(3ml)中的酸13e(150mg,0.28mmol)和EDAC(65mg，0.34mmol)的溶液搅拌过夜。加入环丙烷石黄酰胺(72.7mg,0.6mmol)和DBU(120mg,0.8mmol),将混合物室温搅拌过夜。加入5%柠檬酸，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用5%柠檬酸和水洗涤2次，经石克酸钠干燥,减压蒸发。通过HPLC纯化，得到标题化合物,(100mg,56%),(M+H)+6384OHS=o环丙烷磺酸H7-(6-甲氧基-2-苯基嘧啶-4-基氧基V13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环『13.3.0.0*4,1十八-7-烯-4-羰基1-酰胺(15)按照实施例7步骤f中所述的操作，但用环丙烷磺酰胺代替曱基环丙烷磺酰胺(sulfoneamide),得到标题化合物,(200mg,60%),(M+H)+638。实施例16(16c)Yo=s=o88歩骤a:2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基V^啶-4-醇n6a)向于曱醇(60ml)中的曱醇钠(5.8g,105mmol)的冰冷溶液中，加入0-甲基异脲盐酸盐(6.1g,55mmol)和4-曱氧基-苯曱酰乙酸乙酯(11.11g,50mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在60。C搅拌4小时。除去甲醇，混合物用5%柠檬酸酸化，让其静置过夜。将固体滤出，用水洗涤，并混悬于温热乙醇中。冷却混合物，过滤并收集固体标题化合物(2.0g,7%),(M+H)+233。步骤b:2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基曱酰基)-4-「2-甲氧基_6-(4-曱氧基苯基)-嘧啶-4-基氧基1-环戊烷羧酸叔丁酯(161)按照实施例13步骤a中所述的操作，在三苯基膦(1.31g,5mmol)和DIAD(l.Og,5mmol)存在下，在无水THF(50ml)中将醇3d(0.74g,2mmol)与2-曱氧基-6-(4-曱氧基苯基)-嘧啶-4-醇(0.58g,2.5mmol)反应。通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物(1.12g,95%),(M+H)+582。步骤c:2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-「2-曱氧基一6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧基l-环戊烷羧酸n6c)按照实施例13步骤b中所述的操作，将化合物16b(1.11g,1.9mmol)用三乙基硅烷(0.55g,4.75mmol)和TFA(30ml)处理，得到粗制的标题化合物,(1.3g),(M+H)+526。步骤d:K。-(己-5-烯基-曱基-氨基曱酖基)-4-「2-甲氧基-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧基l-环戊烷羰基卜氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯"6d)按照实施例13步骤c中所述的操作，将酸16c(1.2g,2mmol)与N-曱基己烯胺(340mg,3.0mmol)和D正A(1.29g，10.0mmol)在无水DMF(30ml)反应。通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.02g,82%),(M+H)+621。歩骤e:17-「2-甲氧基-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧基1-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环ri3.3.0.(f4,6"l十八-7-烯-4-羧酸乙酯n6e)按照实施例13步骤d中所述的操作，将二烯属16d(0.95g,1.53mmol)与第二代HoveydaGrubbs催化剂(140mg)在DCE(900ml)中反应，得到粗制的标题化合物,(560mg,62%),(M+H)+565。步骤f:17-「2-曱氧基-6-(4-曱氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧基1-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环「13.3.0.0、,1十八-7-烯-4-羧酸(161~)如同实施例13步骤d中所述，将于THF/MeOH1:1(30ml)中的乙酯16e(1.2g,2mmol)溶液用1MLiOH溶液处理。通过石圭月交柱色i普法纯化，得到粗制的标题化合物,(400mg,77%),(M+H)+565。步骤g:环丙烷磺酸n7-f2-曱氧基-6-(4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧基1-13-甲基隱2,14画二氧代-3,13-二氮杂隱三环「13.3.0.0*4,6*1十八-7-烯-4-羰基l-酰胺(16g)按照实施例13步骤f中所述的操作，在无水DCM(3ml)中，将酸16f(195mg,0.34mmol)与环丙烷》黄酰胺(53mg,0.44mmol)、EDAC(85mg,0.44mmol)和DBU(137mg,0.9mmol)—起反应。通过硅胶柱色语法纯化，用二乙醚-乙酸乙酯己烷洗脱，得到标题化合物,(IOOmg,45%),(M+H)+668。90<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>步骤a:2,6-二苯基-嘧啶-4-醇07a)向于水(30ml)中的氢氧化钠(2.4g,60mmol)的水冷溶液中，加入盐酸千脒水合物(9.4g,60mmol)和苯曱酰乙酸乙酯(12.1g,63mmol)。加入乙醇(约30ml),将混合物在室温搅拌过夜。将固体滤出，用水和二乙醚洗涤，干燥，得到标题化合物(9.0g,60%),(M+H)+1249。步骤1):4-(2,6-二苯基-嘧啶-4-基氧基)-2-0-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基-氨基甲酰基V环戊烷羧酸叔丁酯(17b)按照实施例13步骤a中所述的操作，在三苯基膦(1.31g,5mmol)和DIAD(l.Og,5mmol)存在下，在无水THF(50ml)中将醇3d(0.74g,2mmol)与2,6-二苯基嘧咬-4-醇(0.62g,2.5mmol)反应。通过硅胶柱色谱法纯化，用乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物(1.2g,100%),(M+H)+598。步骤c:4-a6-二苯基-嘧啶-4-基氧基)-2-a-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-环戊烷羧酸07c)按照实施例13步骤b中所述的操作，将化合物17b(1.2g,2mmol)用三乙基硅烷(0.58g,5.0mmol)和TFA(25ml)处理，得到粗制的标题化合物(1.2g),(M+H)+542。步骤d:H『4-(2，6-二苯基-嘧啶-4-基氧基〗-2-(己-5-烯基-曱基-氨基甲酰基〗-环戊烷羰基l-氨基V2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯n7d)按照实施例13步骤c中所述的操作，将酸17c(1.2g,2mmol)与N-曱基己烯胺(340mg,3.0mmol)、DIEA(1.29g,10.0mmol)和HATU(l.1g,3mmol)在无水DMF(30ml)反应。通过珪胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.2g,93%),(M+H)+637。步骤e:17-(2,6-二苯基-嘧啶-4-基氧基)-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环ri3.3.0.(f4,6"l十八-7-烯-4-羧酸乙酯(17e)按照实施例13步骤d中所述的操作，将二烯属17d(0.95g,1.49mmo1)与第二代HoveydaGrubbs催化剂(135mg)在DCE(900ml)中反应，得到标题化合物(0.69g,76%),(M+H)+609。92V13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂三环『13.3.0.0、,6"十八-7-烯-4-羧酸(17f)如同实施例13步骤d中所述，将于THF/MeOH1:1(30ml)中的乙酯17e(0.67g,1.1mmol)溶液用1MLiOH溶液(15ml)处理，得到标题^1合物(0.49g,76%),(M+H)+581。步骤g:环丙烷磺酸「17-(2,6-二苯基-嘧啶-4-基氧基>13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环『13.3.0.0、,6"l十八-7-烯-4-羰基l-酰胺(17g)按照实施例13步骤f中所述的操作，在无水DCM中，将酸17f(240mg,0.41mmol)与环丙烷磺酰胺(63mg,0.52mmol)、EDAC(105mg,0.55mmol)和DBU(182mg,1.2mmol)—起反应。通过珪月交柱色谱法纯化，用二乙醚-乙酸乙酯己烷洗脱，得到标题化合物(175mg,62%),(M+H)+684。实施例18步骤a:4-氯-2,6-二曱氧基嘧啶H8a)的合成向于甲醇(120ml)中的曱醇钠(3.3g,60mmol)的水冷溶液中，立刻加入2.4.6-三氯嘧咬(5.5g,30mmo1)。将混合物在约5。C搅拌1小时，在室温搅拌2小时。减压除去溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取产物3次。将合并后的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发，得到标题化合物(5.0g,95%),纯度约85%步骤b:2.6-二甲氧基嘧啶-4-醇(18b)将于水(150ml)中的4-氯-2,6-二甲氧基-嘧啶(4.9g,28mmol)、DABCO(6.4g,57mmol)和碳酸钾(13.8g,100mmol)的混悬液回流l小时。混合物用5%柠檬酸酸化冷却，用乙酸乙酯萃取3次，用DCM与约105(18a)(18b)93基氨基甲酰基)-环戊烷羧酸叔丁酯n8C)按照实施例13步骤a中所述的操作，在三苯基膦(1.31g,5mmol)和DIAD(l.Og,5mmol)存在下，在无水THF(50ml)中将醇3d(0.74g,2mmol)与2,6-二曱氧基嘧啶-4-醇(0.47g,3.0mmol)反应。通过娃胶柱色i普法纯化，用乙酸乙酯-己烷洗脱，得到标题化合物(0.93g,93%),(M+H)+506。THF和10。/。MeOH萃取3次。将合并后的有机相干燥和蒸发，得到标题化合物(1.5g,34%),(M+H)+1157。oh1oS"、(3d)II,o、z、o、6h(夠n步骤co,0、..,,0j丫o、步骤d&步骤ehoho丫'yV、oSA.(18d),o、，non(18e)步骤foo步骤g,0j丫o、o、，HIf_V、o、-No"ho—步骤h—n01'，o(18f)(18g)(18h)步骤c:4-(2,6-二甲氣基-嘧啶-4-基氧基)-2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基环丙o_uoY-9一o足，o94步骤d:4-(2,6-二曱氧基-嘧啶-4-基氧基)-2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基环丙基氨基曱酰基V环戊烷羧酸n8d)按照实施例13步骤b中所述的操作，在DCM(25ml)中将化合物18c(0.92g,1.83mmol)用三乙基硅烷(0.58g,5.0mmol)和TFA(25ml)处理，得到标题化合物,(0,83g),(M+H)+450。歩骤e:14「4-(2,6-二曱氣基-嘧啶-4-基氧基V2-(己-5-烯基-甲基-氨基甲酰基)-环戊烷羰基1-氨基卜2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(18e)按照实施例13步骤c中所述的操作，将酸18d(1.2g,2mmol)与N-曱基己烯胺(0.34g,3.0mmol)、DIEA(1.29g,10.0mmol)和HATU(l.1g,3mmol)在无水DMF(30ml)反应。通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.74g,74%),(M+H)+545。歩骤f:17-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基氧基M3-甲基-2J4-二氧代-3J3-二氮杂-三环「13.3.0.0、，6"l十八-7-烯-4-羧酸乙酯(18f)按照实施例13步骤d中所述的操作，将二烯属18e(0.73g，1.34mmo1)与第二代HoveydaGmbbs催化剂(lOOmg)在DCE(700ml)中反应。通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(0.34g,49%),(M+H)+517。歩骤g:17-(2,6-二曱氧基-嘧啶-4-基氧基)-13-甲基-2,14-二氧代-3J3-二氮杂隱三环ri3.3.0.0承4,6"十八画7画烯画4隱羧酸O8g)如同实施例13步骤d中所述，将于THF/MeOH1:1(20ml)中的乙酯18f(0.33g,0.64mmol)溶液用1MLiOH溶液(lOml)处理。通过珪月交柱色谱法纯化，用DCM-MeOH洗脱，得到标题化合物(0.31g,99%),(M+H)+489。歩骤h:环丙烷磺酸n7-Q二甲氧基-嘧啶-4-基氧基)-13-曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环『13.3.0.0、，6"十八-7-烯-4-羰基1-酰胺(圓按照实施例13步骤f中所述的操作，在无水DCM(3ml)中，将酸18g(1.2g,2mmol)与环丙烷磺酰胺(73mg,0.6mmol)、EDAC(115mg,0.6mmol)和DBU(215mg,1.4mmol)—起反应。通过硅胶柱色谱法纯化，用二乙醚-乙酸乙酯己烷洗脱，得到标题化合物(185mg,70%),(M+H)+592。实施例19步骤a:2-甲基硫烷基-嘧啶-4,6-二醇09a)在室温向于EtOH(300ml)和2MNaOH水溶液(l10ml)中的硫代巴比妥酸(29g,200mmol)的混悬液中，滴加碘甲烷(32,64g,220mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在60。C搅拌2小时。除去乙醇，加入水，让混合物水浴上静置2小时。将固体标题化合物滤出，用水冷水洗涤，干燥(30g,95%)。步骤b:4，6-二氯-2-曱基硫烷基-嘧啶(19b)向三氯氧化磷(350ml)中，在水浴同时慢慢加入2-曱基硫烷基-嘧啶-4,6-二醇(30.0g,189mmol)，然后在冷却同时慢慢加入N,N-二乙苯胺(52.5ml)。将混合物慢慢加热至回流，然后回流2.5小时。蒸发混合物，加至碎水中。混合物用乙酸乙酯萃取3次，将合并后的有机层用水洗涤3次，盐水洗涤l次，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(36g,97%)。步骤c:4-氯-6-(4-曱氧基-千氧基〗-2-甲基硫烷基-嘧啶n9c)向于无水DMF(100ml)中的4-曱氧基苯曱醇(8,9g,65mmol)溶液中，分份加入60。/。氪化钠混悬液(2.2g,55mmol),并将混合物在室温搅拌2小时。冰浴冷却混合物，加入于无水THF(20ml)中的4,6-二氯-2-甲基硫烷基-嘧啶(9.8g,50mmo1)。然后将混合物在室温搅拌72小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取2次。有机相用水洗涤，石危酸钠干燥，减压蒸发。剩余物经硅胶色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(9.1g,61%),(M+H)+296H-NMRCDC1352.59(s,3H),3,80(s,3H),5,38(s,2H),6,40(s,1H)96<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>歩骤a:(l-羟基甲基-2-乙烯基环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(20a)在0。C,向1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(0.51g,2.0mmol)的THF(lOml)溶液中，加入2M硼氬化锂溶液(4ml,8mmol)。反应混合物通过TLC(7:3己烷-乙酸乙酯，应用于10%硫酸水溶液中的钼酸铵-硫酸铈染色)监测，在室温搅拌过夜过夜后，反应用10%柠檬酸水溶液(25ml，在0。C滴加)小心淬火。将形成的混合物用二氯曱烷(3xl0ml)洗涤，将合并后的有机层干燥(Na2S04),过滤和浓缩。应用l:l的己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂对剩余物进行快速色谱，随后收集适当部分浓缩，真空干燥剩余物过夜，得到无色浆状的产物(0.407g,1.91mmol,96%)。丽R数据(400MHz,CDC13):50.98(m,1H),1.15(m,1H),1.44(s,9H),1.84(m,1H),3.20(brs,1H),3.60(dd,1H),3.78(brm,1H),5.10-5.26(m,3H),5.70(m,IH)。步骤b:a-甲酰基-2-乙烯基-环丙基)-氨基曱酸叔丁酯(20b)在室温向醇20a(0.152g，0.71mmol)的二氯曱烷(5ml)的搅拌溶液中，加入Dess-Martinperiodinane(0.33g,0.78mmol)。反应通过TLC(3:2己烷-乙酸乙S旨，UV-监测，应用于10%硫酸水溶液中的钼酸铵-硫酸铈染色)监测。染色表明为相当净化的反应，但uv监测表明有几种副产品)。97l小时后，将得到的橙色(yellow-red)溶液用二氯曱烷(20ml)稀释，用l:l10%硫代硫酸钠水溶液/饱和碳酸氢钠水溶液(3x20ml)洗涤，然后干燥(Na2S04)，过滤和浓缩。应用分级梯度洗脱(20-30%的乙酸乙酉旨/己烷)对剩余物进行快速色谱，随后收集适当部分浓缩，真空干燥剩余物过夜，得到无色油状标题化合物(0.054g,0.255mmol,36%)。步骤c:「l-(叔丁基氨基甲酰基-羟基-曱基)-2-乙烯基-环丙基l-氨基曱酸叔丁酯(20c)氮气下，向醛20b(0.054g,0.255mmol)和叔丁基异腈(0.043ml,0.38mmol)于二氯甲烷(lml)和吡啶(0.083ml,1.02mmol)中的溶液中，加入三氟乙酸(0.039ml，0.51mmol)。室温30分钟后，让反应混合物达到室温，再搅拌2天。然后，TLC(7:3己烷-乙酸乙酯)和LC-MS监测表明转换约60%,反应混合物用乙酸乙酯(IOml)稀释。溶液连续用10%拧檬酸水溶液(3x5ml)和饱和^友酸氩钠水溶液(3x5ml))洗涤，然后干燥(Na2S04),过滤和浓缩。然后在室温将剩余物用1:1:1含水的1MLiOH/THF/MeOH(1.5ml)处理10分钟，然后用10%柠檬酸水溶液稀释，用乙酸乙酯吸收，然后干燥(Na2S04),过滤和浓缩。应用7:3己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂对剩余物进行柱色谱法，随后收集适当部分浓缩，真空干燥剩余物过夜，得到无色固体产物(0.027g,0.086mmol,34%)。丽R(400MHz,CDC13):!H,51.24(m,1H),1.33-1.40(m,10H),l,44(s,9H),1.87(m,1H),3.65(d,1H),5.21(m,3H),5.50(d,1H),5.89(m,1H),7.03(brs,IH)。然后，通过除去标题化合物的N-boc基团，随后通过将提供的胺与酸例如酸li偶合，按照实施例l步骤j中所述的操作方法，得到本发明抑制剂ot-羟基酰胺衍生物。将oc-羟基酰胺氧化成a-酮酰胺的一般方法通常，在室温将oc-羟基酰胺溶于二氯甲烷(20-30ml/g)，然后加入Dess-MartinPenodinane(l.l当量)，反应混合物经TLC和LC-MS监测。在反应完成或近完成后，反应混合物用二氯曱烷稀释，然后用1:110%硫代石克酸钠水溶液/饱和碳酸氪钠水溶液(3次)洗涤，然后干燥(Na2SOz0,过滤和浓缩。剩余物经柱色谱法或制备的LC纯化。实施例21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>(23d)/7步骤a:4-氧代环戊-2-烯-U-二羧酸二甲酯(23a)将(1凡2。-4-氧代-环戊烷-1,2-二羧酸二甲酯(4.8g,23.8mmol)和CuBr2(11.9g,53.2mmol)溶于无水THF(70ml),在90。C将混合物回流2小时。将形成的CuBr滤出，浓缩有才几相。加入CaC03(2.7g,27.2mmol)和DMF(70mL),混合物在100。C保持1小时。将褐色混合物倾至水(35g)上，并将形成的沉淀滤出。水层用乙酸乙酯(lx300ml+3xl50ml)萃取。将有机相干燥，过滤和浓缩。通过快速色谱法(曱苯/EtOAc9:l)纯化，得到黄色晶体的标题化合物(2.1g,45%)。步骤b:4-羟基-环戊-2-烯-l,2-二羧酸二曱酯(23b)向酮23a(3.18g,16.1mmol)的冷溶液(-30。C)中，加入溶于MeOH(23mL)中的NaBH4(0.66g,17.5mmol)。9分钟后，通过加入盐水(80mL)破坏过量的NaBH4。浓缩混合物，用乙酸乙酯(4x80ml)萃取。将有机相干燥，过滤和浓缩，得到黄色油的标题化合物(3.0g,92%)。歩骤c:4-羟基-环戊-2-烯-l,2-二羧酸2-曱酯(23c)向溶于二喁烷和水(l:l,110mL)的醇23b(3.4g,22mmol)的水冷溶液中，加入LiOH(0.52g，22mmol)。2.5小时后，将混合物用曱苯和甲醇共-蒸发。经快速色谱法(曱苯/乙酸乙酯3:1+1%HOAc)纯化，得到黄-白色晶体的标题化合物(l.Og,27%)。iH-NMR(300MHz,CD3OD):51.78-1.89(m,1H),2.70國2.84(m,1H),3.56-3.71(m,IH),3.76(s,3H),4.81-4.卯(m,IH),6.76画6.81(m,IH);13C-NMR(75.5MHz,CDC13):538.0,48.0,52.4,75.7，137.0,146.2,165.0178.4。步骤d:5-(l-叔丁氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基曱酰基〗-3-羟基-环戊-l-烯—羧酸曱酯(23d)按照实施例l步骤j中所述的方法，将酸23c化合物(50mg,37mmol)与(1R,2S)-l-氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸叔丁酯反应，得到标题化合物，为浅黄色油(50mg,38%)。iH-画R(300MHz,CDC13):5[(1.38&1.42)s，9H],1.75-1.83(m,1H),2.00-2.21(m,3H),3.55-3.63(m,1H),[(3.77&3.82)s,3H],4.20-4.38(m,IH),4.65画4.80(m,IH),5.13-5.20(m,IH),5.22隱5.38(m,IH),5.60-5.82(m,IH),6.95-6.96(m,2H)。由标题化合物制备本发明抑制剂的方法，包括将提供的环戊烯醇衍生物与需要的嘧。定醇例如实施例3步骤f中所述的嘧啶醇偶合，随后应用试剂如LiOH水解曱酯；与需要的链烯基胺偶合和大环化，如实施例3步骤h和i中所述；通过用例如TFA处理水解叔丁酯和最后与需要的磺酰胺(sulphoneamide)衍生物偶合，例如实施例3步骤k中所述。实施例22广INy、Z(24a)步骤c(24c)Yo=s=oNHo几b42Yo=c5100步骤a:3-氣代-2-氧杂-二环「2.2.11庚烷-5-羧酸己-5-烯基-甲基酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>(24a)在氩气下水浴中，向HATU(2.17g,5.7mmol)和N-曱基己-5-烯基胺盐酸盐(6.47mmol)的5mLDMF中，加入于llmlDMF中的/尺4尺5A-3-氧代-2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-5-羧酸(835.6mg,5.35mmol),随后加入DIEA(2.80ml，16mmo1)。在搅拌40分钟后，将混合物在室温搅拌5小时。蒸发溶剂，将剩余物溶于EtOAc(70mL)，用饱和NaHC03(10ml)洗涤。水相用EtOAc(2x25ml)萃取。将有机相合并，用饱和的NaC1(20mL)洗涤，经Na2S04干燥，蒸发。快速柱色谱法(150g硅胶，2/1EtOAc-石油醚(PE),TLC通过KMnO4水溶液监测，Rf0.55于4/1EtOAc-PE中)，得到黄色油的标题化合物(1.01g,75%)。步骤b:N-(l-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基V2-(己-5-烯基-甲基-氨基-羰基)-4-羟基-环戊烷-曱酰胺(24b)在水浴中，向内酯酰胺24a(996mg,3.96mmol)中，加入LiOH溶液(0.15M,53mL,8mmol),搅拌1小时。混合物用1NHCl酸化至pH2-3,蒸发并与甲苯共-蒸发数次，真空干燥过夜。加入(1凡25>环丙烷磺酸(1-氨基-2-乙烯基-环丙烷-羰基)酰胺盐酸盐(4.21mmol)和HATU(1.78g,4.68mmo1)。在水浴中氩气下冷却混合物，加入DMF(25mL),然后加入D正A(2.0mL,11.5mmo1)。搅拌30分钟后，混合物在室温搅拌3小时。蒸发溶剂后，将剩余物溶于EtOAc(120mL),连续用0.5NHC1(20mL)和饱和的NaC1(2x20mL)洗涤，经Na2S04干燥。快速柱色谱法(20OgYMC硅胶，2-4%MeOH/CH2Cl2)，得到白色固体(1.25g,66%)。步骤c:环丙烷磺酸(17-羟基-13-曱基-2、14-二氧代-3,13-二氮杂-三环ri3.3.0.0、6l十八-7-烯-4-羰基)-酰胺(24c)将环戊醇24b(52.0mg,0.108mmol)溶于19ml1,2-二氯乙烷(使用前用氩气起泡)。将Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(6.62mg,10mol%)溶于DCE(2x0.5ml),并加入。将绿色溶液用氩气起泡l分钟。将等分部分(各4ml)转移至5个25-ml微波管。向最后管中，加入0.8mL溶剂清洗液。各个管通过微波(5分钟内室温至16(TC)加热。合并所有等分部分，蒸发溶剂。快速柱色谱法(硅胶，3—7%MeOH/CH2Cl2),得到24.39mg固体(Rf0.28,于10。/oMeOH-CH2Cl2中，有两个斑点)。合并固体，9.66-mg样品受到第二次色谱法(2—8%MeOH/EtOAc),得到奶油色固体(23mg),含80%的预期化合物(26%产率)。通过将提供的环戊烯醇衍生物与需要的嘧啶醇例如实施例l步骤h中所述的嘧咬醇偶合，由标题化合物得到本发明抑制剂。实施例2317-『2-曱氧基-6-(3-曱氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧基1-13-甲基-2，14-二氧代-3,13-二氮杂-三环「13.3.0.0乂6*1十八-7-烯-4-羧酸(25)按照实施例16步骤a-f中所述的操作，但用3-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯(9g,40mmol)代替步骤a中的4-甲氧基苯曱酰乙酸乙酯，得到标题化合物(305mg),MSY环丙烷磺酸H7-「2-曱氧基-6-(3-曱氧基-苯基)-嘧啶-4-基氧基1-13-102曱基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环H3.3.0.04,6l十八-7-烯-4-羰基卜酰胺(26)按照实施例16步骤g中所述搡作，将酸25(150mg,0.26mmol)与环丙烷磺酰胺(64mg,0.53mmol)反应，得到标题化合物(IIOmg,62°/。)，MS[M+1]668。1-曱基-环丙烷磺酸H7-「2-甲氧基-6-(3-甲氧基-苯基V嘧啶-4-基氣基1-13-甲基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环「13.3.0.0、,6*1十八-7-烯-4-羰基卜酰胺(27):按照实施例16步骤g中所述操作，将酸25(150mg，0.26mmol)与曱基环丙烷石黄酰胺(72mg,0.53mmol)反应，得到标题^:合物(90mg,50%),MS[M+l]682。式m化合物的活性复制子测定在细胞测定中检测式(I)化合物抑制HCVRNA复制的活性。该测定证实式(I)化合物在细胞培养中显示出抗HCV复制子功能的活性。细胞测定基于多靶筛选策略如Lohmann等(1999)Science第285巻，第110-113页所述并按Krieger等(2001)JournalofVirology75:4614-4624所述改进的，又》顷反子表达结才勾(bicistronicexpressionconstruct)。基本上，i亥方';去^口下所示。该测定利用稳定转染的细胞系Huh-7luc/neo(下文称为Huh-Luc)。该〗o=s=o103细胞系携带编码双顺反子表达结构的RNA,所述结构包含在前报道部分(FfL-荧光素酶)的由脑心肌炎病毒(EMCV)的内核糖体进入位点(IRES)翻译的lb型HCV的野生型NS3-NS5B区，和可选择的标记部分(neo11,新霉素磷酸转移酶)。该结构以lb型HCV的5'和3'NTR(非翻译区)为边界。在G418(neo"存在下复制子细胞的继续培养取决于HCVRNA的复制。将表达HCVRNA(其自主复制达高水平，特别是编码焚光素酶)的稳定转染的复制子细胞用于筛选抗病毒化合物。在以多种浓度加入的测试和对照化合物的存在下，将复制子细胞置于384孔板内。培育3天后，通过测定焚光素酶活性(应用标准荧光素酶测定的底物和试剂以及PerkinElmerViewLuxTmultraHTS微量板成像仪)测量HCV复制。在缺少任何抑制剂的情况下，对照培养物内的复制子细胞具有高荧光素酶表达。用Huh-Luc细胞监测化合物对荧光素酶活性的抑制活性，得到各种测试化合物的剂量-效应曲线。然后计算EC50值，该值代表使检测的荧光素酶活性水平，或者更具体而言是遗传相关的HCV复制子RNA复制的能力降低50%所需要的化合物的量。抑制测定这种体外测定的目的是测量本发明化合物对HCVNS3/4A蛋白酶复合物的抑制作用。该测定指示本发明化合物将如何有效抑制HCVNS3/4A蛋白水解活性。基本上按照Poliakov,2002ProtExpression&Purification25363371中所述，测量全长丙型肝炎NS3蛋白酶的抑制作用。简言之，在肽辅因子KKGSVVIVGRIVLSGK(AkeEngstrC)m,DepartmentofMedicalBiochemistryandMicrobiology,UppsalaUniversity,Sweden)的存在下,用荧光光谱法测定缩酚酸肽底物Ac-DED(Edans)EEAbu*[COO]ASK(Dabcyl)-NH2(AnaSpec,SanJos6,USA)的水解。[Landro,1997弁Biochem369340-9348]。在30。C将酶(1nM)与25juMNS4A辅因子和抑制剂在50mMHEPES,pH7.5,10mMDTT,40%甘油，0.1。/。正辛基誦D-葡萄糖苷中培养10分钟，加入0.5juM底物启动反应。将抑制剂溶于DMSO中，声处理30秒，涡旋。测定期间将溶液贮存于-20。C。将DMSO在测定样品中的终浓度调节至33y。。按照公开的方法，根据内滤效应(mnerfiltereffect)校正水解速率。[Liu,1999AnalyticalBiochemistry267331-335]。应用竟争性抑制模型和固定的Km值(0.15juM),通过非线性回归分析评估Ki值(GraFit,ErithacusSoftware,StainesMX,UK)。所有测量最少重复进4亍2次。优选本发明化合物有效对抗野生型病毒和突变体HCV病毒，特別是包括药物逃逸突变体的病毒。药物逃逸突变体是患者内由于现有技术抗病毒的选择性压力及其对此抗病毒赋予增强耐性而引起的那些突变体。由本发明化合物所显示的一些突变体HCV抑制剂可如同WO2004/039970所述确定。A156T和D168V是在应用NS3蛋白酶抑制剂治疗HCV中特别相关的药物逃逸突变体，本发明化合物对抗这些突变体优选具有低的Ki值。合物的活性也在表l中描述。A、B、C、D、E、和F值的说明如下:-值A相应于EC50>IOjuM;國值B相应于EC5。为10jLiM-liuM;-值(:相应于￡(:50为0.99MM-20OnM;—直D相应于EC50为199nM0.5nM;隱值E相应于Ki〉1juM;-值F相应于Ki为ljLiM-lOOnM;國1直G相应于Ki为99.9nM~5nM;國值H相应于Ki为4.9nM-0.1nM。这些测试化105<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>权利要求1.式(I)的化合物包括其立体异构体，其中A是-C(＝O)OR1、-C(＝O)-NH-SO2-R2、-C(＝O)C(＝O)NR3aR3b、-C(＝O)-NH-SO2-NR3aR3b、-C(＝O)NH-P(＝O)(OR4a)(R4b)、或-P(＝O)(OR4a)(R4b)其中；R1是氢；芳基；Het；任选被C1-6烷基取代的C3_7环烷基；或任选被C3_7环烷基、芳基或被Het取代的C1-6烷基；R2是芳基；Het；任选被C1-6烷基取代的C3_7环烷基；或任选被C3_7环烷基、芳基、或被Het取代的C1-6烷基；各个R3a和R3b独立是氢；任选被C1-6烷氧基、羟基、卤素、C3_7环烷基、芳基、或被Het取代的C1-6烷基；芳基；C2-6链烯基；Het；任选被C1-6烷基取代的C3_7环烷基；或R3a和R3b与它们连接的氮原子一起形成基团Het1；和R3a也可为C1-6烷氧基；R4a是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3_7环烷基、芳基、或任选被C3-7环烷基或芳基取代的C1-6烷基；R4b是R4b′、OR4b′或NHR4b′；R4b′是C1-6烷基、C2-6链烯基、C3_7环烷基、芳基、或任选被C3-7环烷基或被芳基取代的C1-6烷基；X是N、CH，当X携带双键时它是C；Rq是氢，或当X是C或CH时，Rq也可为C1-6烷基；E是NR5或当X是N时，则E是NR5或CR6aR6b；R5是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或C3_7环烷基；R6a和R6b独立是氢或C1-6烷基，或R6a和R6b与它们连接的碳原子一起形成C3_7环烷基；n是3、4、5或6；每条虚线-----独立地代表任选的双键；R7和R8独立为任选被C1-6烷氧基、-NRaRb、羟基、卤素、C3_7环烷基、或被芳基取代的C1-6烷基；C3_7环烷基；芳基；Het；C2-6链烯基；C1-6烷氧基；C3_7环烷基氧基；芳氧基；Het-O-；羟基；氰基；卤素；多卤代-C1-6烷基-NRaRb；和R7也可为氢；R9是氢或C1-6烷基；Ra是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基；Rb是H；C3_7环烷基；任选被C3-7环烷基或芳基取代的C1-6烷基；或Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成基团Het1；各个芳基独立是任选被一个、两个或三个选自以下的取代基取代的苯基卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、单-或二C1-6烷基-氨基、叠氮基、巯基、C1-6烷基硫基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、C3_7环烷基、和Het1；各个Het独立是包含1、2、3或4个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和的杂环，所述杂环任选被一个、两个或三个各自独立选自以下的取代基取代卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、单-或二C1-6烷基-氨基、叠氮基、巯基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、C3_7环烷基、和Het1；各个Het1独立是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基-哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基、和吗啉基，且其中吗啉基和哌嗪基可任选被一个或两个C1-6烷基取代；或其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、或药学上可接受的加成溶剂合物。2.根据权利要求l的化合物，其中n是4或5。3.根据权利要求1或2的化合物，其中邻近-(CH2)n-部分的…-是双键。4.根据权利要求1或2的化合物，其中在含有X的5元环中的-…是单键且Rq是氢。5.根据权利要求l-4的化合物，其中E是NR5。6.根据权利要求l-5的化合物，其中X是N。7.根据权利要求l-6的化合物，其中嘧啶部分具有如下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中RS是氢或d-6烷基，特别是氢或甲基；或W是氢；R7和R8独立为d-6烷基、卤素、d-6烷氧基、氨基、单-或二d-6烷基-氨基、芳基、Het、或Het、特别地其中芳基、Het、或He—是吡啶基、噻唑基、喁唑基、吡唑基、苯基、哌啶基、或吗啉基；其中所述吡啶基、噻唑基、喁唑基、吡唑基、苯基可任选被一个或两个选自d—6烷基、d-6烷氧基、卣素、氨基、和d—6烷氧基d—6烷基的取代基取代；或被一个或两个或被一个选自d-6烷基、卣素和d—6烷氧基或选自曱氧基、氯、或氟的取代基取代；和其中所述哌啶基、或吗啉基可任选被一个或两个Cw烷基取代；和其中W也可为氢。8.根据权利要求l-6的化合物，其中嘧啶基(a)或(b)为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中117和118独立为苯基或d-6烷氧基如曱氧基；W是氢或CL6烷基，特别地W是氢或甲基；或W是氢；各个RSa或RSb如上指定独立为任选取代基的芳基，特别地RSa或R"是氢、d—6烷氧基如曱氧基、或卤素如氟或氯。9.根据权利要求l~8的化合物，其中A是-Q^O)-NH-S02R2,特别地其中112是(:3-7环烷基、苯基或基团Het例如噻唑基或吡啶基，其任何一个任选被一个或多个例如一个或两个选自d-6烷基、Cw烷氧基、三氟甲基、和卣素的取代基取代，或特别是被一个或两个选自曱基、氟和氯的取代基取代。10.根据权利要求l6的化合物，其中A是C(-O)OR1，其中W是氢或Cw烷基如甲基。11.药物组合物，其包括如权利要求l~IO中任意一项所述的化合物和载体。12.如权利要求l~IO中任意一项所述的化合物，用作药物。13.如权利要求l~IO中任意一项所述的化合物在制备用于抑制HCV复制的药物中的用途。14.如权利要求l~IO中任意一项所述的化合物和其它抗病毒化合物的纟且合。15.根据权利要求14的组合，其中其它抗病毒化合物是抗HCV的化合物。全文摘要本发明涉及式(I)化合物，其包括其立体异构体、或其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、或药学上可接受的加成溶剂合物；用作HCV抑制剂；制备这些化合物和包含这些化合物作为活性成分的药物组合物的方法。文档编号C07D403/12GK101641349SQ200880003722公开日2010年2月3日申请日期2008年2月8日优先权日2007年2月8日发明者A·A·K·罗森奎斯特,A·K·G·L·贝尔弗拉奇,B·B·萨穆尔森,B·O·克拉森,H·J·瓦林,K·C·林德奎斯特,K·M·尼尔森,P·J-M·B·拉博伊森申请人:泰博特克药品有限公司;美迪维尔公司