一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物，所述化合物具有式I结构，还可以为式I的对映体、非对映体、药学上能接受的盐、前药分子、溶剂化物、互变异构体、共振体、同位素标记物。通过上述方式，本发明的含有螺环或桥环的嘧啶类化合物，可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对EGFR、Her家族其他蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，并可以克服现有药物吉非替尼、厄洛替尼等诱发的耐药。相对于同类的非螺环或桥环嘧啶类化合物，含有螺环或桥环的嘧啶类化合物I将更好地改善其生物代谢稳定性。
【专利说明】一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物，涉及能抑制突变型EGFR从而应用于治疗非小细胞肺癌的化合物及其制备方法，还包括含这些化合物的药物组合以及应用这些化合物的方法。
【背景技术】
[0002]在过去30年里,肺癌死亡率上升了 465%,发病率每年增长26.9%,已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因。这种死亡率最高的一种疾病，严重威胁着人类的健康。其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占所有肺癌的80%以上，仅有三分之一的NSCLC患者存在手术治疗的机会，约70%的患者在就诊时已属局部晚期或是出现远处转移，失去了手术治疗机会。在这种情况下，药物治疗显得尤其重要。
[0003]在传统的癌症治疗过程中，化疗为主要的治疗手段；化疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而使细胞死亡，它们在杀死肿瘤细胞的同时，也大大破坏了人体正常细胞的生长，带来许多不良反应。很多人因为担忧化疗的严重副作用而使心情悲观甚至放弃治疗，再加上化疗药物的耐药性，使NSCLC的化疗不容乐观，而延长化疗的周期只增加了毒副作用，并没有增加疗效。同时非小细胞肺癌的癌细胞对化疗、常规化疗不敏感，总缓解率也只有25%左右；由于这些原因的限制，非小细胞肺癌患者五年生存率低于20%。
[0004]在50%_80%的NSCLC病人中，他们的表皮生长因子受:体(epidermal growthfactor receptor, EGF R)都过度表达,从而引起癌变。祀向EGFR药物主要有两类:一类是作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI);另一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb)。已经应用于临床的第一代EGFR抑制剂如易瑞沙，埃罗替尼，拉帕替尼等，它们对于NSCLC肺癌的治疗取得了很大的成功，非小细胞肺癌患者五年生存率提高。同时，与化疗相比，它们的优势在于不会产生骨髓抑制，恶心和神经毒性等副作用；但它们在单独治疗时药效较低，且有非常明显的皮疹和腹泻等副作用，而且在使用一年后，患者对药物出现耐药性。研究认为EGFR基因T790M位点的突变是此类药物耐药的主要诱因，有临床案例数据显示，大约有50%的患者获得性耐药都源于T790M位点的突变所致。进一步研究证实，由于EGFR基因T790M突变，即编码的苏氨酸转变为甲梳氨酸，从而造成了空间位阻阻碍了抑制剂与ATP结合区结合最终导致了抑制剂活性丧失。目前也有研究显示T790M位点的突变不是直接影响抑制剂与EGFR的亲和性，而是突变导致EGFR与ATP的亲和性大大增加，使得抑制剂与EGFR的亲和性相对的大大降低了(抑制剂与ATP是竞争性结合)。第二代抑制剂如阿法替尼、Dacomitinib，它们优于第一代的特征在于对EGFR的识别性增加，可以辨别肿瘤细胞和正常细胞，这样副作用就会减少；但这些分子对EGFRT790M突变体的选择性差，造成药物临床耐受剂量较低，在其最大耐受剂量(MTD)下，药物无法在体内达到其有效浓度而使得对多数耐药病人无效。
[0005]总之，目前的EGFR-TKI仍不能解决药物耐药性所引起的临床压力，而且现有的药物多是以喹唑啉或者喹啉胺类为基本母核的EGFR可逆或不可逆抑制剂，其对野生型细胞的选择性差带来的毒副作用也是不可避免的。因此，迫切的需要新类型的，尤其是新颖骨架的化合物来解决耐药性、选择性差等问题。
【发明内容】
[0006]本发明主要解决的技术问题是提供一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物，该化合物能抑制多种肿瘤细胞。
[0007]为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是:提供一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物，其特征在于，所述化合物具有的结构为式1:
【权利要求】
1.一种含有螺环或桥环的嘧啶类化合物，其特征在于，所述化合物具有的结构为式1:
,其中W为NH，R1为氢、卤素或C1-C4取代烷基，R2为氢、卤素、C1-C4烷氧基或C1-C4取代烷基，R3和R4为与N原子一起形成取代的螺环或桥环，R5和R6为氢、卤素或C1-C4取代烷基。
2.根据权利要求1所述的嘧啶类化合物，其特征在于，所述螺环或桥环的结构为:
，其中 R7为取代的C1-C4羧酸基、环烷羧酸基、取代的C1-C4磺酰基、环烷磺酰基、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基。
3.根据权利要求1所述的嘧啶类化合物，其特征在于，所述嘧啶类化合物还包括式I的对映体、非对映体、药学上能接受的盐、前药分子、溶剂化物、互变异构体、共振体、同位素标记物。
4.根据权利要求1所述的嘧啶类化合物，其特征在于，所述嘧啶类化合物用于制备治疗肿瘤的药物中。
5.根据权利要求4所述的嘧啶类化合物，其特征在于，所述肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血癌、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌中的任一种。
【文档编号】A61K31/506GK104130265SQ201410177979
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年4月29日 优先权日:2014年4月29日
【发明者】周鼎, 崔大为, 蔡振伟 申请人:苏州景泓生物技术有限公司