专利名称：嘧啶并环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及嘧啶并环衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的应用。
背景技术：
糖尿病是一种由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代谢性疾病。基本分为四类，包括1型(胰岛素依赖型)、11型(非胰岛素依赖型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿病属于原发性糖尿病，是最常见的两种形式，由遗传和环境因素相互作用而引起。糖尿病的病因十分复杂，但归根到底是由于胰岛素绝对或相对缺乏，或胰岛素抵抗。其特点为由于胰岛素的绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起碳水化合物、 蛋白质、脂肪、电解质和水的代谢紊乱。近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1. 2亿人，我国患者人群居世界第二。据统计，中国已确诊的糖尿病患者达4000多万，并以每年100万的速度递增。其中，I型糖尿病患者占10%，II型糖尿病患者占90%。糖尿病成了人们日益关注的公共卫生问题。目前I型糖尿病治疗药物主要是胰岛素制剂及其代用品；对于II型糖尿病的治疗，主要的药物是口服降糖药，大致分为磺脲类、双胍类、中药制剂、其他降糖药及辅助用药。虽然其具有良好的疗效，但药物在降低高血糖方面不能维持长期疗效，不能针对病因而有效缓解病情。许多抗糖尿病药物最初能够很好控制血糖，但随着用药治疗的延续则不能保持疗效，这就是人们采用联合疗法或改用其他不同类别药物的主要因素之一，而现有抗糖尿病药物缺乏长期有效的主要原因是由于它们的作用机制是增加靶组织对胰岛素作用的敏感性或提高胰腺产生胰岛素的活性，却对胰腺β细胞功能衰减这一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用。二肽酶-IV (DPP-IV)在体内广泛存在，是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白，可以降解体内多种活性酶，如胰高血糖素样肽-Kglucagons-like peptide 1，GLP_1)、 葡萄糖促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polyp印tide,GIP)、神经肽、P 物质和趋化因子等。而GLP-1、GIP的缺乏都是II型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病) 的主要原因。DPP-IV抑制剂是新一代治疗糖尿病的药物。它通过抑制DPP-IV活性，保护了 GLP-I和GIP等的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖，且不会引起低血糖、体重增加、水肿等副作用。其降糖作用在达到正常的血糖水平以后，不再继续发挥降糖作用，不会出现低血糖情况，并且长期使用，能够修复细胞的功能。西他列汀(sitagliptin)是第一个上市的DPP-IV抑制剂，2006年上市后迅速成为默克的一个重磅炸弹。2009年7月31日，FDA又批准阿斯利康和百时美施贵宝开发的沙格列汀(saxagliptin)上市。武田(Taketa)公司的SYR-322活性和选择性均优于西他列汀和沙格列汀，目前处于注册前。另外，还有3个药物处于phase III阶段勃明格殷格瀚的 BI-1356(linagliptin)、辉瑞的 PF-734200 (gosogliptin)、phenomix 公司的 PHX1149(dutogliptin)。处于 phase II 的药物有 9 个，处于 phase I 的有 7 个。然而药物品种有限，不能满足临床需要，急需开发更多的DPP-IV抑制剂的药物来满足临床用药。
发明内容
为了解决上述问题，进一步改良和优化DPP-IV抑制剂，本发明人经过大量的试验研究提供了一类新的DPP-IV抑制剂。本发明的技术方案如下本发明提供了通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其
溶剂化合物
权利要求
1.通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物 其中=R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的苯基Cy烷基，所述取代基V独立地选自卤素原子、氰基、氰基Cy烷基、C2_4炔基、CV4烷基、卤代CV4烷基、Ch烷氧基、卤代Cy烷氧基、羧基、羧基Cy烷基、羟基、羟基CV4烷基、氨基、氨基Cy烷基、CV4烷基胺基、氨基甲酰基、C1^4烷基胺基羰基或CV4烷基胺基磺酰基；R2为氢原子，氰基，羟基，或未被取代或被卤素原子取代的Ci_4烷基或CV4烷氧基； R3选自CV4烷基；Q为未被取代或被1-3个取代基W取代的吡咯烷基、吡咯基或哌啶基， 所述取代基W独立地选自卤素原子、氨基、CV4烷基或Ci_4烷基胺基。
3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物 其中=R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的苄基，所述取代基V独立地选自氟原子、氰基、乙炔基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨基甲基、甲胺基、氨基甲酰基、甲胺甲酰基或甲胺磺酰基；R2为氢原子，氰基，羟基，甲基，三氟甲基，甲氧基或三氟甲氧基； R3选自甲基或乙基；Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基或哌啶基， 所述取代基W独立地选自氟原子、氨基或甲基。
4.如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物 其中=R1为未被取代或被1-3个取代基V取代的苄基，所述取代基V独立地选自氟原子、氰基、乙炔基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基； R2为氢原子，氰基，甲基或甲氧基； R3选自甲基或乙基；Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的吡咯烷基或哌啶基，所述取代基W独立地选自氟原子、氨基或甲基。
5.如权利要求4所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物 其中=R1为未被取代或被1-2个取代基V取代的苄基，所述取代基V独立地选自氟原子、氰基、乙炔基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基； R2为氢原子，甲基或甲氧基； R3选自甲基或乙基；Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的哌啶基， 所述取代基W独立地选自氟原子、氨基或甲基。
6.如权利要求5所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物 其中=R1为未被取代或被1-2个取代基V取代的苄基，所述取代基V独立地选自氟原子或氰基；R2为氢原子，甲基或甲氧基； R3选自甲基或乙基；Q为未被取代或被1-2个取代基W取代的哌啶基， 所述取代基W独立地选自氟原子、氨基或甲基。
7.如权利要求6所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物 其中=R1为未被取代或被1-2个取代基V取代的苄基，所述取代基V独立地选自氟原子或氰基；R2为氢原子，甲基或甲氧基； R3选自甲基或乙基；Q为未被取代或被1-2个氨基取代的哌啶基。
8.如权利要求7所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化合物， 所述化合物选自(R) -2- [ [6- (3-氨基哌啶-1-基)-9-甲基-8-氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤_7_基]甲基]苯甲腈。
9.如权利要求1 8任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
10.如权利要求1 8任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体及其溶剂化合物在用于制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的嘧啶并环衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物其中R1、R2、R3和Q如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的应用。
文档编号A61P5/50GK102234281SQ20101015891
公开日2011年11月9日 申请日期2010年4月29日 优先权日2010年4月29日
发明者黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司