制备取代嘧啶的方法

专利名称：制备取代嘧啶的方法
专利说明制备取代嘧啶的方法 发明领域 本发明涉及用于制备2-取代的6-氨基-5-氯-4-嘧啶羧酸酯的方法并涉及在该方法中用作过程中间体(process intermediate)的嘧啶。

背景技术：
期望以更高收率和纯度并以更低成本提供作为农业活性成分、药物及其他精细化学品的重要化合物的新的合成方法。现已发现用于制备2-取代的6-氨基-5-氯-4-嘧啶羧酸酯的这样一种方法，所述酯公开在PCT公布WO2005/063721中用作除草剂。
发明概述 本发明涉及用于制备式1的化合物的方法，
其中R1为环丙基、4-氯苯基或4-溴苯基；且R2为C1-C14烷基；该方法包括在含硫或磷的强无机酸存在下将式2的化合物
与过硫酸根氧化剂接触。
本发明的另一方面涉及前述方法，其还包括通过将式3的化合物
与氨接触来制备所述式2的化合物。
本发明的另一方面涉及前述方法，其还包括通过在N，N-二甲基甲酰胺存在下，将式4的化合物
与选自磷酰氯和亚硫酰氯的脱羟基化-氯化剂接触来制备所述式3的化合物。
本发明的另一方面涉及前述方法，其还包括通过将式5的化合物
与氯化剂接触来制备所述式4的化合物。
本发明的另外方面涉及式6的化合物及其盐，
其中R为NH2、Cl或OH；X为H或Cl；R1为环丙基、4-氯苯基或4-溴苯基；且R2为C1-C14烷基；条件是当R为NH2或Cl时，则X为Cl；其可用作前述方法中的过程中间体。
发明详述 如本文使用的，术语“包含”、“包括”、“含有”、“具有”或其任何其他变体意在覆盖非排他的包括。例如包括一系列要素的一种组合物、过程、方法、物品或装置不一定仅限于那些要素，而是可以包括未被清楚列出或对于这样的组合物、过程、方法、物品或装置为固有的其他要素。此外，除非清楚地相反说明，“或”指包括的或而非排他的或。例如，条件A或B通过下列任一项得到满足A为真(或存在)且B为假(或不存在)，A为假(或不存在)且B为真(或存在)，且A或B都为真(或存在)。
同样，在本发明的要素或成分前的不定冠词“一种”和“一个”关于该要素或成分的实例(即出现)的数目意在为非限制性的。因此，“一种”或“一个”应被理解为包括一个或至少一个，且要素或成分的单数单词形式也包括复数的，除非该数目明显意味着为单数。
如本文提及的，“烷基”包括直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或不同的丁基、戊基或己基异构体。
混合化学物质指将所述化学物质彼此接触。
数值范围包括定义该范围的各个和所有整数值。
本领域技术人员认识到式6包含式3、4和5。即当R为NH2且X为Cl时，则式6相当于式3。当R为OH且X为Cl时，则式6相当于式4。当R为OH且X为H时，则式6相当于式5。
本领域技术人员也认识到式4和5的化合物与它们各自的互变异构对应物式4a和5a处于平衡状态，如显示1中所示。
显示1
除非另外清楚地说明，本公开和权利要求中提到的式4和5将被解释为包括所有的互变异构体，分别包括式4a和5a。
在式2、3和4(包括4a)的化合物中的氮原子可被质子化，允许所述化合物与无机酸或有机酸例如氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富马酸、乳酸、马来酸、丙二酸、草酸、丙酸、水杨酸、酒石酸、对甲苯磺酸或戊酸形成酸加成盐。
本发明的实施方案包括 实施方案A1.用于制备式1的化合物的方法，其中R1为环丙基。
实施方案A2.用于制备式1的化合物的方法，其中R1为4-氯苯基或4-溴苯基。
实施方案A3.用于制备式1的化合物的方法，其中R2为C1-C8烷基。
实施方案A4.实施方案A3的方法，其中R2为C1-C3烷基。
实施方案A5.实施方案A4的方法，其中R2为甲基。
实施方案B1.用于制备式1的化合物的方法，其包括在含硫或磷的强无机酸存在下将式2的化合物与过硫酸根氧化剂接触。
实施方案B2.实施方案B1的方法，其中所述过硫酸根氧化剂包含铵或碱金属阳离子。
实施方案B3.实施方案B2的方法，其中所述过硫酸根氧化剂包含过硫酸铵。
实施方案B4.实施方案B2的方法，其中所述过硫酸根氧化剂包含过硫酸钾。
实施方案B5.实施方案B2的方法，其中所述过硫酸根氧化剂包含过一硫酸钾。
实施方案B6.实施方案B2的方法，其中所述过硫酸根氧化剂包含过硫酸钠。
实施方案B7.实施方案B1的方法，其中在所述过硫酸根氧化剂中的过硫酸根对式2的化合物的摩尔比率在大约1至大约3的范围内。
实施方案B8.实施方案B7的方法，其中所述摩尔比率在大约1.1至大约2.2的范围内。
实施方案B9.实施方案B1的方法，其中所述含硫或磷的强无机酸为硫酸或磷酸。
实施方案B10.实施方案B9的方法，其中所述含硫或磷的强无机酸为硫酸。
实施方案B11.实施方案B1的方法，其中所述含硫或磷的强无机酸对式2的化合物的摩尔比率在大约1至大约3的范围内。
实施方案B12.实施方案B11的方法，其中所述摩尔比率在大约1.1至大约2.2的范围内。
实施方案B13.实施方案B1的方法，其中所述接触在抗氧化溶剂的存在下进行。
实施方案B14.实施方案B13的方法，其中所述抗氧化溶剂为烷腈(alkane nitrile)。
实施方案B15.实施方案B14的方法，其中所述抗氧化溶剂为乙腈或丙腈。
实施方案B16.实施方案B15的方法，其中所述抗氧化溶剂为乙腈。
实施方案B17.实施方案B1的方法，其中所述式2的化合物在大约0至大约40℃范围内的温度与所述过硫酸根氧化剂接触。
实施方案B18.实施方案B17的方法，其中所述温度在大约25℃至大约35℃的范围内。
实施方案C1.实施方案B1的方法，其还包括通过将式3的化合物与氨接触来制备所述式2的化合物。
实施方案C2.实施方案C1的方法，其中氨对所述式3的化合物的摩尔比率至少为大约2。
实施方案C3.实施方案C2的方法，其中氨对所述式3的化合物的摩尔比率在大约2至大约20的范围内。
实施方案C4.实施方案C3的方法，其中氨对所述式3的化合物的摩尔比率在大约5至大约15的范围内。
实施方案C5.实施方案C1的方法，其中所述接触在非酸性有机溶剂中进行。
实施方案C6.实施方案C5的方法，其中所述非酸性有机溶剂包含醚、醇或芳香性溶剂。
实施方案C7.实施方案C6的方法，其中所述非酸性有机溶剂包含四氢呋喃、对二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、甲苯和二甲苯中的至少一种。
实施方案C8.实施方案C7的方法，其中所述非酸性有机溶剂包含乙醇。
实施方案C9.实施方案C1的方法，其中所述氨处于高于大气压的压力下。
实施方案C10.实施方案C9的方法，其中所述高于大气压的压力在大约100至大约1000kPa之间。
实施方案C11.实施方案C10的方法，其中所述高于大气压的压力在大约200至大约500kPa之间。
实施方案C12.实施方案C1的方法，其中所述式3的化合物与氨在大约0至大约40℃范围内的温度接触，接着升高所述温度至大约60至大约100℃的范围。
实施方案C13.实施方案C12的方法，其中所述接触为在大约10至大约30℃范围内的温度，接着升高所述温度至大约70至大约80℃的范围。
实施方案D1.实施方案C1的方法，其还包括通过在N，N-二甲基甲酰胺存在下，将式4的化合物与选自磷酰氯和亚硫酰氯的脱羟基化-氯化剂接触来制备所述式3的化合物。
实施方案D2.实施方案D1的方法，其中所述脱羟基化-氯化剂为磷酰氯。
实施方案D3.实施方案D1的方法，其中所述脱羟基化-氯化剂对所述式4的化合物的摩尔比率在大约1至大约1.5的范围内。
实施方案D4.实施方案D3的方法，其中所述脱羟基化-氯化剂对所述式4的化合物的摩尔比率在大约1.1至大约1.3的范围内。
实施方案D5.实施方案D1的方法，其中所述接触在非质子溶剂中进行。
实施方案D6.实施方案D5的方法，其中所述非质子溶剂包含至少一种选自卤代烷、卤代烯、卤代苯、甲苯、二甲苯和N，N-二甲基甲酰胺的溶剂。
实施方案D7.实施方案D6的方法，其中所述非质子溶剂包含至少一种选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、甲苯和N，N-二甲基甲酰胺的溶剂。
实施方案D8.实施方案D7的方法，其中所述非质子溶剂包含甲苯。
实施方案D9.实施方案D1的方法，其中所述式4的化合物在大约-5至大约40℃范围内的温度与所述脱羟基化-氯化剂接触。
实施方案D10.实施方案D9的方法，其中所述式4的化合物在大约室温与所述脱羟基化-氯化剂接触。
实施方案E1.实施方案D1的方法，其还包括通过将式5的化合物与氯化剂接触来制备所述式4的化合物。
实施方案E2.实施方案E1的方法，其中所述氯化剂选自(a)单质氯和羧酸的碱金属盐的组合，及(b)次氯酸钠。
实施方案E3.实施方案E2的方法，其中所述氯化剂为单质氯和羧酸的碱金属盐的组合。
实施方案E4.实施方案E3的方法，其中所述接触在羧酸存在下进行。
实施方案E5.实施方案E4的方法，其中所述氯化剂为单质氯、乙酸钠和乙酸的组合。
实施方案E6.实施方案E2的方法，其中所述氯化剂为次氯酸钠。
实施方案E7.实施方案E6的方法，其中所述接触在包含水和至少一种选自醇、羧酸、卤代烷、卤代烯、卤代苯、甲苯和二甲苯的溶剂的混合物的溶剂中进行。
实施方案E8.实施方案E7的方法，其中所述溶剂包含水和甲苯、甲醇或乙酸的混合物。
实施方案E9.实施方案E1的方法，其中氯化剂对所述式5的化合物的摩尔比率在大约0.98至大约2的范围内。
实施方案E10.实施方案E3的方法，其中单质氯对所述式5的化合物的摩尔比率在大约0.98至大约1.00的范围内。
实施方案E11.实施方案E3的方法，其中所述羧酸的碱金属盐对式5的化合物的摩尔比率在大约1至大约1.2的范围内。
实施方案E12.实施方案E1的方法，其中所述式5的化合物在大约20至大约35℃范围内的温度与所述氯化剂接触。
实施方案E13.实施方案E12的方法，其中所述式5的化合物在大约25至大约35℃范围内的温度与所述氯化剂接触。
实施方案F1.式6的化合物或其盐，其中R为NH2、Cl或OH；X为H或Cl；R1为环丙基、4-氯苯基或4-溴苯基；且R2为C1-C14烷基；条件是当R为NH2或Cl时，则X为Cl。
实施方案F2.实施方案F1的化合物，其中R为NH2。
实施方案F3. 实施方案F1的化合物，其中R为Cl。
实施方案F4.实施方案F1的化合物，其中R为OH。
实施方案F5.实施方案F1的化合物，其中R为NH2、Cl或OH，且X为Cl。
实施方案F6.实施方案F1至F5中任一项的化合物，其中R1为环丙基。
实施方案F7.实施方案F1至F5中任一项的化合物，其中R1为4-氯苯基或4-溴苯基。
实施方案F8.实施方案F7的化合物，其中R1为4-氯苯基。
实施方案F9.实施方案F7的化合物，其中R1为4-溴苯基。
实施方案F10.实施方案F1至F5中任一项的化合物，其中R2为C1-C8烷基。
实施方案F11.实施方案F10的化合物，其中R2为C1-C3烷基。
实施方案F12.实施方案F10的化合物，其中R2为甲基。
除非另外说明，在下列路线1-5中，式1至9的化合物中的R1和R2的定义如在上述发明概述和实施方案的描述中所定义的。
如路线1中所示，现已发现了通过用过硫酸根离子(可选地，此处被简单称为过硫酸根)氧化，从式2的相应缩醛化合物制备式1的酯化合物的方法。过硫酸根氧化剂指含有过硫酸根的氧化剂。
路线1
过硫酸根离子被认为具有化学结构式

。因为过硫酸根为阴离子，含过硫酸根的试剂(即过硫酸根氧化剂)通常为盐，典型地包含铵或碱金属作为阳离子。可商购的过硫酸根氧化剂包括过硫酸铵、过硫酸钾、过一硫酸钾(如OXONE_)和过硫酸钠。过硫酸铵特别适用于本方法。本方法中的含硫或磷的强无机酸被用于促进氧化反应。含硫或磷的强无机酸指的是含硫或磷但不含碳且具有小于3的pKa的酸。含硫或磷的强无机酸的实例包括含硫酸和磷酸。可低价获得的硫酸适用于本方法。过硫酸根和酸通常相对于底物以大约1(即1∶1)至3(即3∶1)的范围内的摩尔比率使用，在大约1.1至2.2的范围内的摩尔比率是优选的。
在本方法中，在含硫或磷的强无机酸和抗氧化溶剂存在下，将式2的化合物与过硫酸根氧化剂接触。术语“抗氧化溶剂”指的是抗氧化(特别是通过过硫酸根氧化剂氧化)的溶剂。本方法的反应在烷腈溶剂(例如但不限于乙腈或丙腈)中特别适用。乙腈给出极好的结果且其因为包括成本和可用性的理由为优选的。该反应可在大约0至大约40℃范围内的温度进行，大约25至大约35℃的范围是优选的。可通过常规方法分离式2的化合物，例如用水稀释、萃取或结晶等，其均为本领域技术人员熟知的。在下述实施例7中阐明了此方法。
也会被理解的是式1的化合物中的烷氧基部分可经历温和的交换(J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，Wiley)。如果需要，这种转化可被用于提供具有不同的R2基团的式1的化合物。在下述实施例8中阐明了此方法。
可通过用氨处理式3的化合物来制备式2的化合物，如路线2中阐明的。
路线2
本反应产生氯化氢作为副产物，其与氨结合形成氯化铵盐。尽管可通过将铵盐例如氯化铵或硫酸铵与碱接触，在原位形成氨，但通过使用两摩尔当量的氨(一摩尔当量用于形成式2的化合物且另一摩尔当量用于与形成的氯化氢反应)进行本方法是最简单和廉价的。较大量的氨提高了反应速度。因此式3的化合物与氨(通常为大约2至大约20摩尔当量，优选的为大约5至大约15摩尔当量)接触，其一般在密闭容器中进行。该胺化方法通常在溶剂(即胺化溶剂)中进行，所述溶剂可包含一种或多种的各种非酸性有机溶剂，如醚、醇或芳香性溶剂。作为特定的实例，该胺化溶剂可包含四氢呋喃、对二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、甲苯和二甲苯，乙醇为优选的。该反应可在大约60和大约100℃之间并在大约100至大约1000kPa的压力下进行以提供在胺化溶剂中的有效浓度的氨。选择在大约70至大约80℃的优选温度范围内和大约200至大约500kPa的优选压力范围内的通常条件以在大约8h中有效转化。优选的操作包括在大约0至大约40℃(优选大约10至大约30℃)范围内的温度，向含有氨的胺化溶剂中加入式3的化合物，并接着升高温度至大约60至大约100℃(优选大约70至大约80℃)以实现反应。在除去无机副产物后，可通过常规技术例如萃取、色谱法或结晶分离产物。在下述实施例6中阐明了此方法。
在路线3中，阐明了式4的化合物中的羟基部分向式3的化合物中的氯代部分的转化。
路线3
在该方法中，在N，N-二甲基甲酰胺存在下，向式4的化合物中加入脱羟基化-氯化剂例如亚硫酰氯或更优选的磷酰氯。该脱羟基化-氯化剂对式4的化合物的摩尔比率在大约1(即1∶1)至大约1.5(即3∶2)的范围内是可操作的，大约1.1至大约1.3的比率为优选的。该转化通常在至少一种另外的非质子溶剂中进行，例如但不限于二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯或甲苯。可选地，可使用过量的N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂。甲苯非常适用作本方法的溶剂。
该反应可在大约-5至大约40℃的温度范围内进行。当在大约-5至大约0℃最初加入氯化剂后，反应混合物优选地被热至大约室温(如大约15-40℃)。在反应完成后，将反应混合物加至含水的碱中以消耗过量的脱羟基化-氯化剂并中和酸性副产物，并通过常规操作例如蒸馏、结晶等分离该产物。在下述实施例5中阐明了此方法。
如路线4所示，可从式5的化合物制备式4的化合物。
路线4
可通过许多方法实现氯化，例如通过用单质氯进行氯化或通过使用例如次氯酸钠的试剂。当使用氯时，必须使用合适的溶剂和碱以除去反应中形成的氯化氢。与氯一起使用的碱一般为碱金属羧酸盐。与包含氯和碱金属羧酸盐的氯化剂一起使用的溶剂一般为羧酸，经常是与所述碱金属羧酸盐相应的羧酸。因为成本和便利，对于此方法，乙酸钠是优选的碱金属羧酸盐且乙酸是优选的羧酸。为获得高收率和纯度的式4的产物，应仔细控制氯加入的速率和反应混合物的温度。作为实践，加入的氯的总量相对于式5的化合物应接近于1摩尔当量。一般地，测量的氯的量相当于1.00摩尔当量或略少(如0.98摩尔当量)以确保不加入过量氯。氯加入的速率应为这样的以致于反应温度可保持在大约20至大约35℃的范围内，优选地在大约25至大约35℃的范围内。碱例如碱金属羧酸盐的量应足以吸收产生的氯化氢并一般为大约1至大约1.2摩尔当量。在下述实施例4中阐明了此方法。
可选地，当使用试剂例如含水次氯酸钠作为氯化剂时，可使用多种氯化溶剂，例如醇、羧酸、卤代烷、卤代苯和非卤代的芳香烃(如甲苯、二甲苯)。优选的溶剂包括甲苯、甲醇和乙酸。一般在室温(如大约25-35℃)进行该反应。
如路线5中所示，可通过式7的甲亚胺酰胺盐酸盐(carboximidamidehydrochloride)、式8的二烷氧基乙酸酯、式9的乙酸酯和碱金属醇碱的组合来制备式5的化合物。
路线5
在合适的溶剂例如甲苯、氯苯或庚烷中，向碱金属醇盐(即MOR2)例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或叔丁醇的钠盐或钾盐加入式8和式9的化合物。通过蒸馏除去形成的醇(R2OH)。必须使用充分过量的式9的化合物以使得在通过蒸馏除去醇R2OH之后(可能含有包含R2OH、式9的化合物和/或溶剂的共沸混合物)，相对于式8的化合物的至少一摩尔当量的式9的化合物对于反应保持可用。该步提供式8和式9的化合物的克莱森缩合产物的钠盐作为中间体，其接着与式7的甲亚胺酰胺缩合。在下述实施例2中阐明了克莱森缩合产物的制备。
在典型的实例中，其中用甲苯作溶剂且R2为Et，通过蒸馏作为乙酸乙酯-乙醇共沸混合物除去醇R2OH。当由碱金属醇盐与式8和9的化合物接触所形成的醇已全部除去时，在室温加入在乙醇中的式7的甲亚胺酰胺盐酸盐的混合物。可接着煮沸该反应混合物以驱使反应完成并作为甲苯-乙醇共沸混合物除去乙醇，产物留在甲苯混合物中，通过甲苯溶液的洗涤和蒸发可容易地从该甲苯混合物中获得产物。在下述实施例3中阐明了此方法。
用于制备式7的脒及其盐的方法是本领域熟知的；例见J.Chem.Soc.1950，1603和日本专利公布JP 2004/359609。在下述实施例1中阐明了一种制备方法。
认为本领域技术人员使用前面的描述可在最大可能的范围内利用本发明而无需更多详细说明。因此，下述实施例将仅被解释为说明性的，且无论如何并非以任何方式限制本公开。在下列实施例中的步骤阐明了在全部合成转化中各步的操作，且各步的原料可不必已由描述于其他实施例或步骤中的特定制备操作(run)制备。除了色谱溶剂混合物或其他另外说明的，百分数以重量计。除非另外说明，色谱溶剂混合物的份数和百分数以体积计。在ppm低场从四甲基硅烷报导1HNMR谱；“s”表示单峰，“d”表示双峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰。
实施例1 在乙醇溶液中环丙烷甲亚胺酰胺一盐酸盐的制备 向氨在乙醇(50mL)中的饱和溶液分部份加入环丙烷甲亚胺酸乙酯一盐酸盐(ethyl cyclopropanecarboximidate monohydrochloride)(40.5g，0.27mol)。加入又一部分乙醇(33mL)。在室温将该混合物搅拌过夜。减压下除去溶剂，在乙醇中溶解残留物得到标题组合物(83mL)。
实施例2 在甲苯溶液中4，4-二乙氧基-3-氧代丁酸乙酯的钠盐的制备 向甲苯(470mL)中加入在乙醇中的乙醇钠(21％，89.5g，0.276mol)。使用十层Oldershaw精馏塔煮沸该混合物以除去作为乙醇-甲苯共沸混合物的馏出液。在除去总计大约140mL的馏出液且塔头温度已升至110℃后，将该混合物冷却至80℃。加入二乙氧基乙酸乙酯(46.3g，0.263mol)和乙酸乙酯(101.5g，1.15mol)的混合物。煮沸该混合物以作为乙酸乙酯-乙醇共沸混合物除去过量乙酸乙酯。
当罐温度达到大约115℃且塔头温度达到大约105℃时，已除去大约112mL的馏出液，在罐中留下大约420mL的残留物。接着允许冷却该混合物以提供标题组合物。
实施例3 2-环丙基-6-(二乙氧基甲基)-4(1H)-嘧啶酮的制备 向一部分(～210mL)如实施例2中制备的4，4-二乙氧基-3-氧代丁酸乙酯的钠盐溶液中加入一部分(～40.4mL)如实施例1中制备的环丙烷甲亚胺酰胺一盐酸盐的乙醇溶液。允许该混合物室温搅拌过夜。煮沸该混合物大约2h，接着将其冷却至室温。在减压下蒸发该混合物并将残留物再溶解在甲苯(200mL)中。加入氯化铵(0.68g，12.7mmol)在水(30mL)中的溶液。搅拌10分钟后，除去水层。干燥有机层并蒸发以留下作为白黄色(pale yellow)固体的产物(27.27g，收率88％)。从己烷中重结晶的产物在111.5-112.0℃熔化。
IR(液体石蜡)1674，1602，1400，1316，1153，1116，1099，1068，1003，965，860cm-1。
1HNMR(CDCl3)δ6.54(d，J＝0.4Hz，1H)，5.10(d，J＝0.4Hz，1H)，3.70-3.57(m，4H)，1.98-1.92(m，1H)，1.27-1.05(m，10H)。
MS m/e(M++1)计算值239.1396，测量值239.1395。
实施例4 5-氯-2-环丙基-6-(二乙氧基甲基)-4(1H)-嘧啶酮的制备 小心地将氯通过在乙酸(185mL)中的2-环丙基-6-(二乙氧基甲基)-4(1H)-嘧啶酮(即实施例3的产物)(46.0g，0.193mol)和乙酸钠(18.8g，0.229mol)。将温度保持在大约28-30℃的范围内。当原料已被消耗，立即停止氯气流。加入甲苯(185mL)并在减压下蒸发该混合物。重复该过程。将混合物在乙酸乙酯(450mL)和水(50mL)之间分配。再用水(4×50mL)洗涤有机层，干燥并蒸发以留下作为灰白色固体的产物(51.75g，收率98％)。从己烷中重结晶的产物具有109-111℃的熔点。
IR(液体石蜡)1663，1594，1402，1318，1256，1145，1125，1111，1100，1081，1054，1039，1017cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ5.61(s，1H)，3.87-3.77(m，2H)，3.67-3.57(m，2H)，1.99-1.95(m，2H)，1.33-1.11(m，10H)。
MS m/e(M++1)计算值273.1006，测量值273.1013。
实施例5 4，5-二氯-2-环丙基-6-(二乙氧基甲基)嘧啶的制备 在-5至0℃，向在甲苯(186mL)中的5-氯-2-环丙基-6-(二乙氧基甲基)-4(1H)-嘧啶酮(即实施例4的产物)(51.75g，0.190mol)和N，N-二甲基甲酰胺(34.7g，0.475mol)中加入在甲苯(93mL)中的磷酰氯(35.1g，0.229mol)。允许该混合物经大约2h热至室温。接着，向碳酸钠水溶液(饱和的，600mL)中加入该混合物。再用乙酸乙酯(4×50mL)萃取水层并合并有机萃取液，干燥并蒸发以留下作为油的产物(52.9g，收率95％)。
IR(薄膜)1550，1518，1429，1344，1325，1310，1299，1275，1251，1167，1131，1069，1026，966，956，917，887，848，817cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ5.65(s，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.71-3.60(m，2H)，2.30-2.25(m，1H)，1.29-1.08(m，10H)。
MS m/e(M++1)计算值291.0677，测量值291.0667。
实施例6 5-氯-2-环丙基-6-(二乙氧基甲基)-4-嘧啶胺的制备 用氨饱和乙醇(190mL)。加入4，5-二氯-2-环丙基-6-(二乙氧基甲基)嘧啶(即实施例5的产物)(25.2g，86.5mmol)，并在压力容器(ParrInstrument Co.，Moline，Illinois)中密封该混合物。将该混合物加热至75℃并将压力保持在40psi(276kPa)。8h后在此温度和压力下允许将该混合物冷却至室温。减压除去溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中并接着过滤。减压蒸发滤液并在己烷中吸收残留物以结晶出作为灰白色固体的产物(19.97g，收率85％)。从己烷中重结晶的产物具有104.5-109.5℃的熔点。
IR(液体石蜡)3400，3303，3174，3091，3069，1678，1566，1539，1398，1312，1155，1123，1110，1091，1056，1041，1002cm-1. 1H NMR(CDCl3)δ5.57(s，1H)，5.29(s，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.69-3.59(m，2H)，2.11-2.06(m，1H)，1.26(6H，t)，1.03-0.91(m，4H). MS m/e(M++1)计算值272.1161，测量值272.1166。
实施例7 6-氨基-5-氯-2-环丙基-4-嘧啶羧酸乙酯的制备 室温下，向在乙腈(27.5mL)中的5-氯-2-环丙基-6-(二乙氧基甲基)-4-嘧啶胺(即实施例6的产物)(2.71g，10mmol)中滴加硫酸(1.97g，20mmol)。升温至35℃。当混合物已冷至29℃时，一次性加入过硫酸铵(0.5g，2.21mmol)。在室温搅拌20h后，将混合物倾至饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。用乙酸乙酯萃取该混合物(2×70mL)。干燥合并的萃取液并蒸发以留下作为灰白色固体的产物(1.32g，收率55％)。在硅胶上通过色谱法纯化(用40∶60的乙酸乙酯-己烷洗脱)并接着用盐酸(1N)洗涤的产物在93-95℃熔化。
IR(液体石蜡)3428，3389，3317，3155，1727，1644，1560，1534，1448，1431，1406，1316，1237，1089，1026，933cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ5.41(s，1H)，4.44(q，2H)，2.11-2.02(m，1H)，1.41(t，3H)，1.07-0.94(m，4H)。
MS m/e(M++1)计算值242.0696，测量值242.0689。
实施例8 6-氨基-5-氯-2-环丙基-4-嘧啶羧酸甲酯的制备 向在甲醇(15mL)中的6-氨基-5-氯-2-环丙基-4-嘧啶羧酸乙酯(即实施例7的产物)(0.53g)中加入在甲醇(25％，3滴)中的甲醇钠。将该混合物煮沸1h。允许将该混合物冷至室温并在甲醇(5mL)中的盐酸(0.28g，1.16mmol)间分配。将该混合物煮沸90分钟。允许将该混合物冷至室温并加入氯化铵(0.3g，5.6mmol)。10分钟后减压除去溶剂。用乙酸乙酯(50mL)萃取该混合物，并蒸发萃取液以得到作为白色固体的产物(0.24g，收率92％)。从乙酸乙酯中重结晶的产物在148.5-149.5℃熔化。
IR(液体石蜡)3414，3321，3138，1730，1649，1563，1534，1491，1437，1390，1318，1243，1090，1027，977，910，823，802 cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ5.42(s，2H)，3.97(s，3H)，2.11-2.02(m，1H)，1.08-0.94(m，4H)。
通过本方法，可制备表1-4的下列化合物。用于接着的表中的下列缩写i表示异，Pr表示丙基，i-Pr表示异丙基，c-Pr表示环丙基，Bu表示丁基及i-Bu表示异丙基。
表1
表2

权利要求
1.一种用于制备式1的化合物的方法，
其中R1为环丙基、4-氯苯基或4-溴苯基；且R2为C1-C14烷基；所述方法包括在含硫或磷的强无机酸存在下，将式2的化合物
与过硫酸根氧化剂接触。
2.权利要求1的方法，其中所述含硫或磷的强无机酸为硫酸。
3.权利要求1的方法，其还包括通过将式3的化合物
与氨接触来制备所述式2的化合物。
4.权利要求3的方法，其还包括通过在N，N-二甲基甲酰胺存在下将式4的化合物
与选自磷酰氯和亚硫酰氯的脱羟基化-氯化剂接触来制备所述式3的化合物。
5.权利要求4的方法，其还包括通过将式5的化合物
与氯化剂接触来制备所述式4的化合物。
6.式6的化合物或其盐，
其中R为NH2、Cl或OH；X为H或Cl；R1为环丙基、4-氯苯基或4-溴苯基；且R2为C1-C14烷基；条件是当R为NH2或Cl时，则X为Cl。
7.权利要求6的化合物，其中R为NH2。
8.权利要求6的化合物，其中R为Cl。
9.权利要求6的化合物，其中R为OH。
10.权利要求6的化合物，其中R为NH2、Cl或OH；且X为Cl。
11.权利要求10的化合物，其中R1为环丙基。
12.权利要求10的化合物，其中R1为4-氯苯基或4-溴苯基。
13.权利要求12的化合物，其中R1为4-氯苯基。
14.权利要求12的化合物，其中R1为4-溴苯基。
15.权利要求10的化合物，其中R2为C1-C8烷基。
16.权利要求15的化合物，其中R2为C1-C3烷基。
17.权利要求16的化合物，其中R2为甲基。
全文摘要
本发明公开了一种用于制备酯(式I)的方法，其中R1为环丙基、4-氯苯基或4-溴苯基；且R2为C1-C14烷基；所述方法包括在含硫或磷的强无机酸及抗氧化溶剂的存在下，将缩醛(式II)与过硫酸根氧化剂接触。
文档编号C07D239/30GK101175730SQ200680016942
公开日2008年5月7日 申请日期2006年5月12日 优先权日2005年5月16日
发明者G·D·安尼斯 申请人:杜邦公司