专利名称：周效磺胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种周效磺胺的制备方法，是对现有周效磺胺制备方法的改进，属于磺胺类药物制备技术领域。
背景技术：
周效磺胺(磺胺邻二甲氧嘧啶)为白色或类白色结晶性粉末、味微苦、无臭、遇光渐变色，微溶于水、甲醇、乙醇，不溶于乙醚，可溶于氢氧化钠和稀无机酸中，属于磺胺类药。可用以治疗肺结核、淋巴结核、虐疾等，我国将其列入《中国高新技术产品出口目录》(2003)[7]中。
经文献检索结果表明中国浙江余姚市莱克生物工程有限公司、中国江苏常熟金柏医化制品有限公司、中国浙江宁波金露喷雾器化工有限公司&金露生物工程有限公司、中国上海三维制药公司张江精细化工厂、中国上海明高技术集团有限公司均有生产周效磺胺产品。其中余姚市莱克生物工程有限公司生产的周效磺胺所采用的制备方法全部采用《上海医药产品生产工艺汇编》中的全套工艺技术，符合英国药典98版和美国药典24版。其主要指标为含量99.00～101.00％、重金属≤0.002％、干燥失重≤0.5％、炽灼残渣≤0.1％；而前述的常熟金柏医化制品有限公司生产的周效磺胺符合英国药典2000版(BP2000)和美国药典25版(USP25)。其主要指标为含量(磺胺多辛)100.60％、重金属≤0.002％、熔点198℃、干燥失重0.16％、炽灼残渣0.03％。
上述周效磺胺的重金属含量偏高，而重金属摄入后对人体具有危害性。申请人发现在周效磺胺生产工艺的缩合反应中，通过改变PH值的酸化温度，可提高反应中间体4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶的含量及熔点；在甲氧化反应中使用无离子水，可避免带入杂质，从而使周效磺胺的含量、熔点、重金属含量、干燥失重、炽灼灰份的综合指标得以改变。
发明内容
本发明的任务是要提供一种周效磺胺的制备方法，用该方法制备的周效磺胺产品，可以降低重金属的含量，提高综合指标。
本发明的任务是这样来完成的，一种周效磺胺的制备方法，它包括缩合反应和甲氧化反应，特点是(1)缩合反应是向干燥反应容器中加入3～3.2份的N、N二甲基甲酰胺和1～1.2份磺胺钠盐及0.9～1份的氯化物，再向反应容器中投入与前述等量份的磺胺钠盐1～1.2份和0.12～0.13份固碱，测定PH10，自然升温至55～60℃，再次测定PH10，升温至85～90℃，保持85～95分钟，然后回收N、N二甲基甲酰胺，向回收的N、N二甲基甲酰胺中加入95℃～100℃纯水，待固体物完全溶解后将其压入冷却锅进行稀释，并调节PH7.2～7.3，冷却至15～20℃，用纯水冲洗分离磺胺后抽入沉淀锅，控制温度68～70℃用15％HCL作酸化处理，并控制PH3.8～4.1，最后经离心分离脱水、洗涤、烘干得及4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶；(2)甲氧化反应是将缩合反应所得到的4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶投入到3.48倍于其的甲醇和1.87倍于其的甲醇钠所组成的溶剂体系中，在68～70℃下持续210～270分钟，接着回收无水甲醇至固体加水继续回收，至锅内温度90～95℃时停止回收，接着将料液压入稀释锅，用反渗透高纯水稀释，然后加入活性碳在75～80℃下脱色50～70分钟，再将料液压入沉淀锅，用高纯度盐酸中和至PH5.1，离心脱水、洗涤得到半成品加入脱色锅，用反渗透高纯水稀释，然后经保温、脱色、过滤压入沉淀锅，在68～70℃加入冰醋酸沉淀，并调PH至5.1，最后经脱水、洗涤、烘干得成品周效磺胺。
本发明所述的磺胺钠盐为氨苯磺胺钠盐。
本发明所述的氯化物为5-甲氧基-4·6-二氯嘧啶。
本发明所述的反渗透高纯水为无离子纯水。
本发明所述的高纯度盐酸为浓度为38％的无色HCL。
本发明制备方法所得到的周效磺胺，重金属含量、干燥失重、炽灼灰份均低于用有技术制备的周效磺胺。
具体实施例方式
实施例(1)将250KgN、N二甲基甲酰胺(DMF)投入干燥反应锅中，边搅拌边加入80Kg氨苯磺胺钠盐，再投入既可自制又可市售购得的80Kg5-甲氧基-4·6-二氯嘧啶，然后再投入80Kg氨苯磺胺，并加入10Kg固碱。旋紧锅盖，测定PH值在10，自然升温到60℃，再测定PH10，升温到90℃，保温90分钟，开高压真空泵减压回收N、N二甲基甲酰胺(DMF)，向回收获得的230KgN、N二甲基甲酰胺(DMF)中加入100℃纯水300Kg，待物料全部溶解后压入冷却锅，用纯水稀释到1500立升，调节PH到7.2，然后冷却至15℃时分离磺胺，再用纯水冲洗，直至母液达到2000升为止，抽入沉淀锅，在70℃用浓度15％的盐酸酸化，控制PH值在3.8～4.1，然后放入滤心机分离脱水，并经60～80℃热水洗涤、甩干，以110℃进烘，得4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶干品115Kg；(2)将230Kg的4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶加入到由800Kg甲醇和430Kg甲醇钠组成的溶剂体系中，升温至70℃，持续240分钟，待回收无水甲醇到固体后加入800Kg水，继续回收，直至锅内温度95℃时停止回收，然后将料液压入稀释锅用无离子纯水稀释到3000立升，加入20Kg活性碳，在80℃保温脱色60分钟，将料液经压滤机压入沉淀锅，在70℃下用38％的无色盐酸中和至PH5.1，经离心脱水、用纯水洗涤至冷却状态得到周效磺胺半成品，将半成品加入脱色锅，加无离子纯水稀释到3000升，然后经80℃保温、脱色、过滤压入沉淀锅，在70℃加入30％冰醋酸沉淀，并调PH至5.1，最后经脱水、洗涤、烘干得到周效磺胺195Kg。经检测其主要指标含量(磺胺多辛)100.3％、熔点198℃、重金属含量≤0.001％、干燥失重≤0.15％、炽灼灰份(0.06％。
权利要求
1.一种周效磺胺的制备方法，它包括缩合反应和甲氧化反应，其特征在于(1)缩合反应是向干燥反应容器中加入3～3.2份的N、N二甲基甲酰胺和1～1.2份磺胺钠盐及0.9～1份的氯化物，再向反应容器中投入与前述等量份的磺胺钠盐1～1.2份和0.12～0.13份固碱，测定PH10，自然升温至55～60℃，再次测定PH10，升温至85～90℃，保持85～95分钟，然后回收N、N二甲基甲酰胺，向回收的N、N二甲基甲酰胺中加入95℃～100℃纯水，待固体物完全溶解后将其压入冷却锅进行稀释，并调节PH7.2～7.3，冷却至15～20℃，用纯水冲洗分离磺胺后抽入沉淀锅，控制温度68～70℃用15％HCL作酸化处理，并控制PH3.8～4.1，最后经离心分离脱水、洗涤、烘干得及4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶；(2)甲氧化反应是将缩合反应所得到的4-磺胺·5-甲氧基·6-氯嘧啶投入到3.48倍于其的甲醇和1.87倍于其的甲醇钠所组成的溶剂体系中，在68～70℃下持续210～270分钟，接着回收无水甲醇至固体加水继续回收，至锅内温度90～95℃时停止回收，接着将料液压入稀释锅，用反渗透高纯水稀释，然后加入活性碳在75～80℃下脱色50～70分钟，再将料液压入沉淀锅，用高纯度盐酸中和至PH5.1，离心脱水、洗涤得到半成品加入脱色锅，用反渗透高纯水稀释，然后经保温、脱色、过滤压入沉淀锅，在68～70℃加入冰醋酸沉淀，并调PH至5.1，最后经脱水、洗涤、烘干得成品周效磺胺
2.根据权利要求1所述的周效磺胺的制备方法，其特征在于所述的磺胺钠盐为氨苯磺胺钠盐。
3.根据权利要求1所述的周效磺胺的制备方法，其特征在于所述的氯化物为5-甲氧基-4·6-二氯嘧啶。
4.根据权利要求1所述的周效磺胺的制备方法，其特征在于所述的反渗透高纯水为无离子纯水。
5.根据权利要求1所述的周效磺胺的制备方法，其特征在于所述的高纯度盐酸为浓度为38％的无色HCL。
全文摘要
一种周效磺胺的制备方法，它包括缩合反应和甲氧化反应，前者是向干燥反应容器中按比例投入N、N二甲基甲酰胺、磺胺钠盐、氯化物后再投磺胺钠盐、固碱，测pH10，经升温再测定pH10，尔后依次升温、保温、回收、溶解、稀释、调节pH、冷却、分离、酸化、调pH、脱水、洗涤、烘干得4－磺胺·5－甲氧基·6－氯嘧啶中间体；后者是将前述中间体投入甲醇、甲醇钠溶剂体系中，经升温、保温后回收无水甲醇，再压入稀释锅用纯水稀释，脱色后压入沉淀锅用盐酸中和至pH5.1，再脱水、洗涤得到半成品，再加入脱色锅用纯水稀释，然后经保温、脱色、过滤后压入沉淀锅，加冰醋酸沉淀，调pH5.1，最后经脱水、洗涤、烘干得周效磺胺成品。它的重金属含量、干燥失重、炽灼灰份均低于用已有技术制备的周效磺胺的指标。
文档编号C07D239/00GK1569843SQ200410014838
公开日2005年1月26日 申请日期2004年4月29日 优先权日2004年4月29日
发明者陆永林 申请人:常熟市南湖实业化工厂