专利名称：磺胺多辛的制备方法
技术领域：
本发明属于磺胺类抗菌药物制备技术领域，具体涉及一种磺胺多辛的制备方法。
背景技术：
磺胺多辛(SDM)的化学名为4-(对氨基磺酰胺基)5，6- 二甲氧基嘧啶；英文名称为Sulfadoxine ;拉丁名为Sulphamethoxinum 或 Sulfadimoxine ;分子式为 C12H14O4N4S ；分子量为310. 33。
磺胺多辛也称周效磺胺、磺胺邻二甲氧嘧啶或4-磺胺-5，6 二甲氧基嘧啶，为白色或类白色结晶性粉末，味微苦、无臭、遇光渐变色，微溶于水、甲醇和乙醇，不溶于乙醚，可溶于氢氧化钠和稀无机酸中，属于磺胺类抗菌药物。磺胺多辛具有疗效长和毒性低的特点，可以治疗一般的炎症，如上呼吸道感染扁导体炎、菌痢肠炎和皮肤感染等，并且与其他药配伍对治疗肺结核淋巴结核等具有一定的疗效，亦能治疗疟疾。此外还可作为风湿性病的预防用药。我国将磺胺多辛列入《中国高新技术产品出口目录》(2003)中。磺胺多辛在已公开的中国专利文献中甚少，经检索，仅检取有ZL200410014838. 2介绍的周效磺胺的制备方法。目前公知的也即被业界所采用的磺胺多辛的制备方法大致有以下四种第一种方法是将甲氧乙酸甲酯与草酸二乙酯经克氏、环合(即环合反应，用于制备5-甲氧基-4，6-二氯嘧啶二钠，也称4，6_ 二氯-5-甲氧基础嘧啶)、氯化、缩合和甲氧化反应制得；第二种方法是将丙二酸二乙酯与甲酰胺环合经溴化、氯化、缩合和甲氧化反应制得；第三种方法是将甲氧乙酸甲酯经溴化、氰化、环合、脱硫、氯化、缩合和水解酸析反应制得；第四种方法是将4-磺胺-6甲氧基嘧啶(即长效磺胺)溴化、甲氧化和水解酸析反应制得。上述四种方法的后三种方法有着共同的特点，S卩，都存在溴化和单羟基嘧啶氯化反应步骤，由于需要使用溴素作为原料，因此对设备要求较高，并且对人体具有一定的毒害性。此外，单羟基嘧啶氯化反应的收率仅为40%左右，难以适合工业化放大生产要求，更确切地讲没有工业化生产的价值。因此，人们并不器重于后三种方法，而普遍使用第一种方法，前述的ZL200410014838. 2即属于第一种方法。第一种方法步骤虽然比较多，但是所用原料均较易获得，工艺亦较为成熟，收率也较为稳定，此外对设备要求不高，易于进行生产。上述第一种方法所存在的欠缺基本上由发明专利申请公布号CN102311393A公布的“磺胺多辛的制备方法”所消除。但是CN102311393A、CN102304094A (周效磺胺及其中间体的制备方法)和CN102304095A (—种周效磺胺的制备方法)的环合反应步骤存在以下通弊一是由于物料难以在较短的时间内达到均匀的混合效果，因此只能通过延长时间予以弥补，从而导致反应过程冗长并且浪费能源；二是由于甲酰胺及甲氧基丙二酸甲乙酯以滴加方式加入到甲醇钠中有失合理性，致使液滴颗粒粗大，增加搅拌难度并且影响反应效果(即难以完全反应);三是难以保障产品纯度，因为，由于在环合反应中采用了酸析，并且对母液套用，使物料(产物)粘性增大而易对杂质包裹，最终将杂质带入产品中；四是环合反应中采用酸析会造成对设备的严重腐蚀；五是溶剂回收时间冗长，耗能大；六是成品或称产品磺胺多辛纯度很难再有提升的余地或称空间。鉴上，有必要对已有技术中的磺胺多辛的制备方法加以改进，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。
发明内容
本发明的任务在于提供一种有助于使物料在短时间内达到均匀的混合效果而藉以缩短反应时间并且体现节约能源、有利于改善甲酰胺及甲氧基丙二酸甲乙酯加入到甲醇中的加入方式而藉以保障液滴颗粒细微并且使反应更加完全、有便于摒弃酸析而藉以避免套用母液以确保产品纯度并且显著减轻对设备的严重腐蚀和有益于缩短溶剂回收时间而藉以减少能源消耗的磺胺多辛的制备方法。本发明的任务是这样来完成的，一种磺胺多辛的制备方法，包括环合反应，特征在于:
所述的环合反应为首先向具有双螺带搅拌器的反应釜中投入甲醇钠溶液，并且在搅拌状态下加热，接着以喷雾方式将甲酰胺和甲氧基丙二酸甲乙酯以雾状同时加入到反应釜内，并且控制反应温度，同时对反应过程中产生的溶剂进行回收，回收至尽后加水冷却结晶，离心甩干，出料并且在真空状态下烘干，得到5-甲氧基-4，6-二羟基嘧啶二钠。在本发明的一个具体的实施例中，所述的控制反应温度是将反应温度控制为40-100 0C
在本发明的另一个具体的实施例中，所述的固体甲醇钠、甲酰胺和甲氧基丙二酸甲乙酯三者的重量比为O. 5-1. 2 O. 5-1 O. 9-1. I0在本发明的又一个具体的实施例中，所述的固体甲醇钠的含量为> 98. 5%。在本发明的再一个具体的实施例中，所述的冷却结晶的温度为5_25°C。在本发明的还有一个具体的实施例中，所述的烘干所用的设备为双锥回转干燥器，所述的真空的真空度为彡-O. 08MPa，烘干温度为80-140°C。在本发明的更而一个具体的实施例中，所述的对反应过程中产生的溶剂进行回收是指对反应过程中产生的甲醇及氨气进行回收。本发明提供的技术方案的优点之一，由于使用了带有双螺带搅拌反应釜，因而能使物料相互扩散、对流、剪切、错位和辐射状运动，从而在极短的时间内达到混合均匀的效果，使反应时间缩短；之二，采用喷雾方式加入甲酰胺和甲氧基丙二酸甲乙酯，使喷出的物料以水雾状态，液滴颗粒极其细微，喷射角度宽而均匀，增加搅拌的有效性，使反应更加完全；之三，变已有技术中的的酸析为碱析，因而无需套用母液而不会引起产物粘性增大进而产生对杂质包裹，并且使生成的带有结晶性颗粒的双羟基钠盐易脱水干燥，减少杂质的带入成品，从而可保障产品纯度；之四，由于采用了碱析，因此有利于避免损及设备，延长设备的使用寿命；之五，由于采用了固体甲醇钠，因而可减少溶剂的回收时间，节约能源；之六，由于得到的5-甲氧基-4，6- 二氯嘧啶的纯度高而得以保障所制备的最终成品磺胺多辛的纯度高，有关物质< O. 5%，符合国外药典标准要求。
具体实施例方式为了使专利局的审查员尤其是公众能够更加清楚地理解本发明的技术实质和有益效果，申请人将在下面以实施例的方式作详细说明，但是对实施例的描述均不是对本发明方案的限制，任何依据本发明所作出的仅仅为形式上的而非实质性的等效变换都应视为本发明的技术方案范畴。实施例1 :
本发明提供的磺胺多辛的制备方法包括环合反应。环合反应为
将按重量计的并且含量为99. 5%的固体甲醇钠171kg投入到带有双螺带搅拌器的反应釜中，并且在搅拌状态下加热至40°C，接着通过流体喷雾嘴将按重量计的甲酰胺310kg和甲氧基丙二酸甲乙酯310kg同时以雾状加入到反应釜内反应，反应温度即为前述的40°C，同时对产生的甲醇与氨气进行回收，喷雾结束，回收溶剂至尽加水，搅拌冷却结晶，冷却结晶温度25°C，结晶完全析出后离心甩干，出料倒入双锥回转干燥器内，在真空度彡-O. 08MPa和温度110°C烘干，得到278kg环合反应产物即得到5-甲氧基_4，6-二羟基嘧啶二钠，待用即用于下一工序的氯化反应，其中收率为84. 85%。本实施例中所述的固体甲醇钠优选而非限于地使用由中国山东省淄博市精超化工有限公司生产的含量大于99. 5%，游离碱为小于O. 5%的固体甲醇钠，而所述的双锥回转干燥器优选而非绝对限于地使用由中国山东省莱州市三盛化工机械有限公司生产的双锥回转干燥机。实施例2
将按重量计的并且含量为98. 5%的固体甲醇钠342kg投入到带有双螺带搅拌器的的反应釜中，并且在搅拌状态下加热至100°C，接着通过流体喷雾嘴将按重量计的甲酰胺215kg和甲氧基丙二酸甲乙酯279kg同时以雾状加入到反应爸内反应,反应温度即为前述的100°C，同时对产生的甲醇和氨气进行回收，喷雾结束，回收溶剂至尽加水，搅拌冷却结晶，冷却结晶温度15°C，结晶完全析出后离心甩干，出料倒入双锥回转干燥器内，在真空度彡-O. 08MPa，温度80°C烘干，得到255kg环合反应产物即得到5-甲氧基-4，6- 二羟基嘧啶二钠，待用，其中收率为86. 48%。其余均同对实施例I的描述。实施例3:
将按重量计的并且含量为99%的固体甲醇钠256. 5kg投入到带有双螺带搅拌器的反应釜中，并且在搅拌状态下加热至70°C，接着通过流体喷雾嘴将按重量计的甲酰胺120kg和甲氧基丙二酸甲乙酯341kg同时以雾状喷入到反应釜内反应，反应温度即为前述的70°C，同时对产生的甲醇和氨气进行回收，喷雾结束，回收溶剂至尽加水，搅拌冷却结晶，冷却结晶温度5°C，结晶完全析出后离心甩干，出料倒入双锥回转干燥器内，在真空度彡O. 08MPa,温度140°C烘干，得到301kg环合反应产物即得到5-甲氧基-4，6-二羟基嘧啶二钠，待用，其中收率为83. 52%。其余均同对实施例I的描述。实施例4
将按重量计的并且含量为98. 5%的固体甲醇钠256. 5kg投入到带有双螺带搅拌器的反应釜中，并且在搅拌状态下加热至100°C，接着通过流体喷雾嘴将按重量计的甲酰胺310kg和甲氧基丙二酸甲乙酯279kg同时以雾状喷入到反应爸内反应,反应温度即为前述的100°C，同时对产生的甲醇和氨气进行回收，喷雾结束，回收溶剂至尽加水，搅拌冷却结晶，冷却结晶温度15°C，结晶完全析出后离心甩干，出料倒入双锥回转干燥器内，在真空度彡-O. 08MPa，温度80°C烘干，得到251kg环合反应产物即得到5-甲氧基_4，6-二羟基嘧啶二钠，待用，其中收率为85. 12%。其余均同对实施例I的描述。实施例5 将按重量计的并且含量为99%的固体甲醇钠342kg投入到带有双螺带搅拌器的反应釜中，并且在搅拌状态下加热至80°C，接着通过流体喷雾嘴将按重量计的甲酰胺215kg和甲氧基丙二酸甲乙酯310kg同时以雾状喷入到反应釜内反应，反应温度即为前述的80°C，同时对产生的甲醇和氨气进行回收，喷雾结束，回收溶剂至尽加水，搅拌冷却结晶，冷却结晶温度25°C，结晶完全析出后离心甩干，出料倒入双锥回转干燥器内，在真空度彡-O. 08MPa,温度110°C烘干，得到281kg环合反应产物即得到5-甲氧基-4，6-二羟基嘧啶二钠，待用，其中收率为85. 77%。其余均同对实施例I的描述。按《中国药典2010版》磺胺多辛成品(有关物质的检测方法取本品，加乙醇-浓氨溶液(9:1)制成每Iml中约含2. 5mg的溶液，作供试品溶液；精密量取适量，用乙醇_浓氨溶液(9:1)定量稀释制成每Iml中约含2. 5μ g的溶液，作对照品溶液。照薄层色谱法(S0P-QC-214-01)试验，吸取上述两种溶液各10 μ 1，分别点于同一以O. 1%羧甲基纤维素为黏合剂的硅胶H薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-二甲基甲酰胺(20:2:1)为展开剂，展开，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛使显色。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。)对采用由本发明的实施例1-5得到的5-甲氧基_4，6-二氯嘧啶二钠所制备的磺胺多辛成品检测，有关物质< O. 5%。
权利要求
1.一种磺胺多辛的制备方法，包括环合反应，其特征在于 所述的环合反应为首先向具有双螺带搅拌器的反应釜中投入甲醇钠溶液，并且在搅拌状态下加热，接着以喷雾方式将甲酰胺和甲氧基丙二酸甲乙酯以雾状同时加入到反应釜内，并且控制反应温度，同时对反应过程中产生的甲醇和氨气进行回收，回收至尽后加水冷却结晶，离心甩干，出料并且在真空状态下烘干，得到5-甲氧基-4，6- 二羟基嘧啶二钠。
2.根据权利要求I所述的磺胺多辛的制备方法，其特征在于所述的控制反应温度是将反应温度控制为40-100°C。
3.根据权利要求I所述的磺胺多辛的制备方法，其特征在于所述的固体甲醇钠、甲酰胺和甲氧基丙二酸甲乙酯三者的重量比为O. 5-1. 2 O. 5-1 O. 9-1. I。
4.根据权利要求I或3所述的磺胺多辛的制备方法，其特征在于所述的固体甲醇钠的含量为彡98. 5%。
5.根据权利要求I所述的磺胺多辛的制备方法，其特征在于所述的冷却结晶的温度为5-25。。。
6.根据权利要求I所述的磺胺多辛的制备方法，其特征在于所述的烘干所用的设备为双 锥回转干燥器，所述的真空的真空度为彡-O. 08MPa，烘干温度为80-140°C。
7.根据权利要求I所述的磺胺多辛的制备方法，其特征在于所述的对反应过程中产生的溶剂进行回收是指对反应过程中产生的甲醇及氨气进行回收。
全文摘要
一种磺胺多辛的制备方法，属于磺胺类抗菌药物制备领域。包括环合反应，特点环合反应为首先向具有双螺带搅拌器的反应釜中投入甲醇钠溶液，并且在搅拌状态下加热，接着以喷雾方式将甲酰胺和甲氧基丙二酸甲乙酯以雾状同时加入到反应釜内，并且控制反应温度，同时对反应过程中产生的溶剂进行回收，回收至尽后加水冷却结晶，离心甩干，出料并且在真空状态下烘干，得到5-甲氧基-4,6-二羟基嘧啶二钠。优点能使物料相互扩散、对流、剪切、错位和辐射状运动，从而在极短的时间内达到混合均匀的效果，使反应时间缩短；反应更加完全；保障产品纯度；延长设备的使用寿命；减少溶剂的回收时间，节约能源；保障所制备的最终成品磺胺多辛的纯度高。
文档编号C07D239/69GK102617488SQ20121005664
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月6日 优先权日2012年3月6日
发明者李涛 申请人:常熟市金申医化制品有限责任公司