制备啶南平化合物的方法
【专利说明】制备啶南平化合物的方法
[0001 ] 本发明涉及一种制备式I啶南平(pyripyropene)化合物的方法：
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[0003] 式I的啶南平化合物（也称为1,11-二-0-环丙烷羰基_1，7,11-三脱乙酰基啶南平 A)是一种具有前景的杀虫活性的新型农药化合物(参见例如EP 1889540、EP 2119361和EP 2223599)。
[0004] 如EP 1889540所述，式I啶南平化合物的合成包括水解式II的1，7，11-三-0-乙酰 基化合物，从而获得式III的1，7,11-三脱乙酰基化合物，随后使式III化合物与环丙烷甲酸 反应，从而提供式IVa的1，7，11-三-0-环丙基羰基化合物（=式IV的化合物，其中R a = H，Rb = F = Rd =环丙基羰基），随后使其部分水解，从而提供式〗化合物以及其他副产物。
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[0007] EP 2186815公开了一种制备式I化合物的方法，其包括用碱水解式II化合物7位上 的乙酰基结构部分，保护在7位上由此形成的羟基，然后水解1和11位上的乙酰基，用环丙烷 甲酰氯酰化1位和11位，然后移除保护基团。由于许多反应步骤，所述方法冗长且7位上的脱 乙酰基化必须小心地进行以获得所需的选择性。
[0008] EP 2426124公开了一种制备式I化合物的方法，其包括在1位和11位上直接酰化式 III化合物。尽管式III化合物中的4个羟基显示出显著不同的反应性，然而就式I化合物而 言，酰化的选择性不是很高，且可能发生不完全酰化、在错误的0H基团上发生酰化和副反应 如消去水。此外，式III的起始化合物也可包含可在酰化反应中反应的杂质。因此，所得粗产 物包含显著量的副产物，必须从其中分离式I化合物。因此，必须通过色谱法或结晶纯化所 得的酰化产物，从而导致产物的显著损失且获得的产率低，即低于45%。此外，获得的纯度 仅仅是中等的，需要进一步结晶，从而导致有价值产物的进一步损失。
[0009] 因此，本发明的目的是提供一种制备式I化合物的方法，其以良好的产率以及高纯 度提供式I化合物。此外，所述方法应允许缩短反应时间且应能以工业规模实施。
[0010] 令人惊讶地发现，这些和其他目的由下文所述的方法实现。特别地，发现获自式 III化合物与环丙烷甲酰氯的酰化反应的粗产物结晶的母液包含显著量的啶南平化合物， 其可皂化成式III化合物。因此，所述母液中所含的啶南平化合物级分可通过将该啶南平化 合物级分再循环至式II化合物的皂化中且将由此获得的混合物用于随后的与环丙烷甲酰 氯的反应中而用作制备式I化合物的除式II化合物之外的另一起始物质。令人惊讶地，所述 母液中所含的啶南平化合物级分的再循环不会对所得式I啶南平化合物的纯度和产率不 利。相反，再循环允许在式III化合物的酰化反应中获得更高的浓度和更短的反应时间。此 外，由于从酰化反应中回收副产物，再循环降低了产率损失。
[0011] 因此，本发明涉及一种制备式I啶南平化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
[0012 ] i)使式II的啶南平化合物(啶南平A)碱水解，从而获得式III的啶南平化合物；
[0013] ii)使在步骤i)中获得的式III啶南平化合物与环丙烷甲酰氯反应，从而获得含式 I啶南平化合物的粗产物；
[0014] iii)使步骤ii)的粗产物结晶，从而获得结晶的式I啶南平化合物和母液;和
[0015] iv)将所述母液或其含啶南平化合物的级分再循环至步骤i)的碱水解中。
[0016]本发明的方法由式II的1，7，11-三-0-乙酰基化合物，即啶南平A起始，其是天然物 质且可类似于WO 94/09147、EP 1889540、W0 2004/060065、EP 2186815以及其中引用的现 有技术所述的方法制备。
[0017] 在步骤i)中，将式II的1，7，11-三-0-乙酰基化合物皂化/水解，从而获得式III的 1，7,11-三脱乙酰基化合物。根据本发明，将先前操作的母液或其含啶南平化合物的级分再 循环至所述步骤i)的皂化反应中，从而通过皂化/水解所述母液中所含的啶南平化合物而 获得进一步量的式III的1，7，11 -三脱乙酰基化合物。
[0018] 将母液或其含啶南平化合物的级分再循环至步骤i)的皂化中可通过将所述母液 或其含啶南平化合物的级分与新鲜的式II化合物合并且使由此获得的混合物经历皂化条 件而实现。母液或其含啶南平化合物的级分的再循环优选通过首先使母液中所含的啶南平 化合物进行皂化/水解反应以获得存在于所述母液中所含的啶南平化合物中的酯基的部分 水解，向由此获得的混合物中添加新鲜的式II化合物并继续皂化/水解以获得式III化合物 而实现。当然，也可首先对新鲜的式II化合物进行皂化/水解反应以获得存在于其中的酯基 的部分水解，向由此获得的混合物中添加母液中所含的啶南平化合物并继续皂化/水解以 获得式III化合物。
[0019] 特别地，新鲜的式II啶南平化合物与再循环至步骤i)的碱水解中的母液或含啶南 平化合物的级分的相对量以使得所述母液或其级分中所含的再循环啶南平化合物与新鲜 的式II啶南平的摩尔比为1:5-5:1，特别为1:3-3:1的方式选择。
[0020] 所述母液中所含的啶南平化合物通常包含至少一种式IV的化合物，其中基团Ra、 Rb、R，Rd中至少1个，特别是1、2或3个为环丙基羰基，而其他臥0、1^和1?(1为氢。特别地，所 述母液中所含的啶南平化合物包含两种或更多种选自如下的式IV化合物：
[0021 ] a)式IVa的1，7，11 -三-0-环丙基羰基化合物，即其中Ra = Η且其中Rb = Rc = Rd =环 丙基羰基的式IV化合物；
[0022] b)式I Vb的1 -、7-和11 -单-0-环丙基羰基化合物，即其中Ra = Η且其中Rb、R。和Rd中 一个为环丙基羰基，而其余两个Rb、RlPRd为氢的式IV化合物；
[0023] c)式IVc的1，7-、1，11-和7，11-二-0_环丙基羰基化合物，即其中1^ = !1且其中妒、1^ 和￥中两个为环丙基羰基，而其他Rb、P和￥为氢的式IV化合物。
[0024]所述母液中所含的啶南平化合物通常至少包含式II的化合物和至少一种其他式 IV化合物，其中基团R^R13、!^和Rd中至少1个，特别是1、2或3个为环丙基羰基，而其他R a、Rb、 Re和Rd为氢。所述母液中所含的啶南平化合物通常至少包含式II的化合物和至少一种选自 化合物IVa、IVb和IVc的其他式IV化合物。
[0025]式II的1，7，11 -三-0-乙酰基化合物和所述母液中所含的啶南平化合物级分的皂 化或水解可例如如EP 1889540所述的标准方法实现。
[0026]步骤i)中的皂化通常通过使式II化合物或再循环母液中所含的啶南平化合物级 分或其混合物与选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属&-〇4醇盐和碱土金属Ci-C4醇盐反应而实现。优选的碱为碱金属氢氧化物和碱金属甲醇盐，特别是氢氧化钠和甲醇 钠。碱的量通常为0.2-2当量，特别是0.2-1.5当量(基于存在于式II化合物和再循环至步骤 i)的啶南平化合物中的酯基的总量）。优选地，碱的量以使得所得反应混合物在20_50°C下， 例如在20°C下的pH值不超过pH 13,特别为pH 10至pH 13的方式选择。
[0027]皂化反应可在水中、在有机溶剂中或者在有机溶剂与水的混合物中进