专利名称：4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的新的合成方法。
背景技术：
4-(2-吡啶基)哌嗪类化合物是研究或者/和合成针对辣椒素受体(Vanilloid receptor l，TRPVl或VRl)新一类拮抗剂的关键中间体。Vanilloid receptor 1 (据 文献(iVewro; /zwmflco/ogy 2002， 42,873))是短暂受体潜在的离子通道家族中的 一员(the transient receptor potential (TRP) ion channel family),是石开究新型止痛 药开发的重要受体。以4-(2-吡啶基)哌嗪为骨架研究或者合成Vanilloid receptor 1 有效的拮抗剂日益受到广泛的关注，到目前为止，己经有多种以4-(2-吡啶基)哌 嗪类化合物为骨架的活性结构。文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003， 13, 3611-3616)报道了针对Vanilloid receptor l受体的拮抗剂化合物l和BCTC以及相 应的活性测试实验，文献 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 719-723)报道了 拮抗剂化合物2和相应的活性测试实验，文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 48, 1857-1872)报道了拮抗剂化合物3和相应的活性测试实验，文献(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 49, 3719-3742)报道了拮抗剂化合物4和相应的活性测试实验， 基于4- (2-吡啶基)哌嗪为骨架的TRPV1拮抗剂其结构分别如下所示以上结构均包含了 4-(2-吡啶基)哌嗪类化合物骨架，通过药物分子设计 (SAR)，其不同位置上可以引入不同的R基团，得到4-(2-吡啶基)哌嗪类化合物骨架结构，如下式所示然后进行化合物库的合成，广泛筛选找出更具活性和专一性的Vanilloid受 体1 (VR1)拮抗剂。为了更好的进行官能团转换，R2位置引入一个活性基团 非常重要，因此，4- (3-碘-2-吡啶基)哌嗪化合物的制备作为VR1拮抗剂研究/ 合成的关键中间体，在化合物库的合成中起着重要作用。 一旦临床药物的发现， 4_ (3-碘-2-吡啶基)哌嗪中间体将具有巨大的工业生产价值。
目前，关于4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法，如下所述 1、文献(￡w: J Og. C/ e/n. 2001， 7， 1371 — 1376禾n J. Med. Chem. 2006, 49, 3719-3742)报道，以3-氯吡啶(5)为原料，在低温下与碘反应生成其取代物(6), 之后与和10当量的哌嗪在高温(250°C)通过微波进行反应生成4-(3-碘-2-吡啶 基)哌嗪(7)，最后得到重要中间体l-叔丁氧羰基-4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(8),如
下反应式所示
该方法存在如下缺陷3-氯吡啶(5)转化为2-氯-3-碘吡啶(6)的碘化反应 需要在-78。C低温下进行。
2、文献"Og. C/ze肌2004，卯，7752-7754)报道以2-氯-3-硝基吡啶(9) 为原料，经还原、重氮化、碘代和保护来制备得到化合物(8)，如下反应式所示:
该方法存在如下问题2-氯-3-硝基吡啶(9)在该条件进行还原，除了会产 生2_氯_3-碘吡啶(6)产物外，反应中经常会产生副产物3-氨基吡啶。
另外，上述两条方法存在如下共同问题2-氯-3-碘吡啶(6)转化为4- (3-碘-2-吡啶基)哌嗪(7)的N-烷基化取代反应不仅仅需要使用大大过量的哌嗪， 而且反应条件苛刻，需要在高温或微波条件下进行反应，且常伴有副产物1,4-二 (3-碘-2-吡啶基)哌嗪产生，反应难以控制、产物分离困难，总收率低，不适 合大规模制备或工业化生产。 '
发明内容
本发明的目的是提供一种优化的、条件温和、具备大规模制备价值的4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法。主要解决现有制备方法存在的反应条 件苛刻、有副产物产生、产物分离困难、总收率低不适合规模生产的技术问题。
本发明的技术方案
4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物，其结构下所示。
<formula>formula see original document page 6</formula>本发明对4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成路线进行了改进，具体改 进的合成路线如下反应式所示
<formula>formula see original document page 6</formula>
:氮化碘代ff Y 去保护
<formula>formula see original document page 6</formula>
在上述路线中，以2-氯-3-硝基吡啶(9)为起始原料，与N-叔丁氧羰基哌嗪 和碱在有机溶剂中进行N-烷基化反应得到卜叔丁氧羰基-4- (3-硝基-2-吡啶基) 哌嗪(11);在还原剂作用下，化合物(11)中的硝基被还原后得到1-叔丁氧羰 基_4_ (3-氨基-2-吡啶基)哌嗪(12);化合物(12)经重氮化碘代反应得到1-叔 丁氧羰基-4- (3-碘-2-吡啶基)哌嗪(8);化合物(8)酸性条件下去保护得到4-G-碘-2-吡啶基)哌嗪(7)。
在上述N-烷基化反应中，所使用的碱为氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钾，碳 酸铯，三乙胺或l， 1-二异丙基乙胺等，其用量为化合物(9)的1 3当量，有 机溶剂为二甲基亚砜，四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺或正丁 醇等，N-叔丁氧羰基哌嗪的其用量为化合物(9)的1 1.5当量，反应温度为20-100'C;在还原反应中，所使用的还原剂为10X的钯碳(Pd/C)，活性镍(Raney Ni)等，其用量为化合物(9)重量的5 10%，所使用的溶剂为甲醇，乙醇， 乙酸乙酯或四氢呋喃等，反应温度为20 60。C;反应压力为12 60psi;在重氮 化碘代反应中，所使用的亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾等，其用量为化合物 (12)的1.5 3当量，所使用的碘盐为碘化钾或碘化钠等，其用量为化合物(12) 的2 4当量，所使用的酸为对甲苯磺酸，其用量为化合物(12)的2.5 5当量， 所使用的溶剂为四氢呋喃，丙酮，叔丁醇，乙腈或l, 4-二氧六环等，反应温度 为5 20'C;在去保护反应中，所使用的酸体系为氯化氢的乙醚溶液，氯化氢的 甲醇溶液，氯化氢的乙醇溶液，三氟乙酸的二氯甲烷溶液等，其浓度为1 4M， 反应温度为0 5(TC。
本发明所述的合成路线，起始原料2-氯-3-硝基吡啶(9)已经工业化生产、 价格便宜、来源广泛，每步反应的收率高，条件温和，避免了高温或低温的反应。 尤其在N-垸基化反应中，仅使用等当量或稍为过量的N-叔丁氧羰基哌嗪即高收 率的得到化合物(11)，符合原子经济学；在重氮化碘代反应，使用的酸为对甲 苯磺酸，避免了使用传统的强酸，不需加工业污染性铜盐的催化即可获得高收率。 每步反应的时间短，操作和后处理简便，中间体无需纯化即可应用于下步反应， 可大规模进行制备，并易于工业操作。
本发明的有益效果本发明涉及一种4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合 成，提供了一种起始原料便宜且来源广泛，每步反应的收率高，条件温和，避免 了高温或低温，反应条件设计符合原子经济学，避免了使用工业污染性的金属试 剂，反应时间短，操作和后处理简便，中间体无需纯化即可应用于下步反应，可 大规模进行制备，并易于工业操作的合成方法。4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合 物可以作为分子结构的骨架，通过药物分子设计(SAR)，广泛用于化合物库的 合成和药物研究，筛选出更具活性和专一性的Vanilloid受体1 (VR1)拮抗剂。
具体实施例方式
以下实例有助于了解本发明内容，本发明包含但不限于下列有关内容实施例一
4- (3-硝基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
将2-氯-3-硝基-R比啶(47.5 g, 0.3 mol), N-叔丁氧基-哌嗪(67 g, 0.36 mol),碳 酸钾(125 g, 0.9 mol)加入到二甲亚砜(500mL)中，在常温下搅拌10分钟，然 后将温度升高到卯'C，反应5小时。待体系冷至室温，将反应液倒入水中，用 乙酸乙酯(500mLx3)提取。合并有机层，干燥浓縮得到4- (3-硝基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(87.5 g,收率94.6%)，不经纯化即可用于下步反应。 !H NMR (300 MHz, CDC13): S 1.41 (s, 9 H), 3.36-3.41 (m， 4 H), 3.48-3.51 (m, 4 H)， 6.70-6.74(q,J二8.1 Hz， J"-4,5Hz， 1H), 8.06-8.09 (dd,J-8.1 Hz， J-1.8, 1 H), 8.26-8.28 (dd一 4.5 Hz， 《/= 1.8， 1 H)
4- (3-硝基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
将2-氯-3-硝基-卩比啶(4.75 g, 0:03 mol), N-叔丁氧基-哌嗪(6.7 g, 0.036 mol), 碳酸钾(12.5 g, 0.09 mol)加入到乙腈(20mL)中，在常温下搅拌10分钟，然 后将加热回流18小时。待体系冷至室温，过滤，滤液用水洗，用乙酸乙酯(20 mDO)提取。合并有机层，干燥浓縮得到4- G-硝基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁 酯(7.5 g,收率81%)，不经纯化即可用于下步反应。
'H NMR (300 MHz, CDC13): S 1.41 (s, 9 H), 3.36-3.41 (m, 4 H), 3.48-3.51 (m, 4 H), 6.70-6.74 = 8.1 Hz， J:4.5Hz， 1H), 8.06-8.09 (dd，《/= 8.1 Hz， 《/=1.8， 1 H)， 8.26-8.28 ((!(!, / = 4.5 Hz， 《/=1.8， 1 H)
实施例二实施例三
4- (3-硝基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
将2-氯-3-石肖基-吡啶(4.75 g, 0.03 mol), N-叔丁氧基-哌嗪(6.7 g, 0.036 mol), 碳酸铯(19.5 g, 0.06 mol)加入到N, N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在6(TC温下 搅拌8小时。待体系冷至室温，待体系冷至室温，将反应液倒入水中，用乙酸 乙酯(20mLx3)提取。合并有机层，干燥浓縮得到4- G-硝基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(8.5 g,收率92%)，不经纯化即可用于下步反应。 & NMR (300 MHz, CDC13): 5 1.41 (s, 9 H), 3.36-3.41 (m, 4 H), 3.48-3.51 (m, 4 H), 6.70-6.74 (q乂 =8.1 Hz， 《/ = 4.5Hz， 1H)， 8.06-8.09 (dd，《/= 8.1 Hz， J" =1.8, 1 H), 8.26-8.28 4.5 Hz， 7=1.8， 1 H)
4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
将上述的4- (3-硝基-卩比啶-2-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(87.5 g， 0.28 mol)溶于无 水甲醇(800 mL)中，并将RaneyNi (5 g)加入反应液中，通入氢气，在40。C， 40 Psi下反应4小时。过滤，将滤液干燥浓縮得4- G-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳 酸叔丁酯(73.8g,收率95%)，不经纯化即可用于下步反应。
NMR (300 MHz, CDC13): S 1.41 (s, 9 H), 3.00 (t, = 5.1 Hz， 4 H), 3.50 (t, / = 5.1 Hz， 4 H), 3.72 (s, 2 H), 6.76-6.78 = 7.8 Hz， h6.3, 1H), 6.87-6.卯(dd,h 7.8 Hz, J"=1.8Hz， 1 H), 7.71-7.73 (dd,J"-6.3 Hz， J"=1.6Hz， I H)。
实施例四实施例五
4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
将上述的4- (3-硝基-吡啶-2-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(7.5 g， 0.024 mol)溶于无 水乙醇(80mL)中，并将10。/。Pd/C (0.5 g)加入反应液中，通入氢气，40Psi 室温下反应4小时。过滤，将滤液干燥浓縮得4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸 叔丁酯(6.7g,收率98%)，不经纯化即可用于下步反应。 !H画R(300 MHz, CDC13):S 1.41 (s， 9 H), 3.00 (t, /= 5.1 Hz， 4 H), 3.50 (t,h 5.1 Hz， 4H),3.72(s,2H), 6.76-6.78 (q, /= 7.8 Hz， 《/=6.3， 1H), 6.87-6.卯(dd,= 7.8 Hz， 《/=1.8Hz， 1 H), 7.71-7.73 6.3 Hz, hL6Hz， 1 H)。
实施例六
4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
将上述的4- (3-硝基-吡啶-2-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(7.5 g， 0.024 mol)溶于无 水甲醇(80mL)中，并将10%Pd/C (0.5g)加入反应液中，通入氢气，在4(TC， 40 Psi下反应4小时。过滤，将滤液，燥浓縮得4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳 酸叔丁酯C6.7g，收率98%)，不经纯化即可用于下步反应。 'H丽R(300MHz, CDC13):S 1.41 (s, 9 H), 3.00 (t, /= 5.1 Hz， 4 H), 3.50 (t, /= 5.1 Hz， 4H),3.72(s, 2H), 6.76-6.78 (q, / = 7.8 Hz， 《/=6.3， 1H), 6.87-6.卯(dd, ■/= 7.8 Hz， hl.8Hz， 1 H), 7.71-7.73 ((!(!, /= 6.3 Hz， 《7=1.6Hz, 1 H)。
实施例七
104- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
将对甲基苯磺酸(1.15g,6mmo1)溶于乙腈(10mL)中，然后将上一步获 得的4- G-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(5.56 g, 2 mmol)加入上述溶液中, 冷至10-15。C，缓慢滴加碘化钾(0.83g, 5mmo1)和亚硝酸钠(0.28 g, 4 mmol) 的水(1.2mL)溶液，滴完后在此温度搅拌10分钟，然后升至室温，搅拌2小 时。向反应液中加入水(20ml)，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中和至pH-9-10, 再加入2N硫代硫酸钠(6mL),搅拌IO分钟，用乙酸乙酯(20mLx3)提取。 合并有机层，干燥浓縮得4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(6.4 g,收率 82%),不经纯化即可用于下步反应。
'HNMR (300 MHz, CDC13): 5 1.41 (s, 9 H), 3.14 O 5.1 Hz， 4 H)， 3.54 (t, /= 5.1 Hz， 4 H), 6.59-6.63 (q,J-7.5Hz， J=4.8， 1H)， 7.99-8.01 (dd, /= 7.5 Hz， >/= 1.5， 1 H), 9.19-8.21 (<!(!, /= 4.8 Hz， J:1.5Hz， 1 H)。
实施例八
4- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
将对甲基苯磺酸(576mg,3mmo1)溶于四氢呋喃(4mL)中，然后将上一 步获得的4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(278 mg, 1 mmol)加入上述溶 液中，冷至10-15。C，缓慢滴加碘化钾(415mg,2.5mmo1)和亚硝酸钠(138mg, 2mmd)的水(0.6 mL)溶液，滴完后在此温度搅拌10分钟，然后升至室温， 搅拌2小时。向反应液中加入水(4ml)，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中和至 pH = 9-10,再加入2N硫代硫酸钠(2mL)，搅拌10分钟，.用乙酸乙酯(5 mLx3) 提取。合并有机层，干燥浓縮得4- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯。 iHNMR(300MHz, CDC13):S 1.41 (s, 9H), 3.14 (t,J= 5.1 Hz， 4 H), 3.54 (t, /= 5.1 Hz， 4 H), 6.59-6.63 (q, / = 7.5 Hz， ^4.8， 1H), 7.99-8.01 (dd, /= 7.5 Hz， 《/= 1.5， 1 H), 9.19-8.21 (dd,J: 4.8 Hz， J-1.5Hz, 1 H)。实施例九
4— (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
将对甲基苯磺酸(576mg,3mmo1)溶于丙酮(4mL)中，然后将上一步获得的4-(3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(278 mg, 1 mmol)加入上述溶液中，冷至10-15°C，缓慢滴加碘化钾(415mg, 2.5mmol)和亚硝酸钠(138mg,2mmo1)的水(0.6 mL)溶液，滴完后在此温度搅拌10分钟，然后升至室温，搅拌2小时。向反应液中加入水(4 ml)，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中和至pH = 9-10,再加入2N硫代硫酸钠(2mL)，搅拌IO分钟，用乙酸乙酯(5mLx3)提取。合并有机层，干燥浓縮得4- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯。HNMR(300MHz, CDC13):S 1.41 (s, 9 H), 3.14 (t, /= 5.1 Hz， 4 H), 3.54 (t, J= 5.1Hz， 4 H), 6.59-6.63 (q,h7.5Hz， 《/=4.8， 1H), 7.99-8.01 7.5 Hz， /= 1.5，1 H), 9.19-8.21 4.8 Hz， J-1.5Hz， 1 H)。
4- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成 /
将对甲基苯磺酸(576mg,3mmo1)溶于叔丁醇(4mL)中，然后将上一步获得的4- G-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(278 mg, 1 mmol)加入上述溶液中，冷至10-15。C，缓慢滴加碘化钾(415mg,2.5mmo1)和亚硝酸钠(138mg,2mmol)的水(0.6 mL)溶液，滴完后在此温度搅拌10分钟，然后升至室温，搅拌2小时。向反应液中加入水(4 ml)，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中和至pH = 9-10,再加入2N硫代硫酸钠(2mL)，搅拌10分钟，用乙酸乙酯(5mLx3)提取。合并有机层，干燥浓縮得4- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯。
实施例十V。O ''HNMR(300 MHz, CDCI3):S 1.41 (s， 9 H), 3.14 (t, J= 5.1 Hz， 4 H), 3.54 (t, J = 5.1Hz， 4 H), 6.59-6.63 (q,^7.5Hz， J = 4.8， 1H), 7.99-8.01 (dd, J = 7.5 Hz， /= 1.5，1 H), 9.19-8.21 (dd, / = 4.8 Hz， hl.5Hz， 1 H)。
实施例十一
<formula>formula see original document page 13</formula>
4- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
将对甲基苯磺酸(576 mg, 3 mmol)溶于1， 4-二氧六环(4 mL)中，然后将上一步获得的4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(278 mg, 1 mmol)加入上述溶液中，冷至10-15。C，缓慢滴加碘化钾(415mg，2.5mmol)和亚硝酸钠(138mg, 2 mmol)的水(0.6 mL)溶液，滴完后在此温度搅拌10分钟，然后升至室温，搅拌2小时。向反应液中加入水(4ml)，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中和至pH-9-10,再加入2N硫代硫酸钠(2mL)，搅拌10分钟，用乙酸乙酯(5mLx3)提取。合并有机层，干燥浓縮得4- G-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯。'HN進(300MHz，CDCl3):5 1.41 (s, 9 H)， 3.14 (t,5.1 Hz, 4 H), 3.54 (t, /= 5.1 Hz， 4H),6.59-6.63 (q, / = 7.5 Hz， 《/ = 4.8， 1H)， 7.99-8.01 (dd, / = 7.5 Hz， ■/= 1.5， 1 H), 9.19-8.21 (dd, 7 = 4.8Hz， /= 1.5 Hz, 1 H)。
实施例十二
<formula>formula see original document page 13</formula>
4- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯的合成
将对甲基苯磺酸(192mg, lmmol)溶于乙腈(4mL)中，然后将上一步获得的4-G-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(278 mg, 1 mmol)加入上述溶液中，冷至10-15。C，缓慢滴加碘化钾(166 mg，l mmol)和亚硝酸钠(69 mg， 1 mmol)的水(0.6 mL)溶液，滴完后在此温度搅拌10分钟，然后升至室温，搅拌2小时。向反应液中加入水(4ml)，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液中和至pH二9-10,再加入2N硫代硫酸钠(2mL)，搅拌IO分钟，用乙酸乙酯(5mLx3)提取。合并有机层，干燥浓缩得4- (3-碘-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯。'H画R (300 MHz, CDC13): 5 1,41 (s, 9 H-), 3.14 (t, J= 5.1 Hz， 4 H), 3.54 (t, J= 5.1 Hz, 4 H),6.59-6.63 (q,J-7.5 Hz， J-4.8, 1H), 7.99-8.01 (dd, ■/ = 7.5 Hz， ■/= 1.5, 1 H)， 9.19-8,21 (dd, 7 = 4.8 Hz, ■/= 1.5 Hz, 1 H)。
将上述的4- (3-氨基-吡啶-2)-哌嗪-l-碳酸叔丁酯(6.4 g, 16.5 mmol)加入到HC固eOH(2M， 50 mL)，室温搅拌2小时，反应液浓縮得到4- (3-碘-2-吡啶基)哌嗪(4.8 g，收率95%)，不经纯化即可用于下步反应。'H雨R (300 MHz, ^-DMSO): S 3.18 (m， 4 H), 3.39 (m， 4 H), 6.88 (q, >/= 7.5 Hz,■7=4.8， 1H), 8.25 7.5 Hz， h1.5， 1 H), 8.31 (dd, J = 4.8 Hz， J^1.5Hz，1 H)， 9.62 (s， 1H)。
将上述的4- (3-氨基-吡啶-2)-,嗪-l-碳酸叔丁酯(6.4 g, 16.5mmo1)加入到HCl/Et20 (2 M， 50 mL)，室温搅拌2小时，反应液浓縮得到4- (3-碘-2-吡啶基)哌嗪(4.8 g，收率100%)
'H NMR (300 MHz, ^-DMSO): S 3.18 (m， 4 H), 3.39 (m， 4 H), 6.88 (q， / = 7.5 Hz， 7 = 4.8， lH)，8.25(dd一7.5Hz， h1.5， 1 H), 8.31 (dd， / = 4.8 Hz， /= 1.5 Hz，1 H)， 9.62 (s, 1H)。
实施例十三
实施例十四
权利要求
1.一种4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法，其特征是按如下步骤制备以2-氯-3-硝基吡啶为起始原料，与N-叔丁氧羰基哌嗪和碱在有机溶剂中进行N-烷基化反应得到1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪；然后在还原剂作用下进行还原反应，1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪中的硝基被还原后得到1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪；1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪加入对甲基苯磺酸和溶剂的混合溶液，滴加亚硝酸盐和碘盐进行重氮化碘代反应得到1-叔丁氧羰基-4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪；1-叔丁氧羰基-4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪在酸性条件下进行去保护反应得到4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪，反应式如下在N-烷基化反应中所使用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或1，1-二异丙基乙胺中的一种，有机溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或正丁醇中的一种；在还原反应中，所使用的还原剂为10％的钯碳或活性镍。
2. 根据权利要求1所述的一种4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法， 其特征是，在N-垸基化反应中，碱用量为2-氯-3-硝基吡啶的1 3当量，N-叔 丁氧羰基哌嗪的其用量为2-氯-3-硝基吡啶的1 1.5当量，反应温度为20 IOO'C。
3. 根据权利要求1所述的一种4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法， 其特征是，在还原反应中，还原剂用量为2-氯-3-硝基吡啶重量的5-10%，还原 反应需在溶剂中进行，所使用的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种，反应温度为20 60°C，反应压力为12 60psi。
4. 根据权利要求1所述的一种4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法， 其特征是，在重氮化碘代反应中，亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾，亚硝酸盐用 量为1-叔丁氧羰基-4- G-氨基-2-吡啶基)哌嗪的1.5 3当量，碘盐为碘化钾或 碘化钠，碘盐用量为1-叔丁氧羰基-4- (3-氨基-2-吡啶基)哌嗪的2 4当量，对 甲基苯磺酸用量为1-叔丁氧羰基-4- (3-氨基-2-吡啶基)哌嗪的2.5 5当量，所 使用的溶剂为四氢呋喃、丙酮、叔丁醇、乙腈或l， 4-二氧六环中的一种，反应 温度为5 20。C。
5. 根据权利要求1所述的一种4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法， 其特征是，在去保护的反应中，所述的酸性条件采用的酸体系为氯化氢的乙醚溶 液、氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液或三氟乙酸的二氯甲垸溶液中的一种， 酸体系浓度为1 4M，反应温度为0 50'C。
全文摘要
本发明涉及一种改进的4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪类化合物的合成方法。主要解决现有制备方法存在的反应条件苛刻，有副反应生成，分离困难，总收率低，不易于大规模生产的技术问题。制备步骤以2-氯-3-硝基吡啶为起始原料，与N-叔丁氧羰基哌嗪和碱在有机溶剂中进行N-烷基化反应得到1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)哌嗪(11)；在还原剂作用下，化合物(11)中的硝基被还原后得到1-叔丁氧羰基-4-(3-氨基-2-吡啶基)哌嗪(12)；化合物(12)经重氮化碘代反应得到1-叔丁氧羰基-4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(8)；化合物(8)酸性条件下去保护得到4-(3-碘-2-吡啶基)哌嗪(7)。本发明主要用于大规模化制备4-(2-吡啶基)哌嗪类化合物。
文档编号C07D213/00GK101671297SQ20081004377
公开日2010年3月17日 申请日期2008年9月11日 优先权日2008年9月11日
发明者廖文胜, 彭作中, 林道广, 王小平, 陈曙辉 申请人:上海药明康德新药开发有限公司;上海合全药业有限公司