专利名称：一种吡啶丙炔酸酯的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种新的吡啶丙炔酸酯的合成方法。
背景技术：
3-吡啶丙炔酸酯的是较为有用的药物中间体，文献中曾报道了三种合成方 法， 一种方法是以3-吡啶甲酰氯为原料，与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦反应,再 经过高温重排得至U 3-吡啶丙炔酸酯(丄of Heterocyclic Chemisrty. 1981,519-523)，该路线需要25(TC的高温，反应很容易炭化，导致产率不高。 另一种方法是从3-乙酰吡啶出发，先合成3-乙酰吡啶丙酮酸乙酯，再烯醇化成三 氟甲磺酸酯后，与三苯基氧膦反应消去得到目标产物(US20020169200A1)。第三 种方法是以3-碘吡啶为原料，与不同取代基的丙炔酸乙酯在不同钯催化下的偶 联反应制得3-吡啶丙炔酸酯(Synthesis,1992,746-748; Synthesis Communications, 2007， 1301-1311)。
文献合成路线1:
o
3文献合成路线3:
o
发明内容
本发明的目的提供了一种全新吡啶丙炔酸酯合成方法，主要解决现有吡啶丙 炔酸酯合成工艺中需要高温的技术问题。本发明縮短现有合成工艺的路线，提高 总体收率，降低成本。
本发明的技术方案-
本发明以常规、易得的吡啶甲醛为原料，经维提希(Wittig)反应生成二溴
烯烃，再经氯甲酸酯加成消去反应就可以得到吡啶丙炔酸酯。
本发明的具体合成工艺如下'
在制备二溴烯烃的Wittig反应过程中，我们选用常用、易得四溴化碳和三 苯基膦形成叶立德，三苯基膦四溴化碳吡啶甲醛的最佳摩尔比为3 : 1.5 :
41，用二氯甲烷作溶剂，反应温度为0"C到常温，优选的反应温度为Ot。反应无需进一步纯化即可用于下一步反应。
在形成丙炔酸酯的加成消去反应中，我们选用n-BuLi做碱，n-BuLi与反应底物最佳摩尔比为2 : 1， THF为溶剂，氯甲酸酯为亲核试剂，氯甲酸酯与反应底物最佳摩尔比为1.5 : 1，在-78"C到常温进行反应。
本发明的有益效果
本发明反应工艺选择合理，其采用了易得、能规模化生产的原料吡啶甲酸进行Wittig反应后，再经氯甲酸酯加成消去反应就可以得到相应的吡啶丙炔酸酯。其总体收率达到50 60%，且其中间体无需纯化。
具体实施例方式
下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。
实施例1
在(TC将溶有三苯基膦(661.0 g，2.52 mol)的二氯甲烷溶液(500 mL)滴加到含有四溴化碳(413 g, 1. 26 raol)的二氯甲烷溶液(IOOO mL)中，将该混合溶液在0'C继续搅拌1小时.向该反应液中滴加2-吡啶甲醛(90 g，0.84 mol)，并在O'C继续反应1小时,TLC (石油醚乙酸乙酯的体积比=10:1)检测表明反应已经完成。将水(500 ml)滴加进去.分离出有机相，并用食盐水。无水Na2S04干燥,浓缩得到棕褐色油状2-(2， 2-二溴-乙烯基)-吡啶粗品(157 g， 68. 16%)。
在-78。C,向2-(2，2-二溴-乙烯基)-吡啶粗品(157 g, 0. 6 mol)的缓慢滴加n-BuLi (2. 5 mol/L， 1. 255 raol)的THF溶液(500 mL)。将该反应液在-78"C继续搅拌1小时.缓慢滴加氯甲酸乙酯(94. 74 g， 0. 837 raol),滴加完毕继续搅拌1小时.TLC(石油醚乙酸乙酯的体积比40:1)检测表明反应已经完成。向反应体系里滴加饱和的NaHC03水溶液到PH = 8。用乙酸乙酯(IOOO mL)提取三次，有机相用食盐水洗，无水Na2S0,干燥。浓缩粗品经柱层析得到(57 g， 50. 65%)的黄色固体2-吡啶丙炔酸酯。
实施例2<formula>formula see original document page 6</formula>
在0。C将溶有三苯基磷(733. 71g, 2. 80mo1)的二氯甲垸溶液(600mL)滴加到含有四溴化碳(458. 43g, 1. 40mol)的二氯甲烷溶液(1000mL)中，将该混合溶液在(TC继续搅拌1小时.向该反应液中滴加3-吡啶甲醛(100g, 0. 93mol),并为此(TC继续反应l小时，TLC(石油醚乙酸乙酯的体积比40:1)检测表明反应己经完成。将水(800ml)滴加进去.分离出有机相，并用食盐水.无水Na2S04干燥,浓縮得到棕褐色油状3-(2,2-二溴-乙烯基)-吡啶粗品(207.61 g, 81.2%)。
在-78。C,向3-(2,2-二溴-乙烯基)-吡啶粗品(207 g, 0. 79mol)的缓慢滴加n-BuLi (2. 5mol/L, 1. 659 mol)的THF溶液(664mL)。将该反应液在-78。C继续搅拌1小时后，缓慢滴加氯甲酸乙酯(120.02 g, 1.106 mol)，滴加完毕继续搅拌1小时。TLC (石油醚乙酸乙酯的体积比=10:1)检测表明反应己经完成。向反应体系里滴加饱和的NaHC03水溶液到PH = 8。用乙酸乙酯(1000 mL)提取三次，有机相用食盐水洗，无水Na2S04干燥。浓縮粗品经柱层析得到的黄色固体3-吡啶丙炔酸酯(102.8 g,68.80%)。
实施例3
在0"C将溶有三苯基膦(733. 71 g,2.80 mol)的二氯甲垸溶液(600 mL)滴加
<formula>formula see original document page 6</formula>到含有四溴化碳(458.43 g, 1.40 mol)的二氯甲烷溶液(1000 mL)中，将该混合溶液在O'C继续搅拌1小时.向该反应液中滴加4-吡啶甲醛(100 g， 0. 93 mol)，并为此O'C继续反应1小时，TLC(石油醚乙酸乙酯的体积比=10:1)检测表明反应已经完成。将水(800 ml)滴加进去。分离出有机相，并用食盐水洗，无水Na2S(X干燥，浓縮得到黑色油状4-(2, 2-二溴-乙烯基)-吡啶粗品(115. 05 g， 44. 5%)。
在-78。C,向4-(2,2-二溴-乙烯基)-吡啶粗品pl5g, 0.Mmol)的缓慢滴加n-BuLi(2.5 mol/L, 0.924 mol)的THF溶液(370 mL)。将该反应液在-78。C继续搅拌1小时，缓慢滴加氯甲酸乙酯(66. 84 g， 0. 616 mol)，滴加完毕继续搅拌1小时，TLC(石油醚乙酸乙酯的体积比40:1)检测表明反应己经完成。向反应体系里滴加饱和的NaHC03水溶液到PH = 8，用乙酸乙酯(1000 mL)提取三次，有机相用食盐水洗，无水Na2S(X干燥。浓缩粗品经柱层析得到的黄色固体2-吡啶丙炔酸酯(32. 87 g， 42. 65%)。
权利要求
1、一种吡啶丙炔酸酯的合成方法，其特征是，包括以下步骤采用吡啶甲醛进行维提希反应后，再经氯甲酸酯加成消去反应就可以得到吡啶丙炔酸酯，化学反应式如下
2、 根据权利要求1所述的一种吡啶丙炔酸酯的合成方法，其特征是，在维提希反应中，用四溴化碳和三苯基膦形成叶立德，三苯基膦四溴化碳吡啶甲醛的摩尔比为3 : 1.5 : 1。
3、 根据权利要求1所述的一种吡啶丙炔酸酯的合成方法，其特征是，在维提希反应中溶剂为二氯甲垸。
4、 根据权利要求1所述的一种吡啶丙炔酸酯的合成方法，其特征是，维提希反应温度为(^C到常温。
5、 根据权利要求4所述的一种吡啶丙炔酸酯的合成方法，其特征是，反应温度为o"c。
6、 根据权利要求1所述的一种吡啶丙炔酸酯的合成方法，其特征是，在加成消去反应中，选用n-BuLi做碱，n-BuLi与反应底物摩尔比为2:1。
7、 根据权利要求1所述的一种吡啶丙炔酸酯的合成方法，其特征是，在加成消去反应中，氯甲酸酯为亲核试剂，氯甲酸酯与反应底物摩尔比为1.5 : 1。
8、 根据权利要求1所述的一种吡啶丙炔酸酯的合成方法，其特征是，在加成消去反应中溶剂为四氢呋喃。
9、 根据权利要求1所述的一种吡啶丙炔酸酯的合成方法，其特征是，加成消去反应温度为-78°C到常温。
全文摘要
本发明涉及一种吡啶丙炔酸酯的制备方法。主要解决现有吡啶丙炔酸酯合成工艺中需要高温的技术问题。本发明采用了易得、能规模化生产的原料-吡啶甲醛进Wittig反应后，再经氯甲酸酯加成消去反应就可以得到相应的吡啶丙炔酸酯。其化学反应式如上，本发明设计出一种吡啶丙炔酸酯的合成方法，原料便宜易得，总体收率达到50～60％，且其中间体无需纯化。
文档编号C07D213/00GK101654431SQ200810043729
公开日2010年2月24日 申请日期2008年8月22日 优先权日2008年8月22日
发明者施一峰, 李进飞, 钱占山, 陈东东, 陈曙辉, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司