专利名称：一种6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
6-溴-2-吡啶甲酸甲酯是一种重要的有机中间体，在化工和制药领域具有不可替代的作用。它是合成治疗糖尿病和肥胖病的ll-β羟基类固醇脱氢酶抑制剂及相关化合物的重要原料；也是合成治疗艾滋病和其他疾病的趋化因子受体的重要前体。有文献报道以2，6- 二溴吡啶为原料，经过锂卤交换、锂化物与二氧化碳加成、酯化得到产物6-溴-2-吡啶甲酸甲酯。该路线反应条件容易控制，反应比较稳定，但最后一步酯化反应是用浓硫酸催化，因浓硫酸具有较强的腐蚀性，酯化反应过程有较多的副反应产生，造成后处理非常麻烦，产物纯度不够且极难纯化，最终导致产率低下，制备成本高，分离困难等弊端，因而不适合大规模的工业化生产。如何能提高6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制备产率，降低生产成本，成为了6-溴-2-吡啶甲酸甲酯制备领域亟待解决的技术问题之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，该方法用有机酸-对甲苯磺酸作为催化剂催化6-溴-2-吡啶甲酸的酯化反应，副反应少，后处理简单，产品易于分离，得到的产物产率高、纯度高、质量好。本发明提供了一种6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，包括:用对甲苯磺酸作为催化剂催化6-溴-2-吡啶甲酸与无水甲醇的酯化反应。根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，所述方法包括:将无水甲醇、6-溴-2-吡啶甲酸和对甲苯磺酸在搅拌下加热回流2-8小时，其中6-溴-2-吡啶甲酸与无水甲醇的摩尔比1:40-60，6-溴-2-吡啶甲酸与对 甲苯磺酸的摩尔比为1: 0.06-0.2，反应完毕后冷却至室温，将反应体系旋干后，将固体溶于有机溶剂，洗涤，干燥，过滤，浓缩，浓缩产物用混合溶剂重结晶得到6-溴-2-吡啶甲酸甲酯。根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中6-溴-2-吡啶甲酸与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.1-0.16。根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中加热回流4-6小时。根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中混合溶剂是体积比为1:10-20的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂。根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为 1:15。根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中6-溴-2-吡啶甲酸由6-氨基-2-甲基吡啶经过重氮化、溴代、氧化得到。根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中6-溴-2-吡啶甲酸的制备方法包括:在-2(T-10°C向氢溴酸和6-氨基-2-甲基吡啶中滴加液溴，其中6-氨基_2_甲基吡啶与氢溴酸的摩尔比是1:2-5，6-氨基-2-甲基吡啶与液溴的摩尔比是1: 1.0-1.5，滴加完毕后反应1-3小时；在-1(T0°C滴加浓度为20-35质量％的亚硝酸钠水溶液，其中亚硝酸钠与6-氨基-2-甲基吡啶的摩尔比是1-1.2:1，滴加完毕后在0-15°C反应0.5-1小时，调节pH至10-12，室温反应0.5-2小时，静置分层，萃取水相，合并有机相，洗涤，用干燥剂干燥，浓缩有机相，减压蒸馏，得到6-溴-2-甲基吡啶；在50_80°C搅拌下向6-溴-2-甲基吡啶和水中加入氧化剂，其中6_溴_2_甲基批啶与氧化剂的摩尔比是1:2-3，之后反应4-10小时，过滤，调节滤液pH值至2-3，有固体析出，过滤、洗涤并干燥固体得到6-溴-2-吡啶甲酸。根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中6-氨基-2-甲基吡啶与氢溴酸的摩尔比是1:3-4 ；6-氨基-2-甲基吡啶与液溴的摩尔比是1:1.1-1.3。根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案，其中氧化剂是硝酸、酸性重铬酸钾、三氧化铬、硫酸和高锰酸钾中至少一种。本发明的有益效果主要体现在:1.本发明采用对甲苯磺酸作为6-溴-2-卩比啶甲酸酯化的催化剂，因对甲苯磺酸是一种较强的有机酸，无氧化性，能够克服现有工艺用无机酸催化酯化反应造成副反应多的不足，减少了酯化过程中副反应的发生，后处理相对简单，产品易于分离，大幅提高了制备产率。2.本发明的一个实施方案，以6-氨基-2-甲基吡啶为原料，经过重氮化、溴代、氧化、酯化得到6-溴-2-吡啶甲酸甲酯。该合成路线原料易得，反应条件温和，操作简单，可获得高产率、高纯度的产品。3.本发明的制备方法操作简单，整个工艺污染小，适合大规模工业化生产。
图1是实施例1制备的6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的H-NMR谱图(溶剂:DMS0)。
具体实施例方式下文提供了具体的实施方式进一步说明本发明，但本发明不仅仅限于以下的实施方式。6-溴-2-吡啶甲酸甲酯通常可由6-溴-2-吡啶甲酸和无水甲醇进行酯化反应得至IJ。现有技术采用无机酸通常是浓硫酸作催化剂催化该酯化反应。但由于无机酸一般具有较强的腐蚀性，往往产生较多的副反应，造成后处理麻烦，产物纯度不够且极难纯化等问题。本发明的发明人经过长期研究发现，若改用对甲苯磺酸作催化剂催化该酯化反应，能够大幅提高产率，且得到的产物纯度高、品质好，有益效果十分显著，此方法目前未见文献报道。本发明提供的6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法包括:
将无水甲醇、6-溴-2-吡啶甲酸和对甲苯磺酸加入到反应容器中，其中6-溴-2-吡啶甲酸与无水甲醇的摩尔比为1:40-60,6-溴-2-吡啶甲酸与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.06-0.2，优选1:0.1-0.16，搅拌下加热回流2-8小时，优选回流4_6小时，反应
完毕后停止加热，继续搅拌使其冷却至室温。将反应体系旋干后，将固体溶于乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚等有机溶剂中，用饱和碳酸氢钠或碳酸钠溶液洗涤，再用水洗涤2-3次，用干燥剂如无水硫酸镁、硫酸钠、硫酸钙、碳酸钾或氯化钙等干燥，过滤，浓缩，浓缩产物用有机溶剂重结晶得到白色晶体产品。使用混合溶剂如乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，重结晶效果更佳，乙酸乙酯与石油醚的体积比可以是1:10-20，优选1:15。我们经过研究发现，催化剂对甲苯磺酸的加入量对整个酯化反应有重要的影响。对甲苯磺酸与6-溴-2-吡啶甲酸的摩尔比优选为0.1-0.16:1。当对甲苯磺酸/6-溴-2-批啶甲酸(摩尔比)〈0.1时，产品的收率较低，在90%以下，这可能是由于对甲苯磺酸的用量少，反应速率慢，反应不完全，因此酯化收率低；随着催化剂对甲苯磺酸用量继续增加，产品收率不断增加，对甲苯磺酸/6-溴-2-吡啶甲酸(摩尔比)在0.1-0.16:1时，产品收率高达95%左右；而当对甲苯磺酸/6-溴-2-吡啶甲酸(摩尔比)>0.16时，产品收率不再增加，反而下降到90%以下，这可能是由于过量的加入催化剂，而引起体系PH值降低，从而引起产物的水解。上述酯化反应的原料6-溴-2-吡啶甲酸可以从商业途径购买得到，也可以以6-氨基-2-甲基吡啶为原 料，经过重氮化、溴代、氧化制备得到。从6-氨基-2-甲基吡啶到6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的合成路线如下:
权利要求
1.一种6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，包括:用对甲苯磺酸作为催化剂催化6-溴-2-吡啶甲酸与无水甲醇的酯化反应。
2.根据权利要求1的方法，包括:将无水甲醇、6-溴-2-吡啶甲酸和对甲苯磺酸在搅拌下加热回流2-8小时，其中6-溴-2-吡啶甲酸与无水甲醇的摩尔比1:40-60,6-溴-2-吡啶甲酸与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.06-0.2，反应完毕后冷却至室温，将反应体系旋干后，将固体溶于有机溶剂，洗涤，干燥，过滤，浓缩，浓缩产物用混合溶剂重结晶得到6-溴-2-吡啶甲酸甲酯。
3.根据权利要求2的方法，其中6-溴-2-吡啶甲酸与对甲苯磺酸的摩尔比为1:0.1-0.16。
4.根据权利要求2的方法，其中加热回流4-6小时。
5.根据权利要求2的方法，其中混合溶剂是体积比为1:10-20的乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂。
6.根据权利要求5的方法，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:15。
7.根据权利要求1-6中任一的方法，其中6-溴-2-吡啶甲酸由6-氨基-2-甲基吡啶经过重氮化、溴代、氧化得到。
8.根据权利要求7的方法，其中6-溴-2-吡啶甲酸的制备方法包括: 在-2(T-10°C向氢溴酸和6-氨基-2-甲基吡啶中滴加液溴，其中6-氨基-2-甲基吡啶与氢溴酸的摩尔比是1:2-5，6-氨基-2-甲基吡啶与液溴的摩尔比是1: 1.0-1.5，滴加完毕后反应1-3小时；在-1(T0°C滴加浓度为20-35质量％的亚硝酸钠水溶液，其中亚硝酸钠与6-氨基-2-甲基吡啶的摩尔比是1-1.2:1，滴加完毕后在0-151:反应0.5-1小时，调节pH至10-12，室温反应0.5-2小时，静置分层，萃取水相，合并有机相，洗涤，用干燥剂干燥，浓缩有机相，减压蒸馏，得到6-溴-2-甲基吡啶； 在50-80°C搅拌下向6-溴-2-甲基吡啶和水中加入氧化剂，其中6-溴-2-甲基吡啶与氧化剂的摩尔比是1:2-3，之后反应4-10小时，过滤，调节滤液pH值至2-3，有固体析出，过滤、洗涤并干燥固体得到6-溴-2-吡啶甲酸。
9.根据权利要求8的方法，其中6-氨基-2-甲基吡啶与氢溴酸的摩尔比是1:3-4；6-氨基-2-甲基吡啶与液溴的摩尔比是1:1.1-1.3。
10.根据权利要求8的方法，其中氧化剂是硝酸、酸性重铬酸钾、三氧化铬、硫酸和高锰酸钾中至少一种。
全文摘要
本发明涉及一种6-溴-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，包括用对甲苯磺酸作催化剂催化6-溴-2-吡啶甲酸的酯化反应。具体是将无水甲醇、6-溴-2-吡啶甲酸和对甲苯磺酸在搅拌下加热回流2-8小时，反应完毕后冷却至室温，将反应体系旋干后，将固体溶于有机溶剂，洗涤，干燥，过滤，浓缩，浓缩产物用混合溶剂重结晶得到6-溴-2-吡啶甲酸甲酯。其中，6-溴-2-吡啶甲酸与对甲苯磺酸优选的摩尔比为1:0.1-0.16。在本发明的一个实施方案中，6-溴-2-吡啶甲酸由6-氨基-2-甲基吡啶经过重氮化、溴代、氧化得到。本发明的制备方法副反应少，后处理简单，产品易于分离，产率高，产品纯度高、质量好，适合工业化生产。
文档编号C07D213/803GK103086964SQ20131001825
公开日2013年5月8日 申请日期2013年1月17日 优先权日2013年1月17日
发明者宫宁瑞 申请人:北京格林凯默科技有限公司