混合物中添加470g MeOH，将所述混合物回暖至30°C。添加7.5g氢氧化钠(50 %，0.094mol)，将所述反应混合物 搅拌10小时(pH 12.9)。然后添加17(^式11化合物的甲苯溶液（17.5%匕《.，0.051111〇1)，继 续搅拌4小时。在冷却至22°C后，将所述混合物过滤并在0°C下用MeOH(每次30mL)洗涤2次。 在100°C下真空干燥后，获得41.8g式III化合物(纯度91.8%，0.084111〇1，89%产率）。
[0066]实施例3(第一操作）：
[0067]将60g式III化合物（纯度95%，0.12mol)悬浮于 150g DMAC(纯度 100%，1.72mol) 中，将所述溶液冷却至_3°C。在20分钟内添加40g环丙烷甲酰氯(纯度98%，0.37mol)，保持 温度低于〇°C。将所述反应混合物在0°C下搅拌43小时，然后在15°C(pH 7.1)下添加至232g 碳酸钠水溶液(于水中10%b.w.，0·03mo 1)和850g乙苯(8.02mo 1)的混合物中。用15g DMAC 冲洗所述反应容器。在70°C下相分离之后，相继用如下物质洗涤有机相：稀磷酸水溶液 (0.1M，180mL，pH 3.2-2.3)三次和水（180mL，pH 2.8)-次。真空浓缩（70°C，90毫巴）有机 相，得到18%b.w.的式I化合物溶液。将所述溶液加热至55°C，用式I化合物种晶，以5K/h冷 却至0°C。滤出所得固体，并用乙苯（50mL)洗涤，获得205g母液1和44g乙苯润湿的固体。将 44g乙苯润湿的固体悬浮于88mL乙酸乙酯中，经2小时加热至70°C，随后以1 OK/h冷却至20 °C。由此使式I化合物结晶。滤出晶体，用50mL乙酸乙酯洗涤(82g母液2)并真空干燥，由此获 得31.5g式I化合物(97%纯度，0.05mol，41%产率）。
[0068]实施例4:通过联合皂化回收式III化合物
[0069]将82g实施例3的母液2在80°C(200毫巴-20毫巴）下蒸发至干。向所得残留物中添 加205g母液1，将所得混合物在40毫巴和65°C下浓缩至80g。用720g MeOH稀释由此获得的溶 液，获得包含55mmol式I化合物和衍生物的溶液。将所述溶液回暖至30°C，添加5g氢氧化钠 (50%，62.5mmol) (pH 12.2)，将所得混合物搅拌24小时。然后相继添加300g式II化合物的 乙苯溶液(22.4%b.w.，ll5mmo 1)，和6g氢氧化钠水溶液(50%b.w.，75.Ommo 1)。在3小时后， 将反应混合物冷却至22°C。滤出沉淀，用MeOH(每次60mL)洗涤两次。将所述固体在25毫巴和 100°C下干燥，获得73g式III化合物(94.4%纯度，151_〇1，88%产率）。
[0070] 实施例5:通过使用实施例4的回收物质制备式I化合物
[0071] 将60g在实施例4中获得的式III化合物(纯度94.4%，0.12mo 1)悬浮于150g DMAC (纯度100%，1.72mol)中，将所述悬浮液冷却至-3°c。在20分钟内添加40g环丙烷甲酰氯(纯 度98%，0.37!11 〇1)，保持温度低于0°0。将所述反应混合物在0°0下搅拌41小时，然后在15°〇 (pH 7)下添加至232g碳酸钠(于水中10%b.w.，0.03mol)和852g乙苯（100%，8.02mol)的混 合物中。用15gDMAC冲洗所述容器。在70°C下相分离之后，相继用如下物质洗涤有机相:稀磷 酸水溶液(〇.謂，18〇1^，？!12.8-2.3)三次和水（18〇1^，？!12.9)-次。真空浓缩(70°(3,90毫 巴)有机相，得到18%b.w.的式I化合物溶液。将所述溶液加热至55°C，用式I化合物种晶，以 5K/h冷却至0°C。滤出所得固体，用乙苯(50mL)洗涤，获得211 g母液1和44g乙苯润湿的固体。 将44g乙苯润湿的固体悬浮于88mL乙酸乙酯中，经2小时加热至70°C，随后以10K/h冷却至20 °C。由此使式I化合物结晶。滤出晶体，用50mL乙酸乙酯洗涤(82g母液2)并真空干燥，由此获 得29.5g式I化合物(98%纯度，0.05mol，41%产率）。
【主权项】
1. 一种制备式I啶南平化合物的方法：所述方法包括如下步骤： i) 使式Π 的啶南平化合物碱水解，从而获得式III的啶南平化合物：ii) 使在步骤i)中获得的式ΠΙ啶南平化合物与环丙烷甲酰氯反应，从而获得包含式I 啶南平化合物的粗产物； i i i)使步骤i i)的粗产物结晶，从而获得结晶的式I啶南平化合物和母液;和 iv)将所述母液或其含啶南平化合物的级分再循环至步骤i)的碱水解中。2. 根据权利要求1的方法，其中步骤ii)在式III化合物于选自N-甲基吡咯烷酮和二甲 基乙酰胺的极性非质子溶剂的溶液或悬浮液中进行。3. 根据权利要求2的方法，其中极性非质子溶剂与化合物III的重量比为6:1-1:1，特别 为4:1-2:1。4. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中用酸性含水萃取剂对步骤ii)的反应混合 物进行含水萃取。5. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中对步骤ii)的反应混合物进行后处理，包括 中和所述反应混合物，和随后用酸性含水萃取剂进行含水萃取。6. 根据权利要求4的方法，其中所述酸性含水萃取剂包含磷酸。7. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中粗产物的结晶由粗产物于至少一种有机溶 剂中的溶液实现，所述溶剂包含基于溶剂总量为至少50%的至少一种选自芳族烃溶剂、乙 酸&-(： 4烷基酯及其混合物的非质子溶剂。8. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中式II的啶南平化合物与再循环至步骤i)的 碱水解中的母液或含啶南平化合物的级分的相对量为使得再循环的啶南平化合物与新鲜 式Π 啶南平的摩尔比为1:5-5:1，特别为1:3-3:1。9. 根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤i)中的水解通过使式II化合物与选自 碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物，碱金属(^-〇4醇盐和碱土金属心^*醇盐，特别是选自 氢氧化钠和甲醇钠的碱在有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中反应实现。10. 根据权利要求9的方法，其中所述有机溶剂包含至少一种C1-C4链烷醇，尤其是甲醇。11. 根据权利要求9或11的方法，其中所述有机溶剂包含基于有机溶剂总量为至少90 % 的至少一种烷基芳族烃溶剂，尤其是甲苯和/或乙苯与至少一种C1-C4链烷醇，尤其是甲醇的 混合物。
【专利摘要】本发明涉及一种制备式(I)啶南平化合物的方法，所述方法包括如下步骤：i)使下式的啶南平化合物(啶南平A)水解以获得1,7,11-三脱乙酰基啶南平A；ii)使在步骤i)中获得的1,7,11-三脱乙酰基啶南平A与环丙烷甲酰氯反应，从而获得包含式(I)啶南平化合物的粗产物；iii)使步骤ii)的粗产物结晶，从而获得结晶的式(I)啶南平化合物和母液；和iv)将所述母液或其含啶南平化合物的级分再循环至步骤i)的碱水解中。
【IPC分类】A01N43/90, C07D493/04
【公开号】CN105452256
【申请号】CN201480012962
【发明人】M·魏因加藤, W·雷切特, R·胡克, T·凯尔丁, C·科拉迪恩, A·普莱特施, M·埃雷斯曼, H·施罗德
【申请人】巴斯夫欧洲公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2014年1月15日
【公告号】CA2898115A1, EP2945949A1, US20160046644, WO2014111398A1