用于制备氢羟吗啡酮的方法
【专利说明】用于制备氢羟吗啡酮的方法
[0001 ] 本发明涉及用于合成氢轻吗啡酮(oxymorphone)生物碱和氢轻吗啡酮盐（例如盐 酸盐)的改善的方法，该方法具有改善的杂质分布。
[0002]我们已开发出克服了现有技术方法相关缺点的改善的方法。本方法适用于大规模 制造氢羟吗啡酮生物碱和氢羟吗啡酮盐。
[0003] 因此，在一个方面，本发明提供用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包 括使14-羟基吗啡酮（14-hydroxymorphinone)和酸的水溶液氢化以形成氢轻吗啡酮酸加合 物的溶液，其中该氢化是在大于40°C的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进 行，其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量< 3.00面积％的6<1-氢羟吗啡 酉享（6a-〇xymorphol)〇
[0004] 该方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化。起始反应混合物的pH可以是不 会不利影响所产生的氢羟吗啡酮加合物溶液的杂质分布的任何合适pH。在一个实施方案 中，反应混合物的pH可以在约2 1.0至约〈7.0的范围内。在一些实施方案中，该pH可2约 1.5。在一些实施方案中，该pH可2约2.0。在一些实施方案中，该pH可《约6.5。在一些实施 方案中，该pH可 < 约6.0。在一个实施方案中，反应混合物的pH可以在约2 2.0至约 < 约5.5 的范围内。该pH在反应过程中可能增加，并且如果期望，该pH可通过添加其他酸或酸/水的 溶液来视情况调节以降低pH。
[0005] 该酸可选自乙酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、盐酸和氢溴酸。在一个实施方案中， 该酸为乙酸。在另一个实施方案中，该酸为磷酸。在另一个实施方案中，该酸为盐酸。
[0006] 所形成的氢羟吗啡酮酸加合物的溶液与反应中所用酸对应。因此，氢羟吗啡酮乙 酸盐与乙酸对应，氢羟吗啡酮磷酸盐与磷酸对应，氢羟吗啡酮柠檬酸盐与柠檬酸对应，氢羟 吗啡酮酒石酸盐与酒石酸对应，氢羟吗啡酮草酸盐与草酸对应，氢羟吗啡酮盐酸盐与盐酸 对应，并且氢羟吗啡酮氢溴酸盐与氢溴酸对应。
[0007] 可使用水：酸的任何合适wt/wt比。例如，水：酸的wt/wt比可为约10 : 0.01至约 0.01:10,例如约3.0:1 至约4.0:1，例如约3.3:1或3.4:1。
[0008] 14-羟基吗啡酮:酸的wt/wt比可能在约0.01:10g/g至约10:0. lg/g的范围内，例如 约1:1至约1.5: lg/g，例如1.30:1至约1.35:1〖/〖。14-羟基吗啡酮:水之比可能在约至约1: 0.005至约1:10的范围内，例如约1:0.01至约1:3.Og/g，例如约1:2.5g/g。水和/或酸的量无 特别限制，前提条件是存在足够的水和/或酸来基本上溶解14-羟基吗啡酮。当计算待使用 水的总量时，可将催化剂和/或14-羟基吗啡酮(其也可被润湿使用）中存在的水的量考虑在 内。
[0009] 14-羟基吗啡酮基本上溶解在所述水和酸中。可通过使用例如搅拌和/或超声处理 辅助促进14-羟基吗啡酮的溶解。
[0010]常规而言，14-羟基吗啡酮的氢化是在环境温度下（即，30°C或更低的温度)进行。 然而，在本方法中，氢化是在大于40°C且低于反应混合物的沸点的一个或多个温度下进行。 反应混合物的沸点可取决于进行氢化反应的压力而变化。在一个实施方案中，氢化可在2 约50°C至约《约100°C范围内的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在2约 55°C的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在2约56°C的一个或多个温度 下进行。在一些实施方案中，氢化是在2约57°C的一个或多个温度下进行。在一些实施方案 中，氢化是在2约58°C的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在2约59°C的 一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在2约60°C的一个或多个温度下进行。 在一些实施方案中，氢化是在 < 约95°C的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化 是在 < 约90°C的一个或多个温度下进行。在一些实施方案中，氢化是在 < 约85°C的一个或 多个温度下进行。在一个优选的实施方案中，氢化是在2约50°C至《约85°C的范围内（例如 2约55°C至《约80°C)的一个或多个温度下进行。
[0011]氢化催化剂可为非均相或均相催化剂，优选非均相催化剂。应该选择催化剂(无论 非均相或均相）以使得该催化剂优先地还原C-7和C-8处的双键，而非还原C-6处的C = 0键 (参见图1)。在一个实施方案中，非均相催化剂为非均相铂族金属(PGM)催化剂，例如，非均 相钯或铂催化剂。在一个实施方案中，非均相催化剂为非均相钯催化剂。钯催化剂的实例包 括但不限于胶体钯、钯海绵、钯板或钯线。钼催化剂的实例包括但不限于胶体钼、铂海绵、铂 板或铂线。
[0012]非均相PGM金属催化剂可为在固体载体上的PGM。该载体可选自碳、氧化错、碳酸 钙、碳酸钡、硫酸钡、二氧化钛、硅石、氧化锆、氧化铈和它们的组合。当该载体为氧化铝时， 该氧化铝可呈α-Α?2〇3、β_Α?2〇3、丫-六12〇3、6412〇3、9-六12〇3或它们的组合的形式。当该载体 为碳时，该碳可呈活性炭(例如中性、碱性或酸性活性炭）、炭黑或石墨(例如天然或人造石 墨）的形式。非均相PGM催化剂的实例为碳载钯。另一种非均相PGM催化剂的实例为碳载铂。
[0013] 催化剂装载量可高至约20摩尔％。在一个实施方案中，催化剂装载量可高至10摩 尔％，并且在另一个实施方案中，可在约0.1-10.0摩尔％的范围内。
[0014] 虽然待加入反应混合物的氢化催化剂的单次装料通常来说是足够的，但如果经确 定(例如通过工艺内分析（in-process analysis))该反应尚未完成并且起始物质有残留， 则可增加第二次或进一步装料并且氢化继续。
[0015] 对进行氢化的压力无特别限制。就这一点而言，氢化可便利地用至多约lOOpsi(例 如约40 ±5psi)范围内的初始氢压力来进行。
[0016] 在大于40°C的温度下进行本发明的方法中，有可能获得杂质分布有改善的氢羟吗 啡酮酸加合物。在一个实施方案中，有可能显著地降低6α_氢羟吗啡醇的水平。虽然6α_氢羟 吗啡醇目前并非杂质，这在官方专著（如美国药典）中有所单独鉴定，但期望尤其在工业规 模上改善产率并且减少所产生杂质的数量和量。通常，生产活动中最终制备的氢羟吗啡酮 盐酸盐可能已经受若干(或实际上许多）加工处理以便将6α_氢羟吗啡醇以及其他杂质的水 平降低至足以可接受的低水平。因此，所述加工处理可通常导致工厂的加工时间被延长并 且产品产率损失。然而，在进行本发明的方法中，6α_氢羟吗啡醇的形成可在将其作为杂质 产生的反应中得以最小化，从而减少对进一步加工的要求。
[0017 ]本发明提供这样的方法，其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量 <约3.00面积％的6〇-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通 过HPLC测定的量《约2.50面积％的6<1-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合 物的溶液包含通过HPLC测定的量《约2.00面积％的6<1-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢 羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量《约1.50面积％的6<1-氢羟吗啡醇。在一 些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量《约1.40面积％的6〇-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量 < 约 1.30面积％的6〇-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过 HPLC测定的量《约1.20面积％的6〇-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物 的溶液包含通过HPLC测定的量《约1.10面积％的6<1-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟 吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量《约1.00面积％的6<1-氢羟吗啡醇。在一些 实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量《约0.90面积％的6<1-氢 羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的量 < 约 0.80面积％的6〇-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过 HPLC测定的量《约0.700面积％的6<1-氢羟吗啡醇。在一些实施方案中，氢羟吗啡酮酸加合 物的溶液包含通过HPLC测定的量《约0.600面积％的6<1-氢羟吗啡醇。用于测定6α-氢羟吗 啡醇的量的合适HPLC方法为例如下文详述的HPLC方法。
[0018] 已发现，为了最小化6α-氢羟吗啡醇的产生，反应混合物一般在氢化反应开始之前 被加热至温度。实施例1说明，当氢化在<40°C的温度下进行时，溶液中6α-氢羟吗啡醇的量 在反应完成时高达4.00面积％。相比之下，实施例2和3描述根据本发明的反应，其中6α-氢 羟吗啡醇在氢化后液剂中以低很多的量产生，g卩，分别为0.6面积％和1.10面积％。