[0037] 在另一个方面，本发明提供固体氢羟吗啡酮酸加合物，其包含通过HPLC测定的量 <约3.00面积％的6〇-吗啡醇，优选《约1.10面积％。在一个实施方案中，氢羟吗啡酮酸加 合物为氢羟吗啡酮乙酸盐或氢羟吗啡酮盐酸盐。在另一个实施方案中，固体氢羟吗啡酮酸 加合物还包含《约50ppm的α，β-不饱和酮，优选《约25ppm。
[0038] 在又一方面，本发明提供固体氢羟吗啡酮生物碱，其包含通过HPLC测定的量 < 约 1.30面积％的6〇-氢羟吗啡醇，优选《约ο .60面积％。在一个实施方案中，氢羟吗啡酮生物 碱还包含《约50ppm的α，β-不饱和酮，优选《约25ppm。
[0039] 上文已描述了本发明的实施方案和/或任选特征。本发明的任何方面可与本发明 的任何其它方面组合，除非上下文有另外要求。任何方面的任何实施方案或任选特征可以 单个地或以组合方式与本发明的任何方面组合，除非上下文有另外要求。
[0040] 现将借助于以下非限制性实施例来描述本发明。 实施例
[0041 ] 挺塗
[0042] HPLC 方法
[0043] 1.1试剂/材料/仪器:
[0044]
[0047] 1.2操作条件:
[0048]
[0049] 1.3已知分析物的近似保留时间：
[0050]
[0051 ] 1.4移动相制备:
[0052] 移动相A:
[0053] ?向合适容器中，转移1.4g(NH4)2HP〇4。
[0054] ?转移900-mL H20到容器中，并且充分混合以溶解盐。
[0055] ?转移70-mL MeOH和30-mL ACN到容器，并且充分混合溶液。
[0056] ?过滤和脱气该溶液。
[0057] 移动相B:
[0058] ?向合适容器中，转移1.2g(NH4)2HP〇4。
[0059] ?转移400-mL H20到容器中，并且充分混合以溶解盐。
[0060] ?转移450-mL MeOH和150-mL ACN到容器，并且充分混合溶液。
[0061] ?过滤和脱气该溶液。
[0062] 注意:这将产生约1L的各移动相。如果需要更多/更少量，相应地调整各组分的体 积。
[0063] 1.5稀释剂制备:
[0064] ?转移900-mL H20到合适容器中。
[0065] ?转移30-mL ACN和70-mL MeOH到容器中。
[0066] ?转移0.5-mL H3P〇4到容器并且充分混合溶液。
[0067] 注意:这将产生约1L稀释剂。如果期望更多/更少量，相应地调整各组分的体积。
[0068] 1.6参考标准物制备:
[0069]杂质标准物溶液：
[0070] ?精确称量约25-mg 6α-氢羟吗啡醇，伪氢羟吗啡酮和氢羟吗啡酮-N-氧化物各5-mg，并且转移到100-mL容量瓶中。
[0071] ?转移约50-mL稀释剂到烧瓶中，并且用混合和超声处理进行溶解。
[0072] ?用稀释剂将该溶液稀释至体积，并且充分混合溶液。（储备溶液A)。
[0073] ?转移1.0-mL储备溶液"A"到50-mL容量瓶中，添加约25-mL稀释剂并且用混合和 超声处理进行溶解。
[0074] ?用稀释剂稀释至体积并且充分混合该溶液。（杂质标准物溶液）。
[0075] ?浓度为:6α-氢羟吗啡醇约〇. 〇〇5mg/mL，氢羟吗啡酮-N-氧化物和伪-氢羟吗啡酮 各0.001mg/mL(6a-氢轻吗啡醇~〇. 5%w/w，并且氢轻吗啡酮-N-氧化物和伪氢轻吗啡酮各 ~0.10面积％)。
[0076]保留时间标记物溶液：
[0077] ?转移1.0-mL储备溶液"A"到含有50mg氢羟吗啡酮HC1的50-mL容量瓶中，添加约 25-mL稀释剂并且用混合和超声处理进行溶解。
[0078] ?用稀释剂稀释至体积并且充分混合该溶液。（分辨率溶液）。
[0079] ?浓度为：6a-氢羟吗啡醇约〇. 〇〇5mg/mL，氢羟吗啡酮-N-氧化物和伪氢羟吗啡酮 各自0.001mg/mL和1. Omg/mL氢轻吗啡酮HC1 (6a-氢轻吗啡醇~〇. 5%w/w，并且氢轻吗啡酮-N-氧化物和伪氢羟吗啡酮各自~0.10面积％ )。该溶液可预装于小瓶并且储存在冷冻器中 以便将来使用。
[0080] 1.7样品溶液制备:
[00811 ?一式两份，精确称重约50-mg氢羟吗啡酮样品，并且转移到50-mL容量瓶。
[0082] ?转移约40-mL稀释剂到烧瓶中，并且溶解样品（混合和超声处理）。
[0083] ?用稀释剂稀释溶液至体积并且充分混合。
[0084] ?浓度为:氢轻吗啡酮约1 .Omg/mL。
[0085] 1.8系统平衡:
[0086] ?在方法条件下栗送移动相B达15分钟，并且直至获得稳定基线。
[0087] ?初始方法条件栗送，直至获得稳定基线。
[0088] ?注入50_yL稀释剂，并且通过该系统运行梯度曲线。
[0089] 1.9程序:
[0090] ?注入稀释剂。
[0091] ?注入保留时间标记物溶液一次。
[0092] ?注入杂质标准物溶液6次。
[0093] ?确保满足所有系统适宜性要求。
[0094] ?重复地注入各样品溶液。
[0095] ?注入杂质标准物溶液2次作为标准物检查。
[0096] 注意：为维持所述柱，移动相线必须用80:20水：甲醇洗涤，并且在运行结束时柱温 降低至周围温度。
[0097] 1.10系统适宜性:
[0098] 注意:进行必要(一种或多种)色谱调整以实现(一种或多种)系统适宜性要求。
[0099] USP拖尾:保留时间标记注入时的氢羟吗啡酮峰的拖尾因子必须不大于1.5。参考 目前的USP计算。
[0100]精确性:对6α-氢羟吗啡醇，来自杂质标准物溶液六次注入的平均峰面积响应的％ RSD必须不大于10.0。
[0101] USP分辨率：保留时间标记物溶液中在6α-氢羟吗啡醇、伪氢羟吗啡酮、氢羟吗啡 酮-Ν-氧化物和氢羟吗啡酮峰之间的分辨率必须不低于1.2。参考目前的USP计算。
[0102] 标准物检查:对6α-氢羟吗啡醇，用于精确性的六次杂质标准物溶液注入的平均峰 面积与两次标准物检查注入的平均峰面积之间的Α%差值必须不大于25.0。
[0103] 1.11 计算：
[0104]
[0105]
[0106]总杂质=Σ明确杂质^+Σ未明确杂质％
[0107] 其中：ΡΑ =峰面积Std =标准物Smp =样品
[0108] Imp =杂质 Conc =浓度，mg/mL
[0109] 色谱法数据系统计算:
[0110] Std = Std(mg/mL) X 纯度（小数）X 100
[0111] 样品= Smp(mg/mL)
[0112] 1.12典型色谱图
[0113] 图2示出作为空白对照的稀释剂的典型色谱图。
[0114] 图3示出保留时间标记物溶液(扩大基线）的典型色谱图。
[0115] 图4示出杂质标准物(扩大基线)的典型色谱图。
[0116] 图5示出样品的典型色谱图。
[0117] 实施例1(比较)
[0118]
[3 Lrn19」 冋小锈钢压力吞器装人水（150g)、乙酸（44g)和14-羟基吗啡酮（60g，十燥）。该混 合物在N2下搅拌，直至所有固体溶解。向该溶液装入5 % Pd/C( 57.8 %润湿，2.4g干重）。该容 器密封并且抽空，并用吣吹扫三次。在轻微真空下，将容器加热至30±5°C，并且将H2装入至 35-40psi。随着温度增加至39°C，观察到历时20分钟的轻微温度放热。在20分钟之后，H 2吸 收停止，反应保持在35-40psi和30±5°C下另外2小时。
[0120]将样品从反应中取出，并且HPLC分析表明无可检测的14-羟基吗啡酮残留。6α_氢 羟吗啡醇经测定为4.0面积％。将批料升温至45 ±5°C，并且通过20g硅藻土过滤。滤液随后 通过0.45μ膜滤器。
[0121 ] 滤液冷却到<16°C，并且调整至pH 9.35，保持温度为9- 16°C，并且添加 ΝΗ40Η/水的 1: lwt/wt混合物（总计使用~104g)。衆液在室温下搅拌1小时，并且过滤pH 9.15衆液以收 集固体。滤饼用水（2 X120g)洗涤，并且在过滤器上干燥10分钟以提供作为褐色固体的 64.2g湿产物(L0D分析为17.8 % )。
[0122] 湿固体转移至反应容器并且悬浮在1-丙醇（144.6g)中，并且经1小时加热至92±2 °C。该溶液随后缓慢冷却到室温并且搅拌3小时。在室温下过滤