提供作为灰白色固体的氢羟 吗啡酮基料(40.4 8,66.9%收率）。
[0123] HPLC 分析
[0124] 在1-丙醇浆液纯化之前和之后，粗制氢羟吗啡酮基料的HPLC数据。
[0125]
[0126] 实施例2 (根据本发明)
[0128] 向不锈钢压力容器装入水(75g)、乙酸(22g)和14-羟基吗啡酮(30g，干燥）。该混合 物在N2下搅拌，直至所有固体溶解。向该溶液装入5 %Pd/C( 57.8 %润湿，1.2g干重）。该容器 密封并且抽空，并用吣吹扫三次。在轻微真空下，将容器加热至60 ± 5°C，并且将H2装入至35-40psi。随着温度增加至69°C，观察到历时20分钟的轻微温度放热。在1小时之后，H 2吸收停 止，反应保持在35-40psi和70±10°C下另外20小时。
[0129] 将样品从反应中取出，并且HPLC分析表明14-羟基吗啡酮〈0.2面积％』α-氢羟吗 啡醇经测定为0.6面积％。将批料冷却到45±5°C并且通过7g硅藻土过滤，用水(2X30g)洗 涤。滤液随后通过〇. 45μ膜滤器。
[0130] 滤液冷却到10°C，并且调整至pH 9.35，保持温度为9- 16°C，并且添加 ΝΗ40Η/水的 1: lwt/wt混合物。衆液在室温下搅拌1.5小时，并且过滤pH 9.15衆液以收集固体。滤饼用水 (2 X 60g)洗涤，并且在过滤器上干燥10分钟以提供36.0g湿固体(L0D分析为18.6% )。
[0131] 湿固体转移至反应容器并且悬浮在1-丙醇（36.0g)中，并且经1.25小时加热至92 ±2°C。该溶液随后缓慢冷却到室温并且搅拌2小时。在室温下过滤提供作为灰白色固体的 氢羟吗啡酮基料(22.5g，74.5 %收率）。
[0132] HPLC 分析
[0133] 在1-丙醇浆液纯化之前和之后，粗制氢羟吗啡酮基料的HPLC数据。
[0134]
[0135] 实施例3 (根据本发明)
[0137] 向不锈钢压力容器装入水(500g)、乙酸（150g)和14-羟基吗啡酮（200g，干基）。混 合物在N2下搅拌，直至所有固体溶解。向该溶液装入5 %Pd/C(4.4 %润湿，8.0g干重）。容器 密封并且抽空并用吣吹扫三次。在轻微真空下，将容器加热至60.0°C并且装入氢至39psi。 随着温度增加至62°C，观察到历时10分钟的轻微温度放热。20分钟之后，温度调整至70°C。 装入h 2-小时之后，增加搅拌，并且h2吸收增加10分钟，并随后停止吸收。在此期间，反应放 热将温度增加至76°(3。压力和温度维持在40?81和73-76°(3下18.5小时。
[0138] 反应混合物冷却到45 ±5°C，抽空并且用腳欠扫三次。混合物经HPLC分析并发现已 完成(残留〈0.1 % 14-羟基吗啡酮）。6〇-氢羟吗啡醇经测定为1.1面积％。在0.45μ膜滤器之 上制备娃藻土（ 10.0 g)的滤床。用水预洗涤并填充该床。45 ± 5°C反应混合物通过娃藻土和 膜滤器过滤，并且滤液转移至3000mL反应容器。压力容器用水(2X200g)冲洗，并且冲洗物 转移至过滤器以洗涤该硅藻土床。洗涤滤液转移至含有批料滤液的容器，并且内部温度调 整至 12.0°C。
[0139] 将NH4OH和水（1: lwt/wt，308.2g)的溶液缓慢添加至滤液，调整至pH 9.25，同时保 持温度<20°C。浆液混合物在20°C下搅拌1.5小时，并发现pH为9.07。产物通过过滤收集，用 水(2 X 400mL)洗涤。固体在过滤器上干燥0.5小时。L0D分析(32.7 % )表明粗制氢羟吗啡酮 基料收率为90.2 % (181.5g干基，99.0面积％，6α-氢羟吗啡醇〇. 52面积％，6β-氢羟吗啡醇 0.20 面积％)。
[0140] 粗制氢羟吗啡酮基料(267.7g润湿，180.1g干基准)转移回到干净的3000mL反应容 器，并且装入1-丙醇（321.6g)。浆液加热至90±3°C并且搅拌1.5小时。温度降低至25±5°C 并且搅拌1小时。批料进一步冷却到10±5°C并且搅拌1小时。产物通过过滤收集，用1-丙醇 (10 ± 5°C，2 X 48.2g)洗涤滤饼，然后在真空下55 ± 5°C下干燥以提供氢羟吗啡酮基料 (167.8g，83.3 %收率，99.9面积％，6α-氢羟吗啡醇〇. 11面积％，未检出6β_氢羟吗啡醇）。
【主权项】
1. 用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶 液氢化以形成氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中所述氢化是在大于40°C的一个或多个温度 下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过HPLC测定的 量< 3.00面积％的6〇-氢羟吗啡醇。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述酸选自乙酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、盐 酸、氢溴酸和它们的混合物。3. 根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述氢化是在2约50°C至约< 100°C 范围内的一个或多个温度下进行。4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述氢化是在2约50°C至约< 85°C范围内的一个 或多个温度下进行。5. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述氢化催化剂为非均相或均相催化 剂，优选非均相催化剂。6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述非均相催化剂为非均相铂族金属(PGM)催化 剂，优选非均相钯催化剂。7. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中氢羟吗啡酮酸加合物的溶液包含通过 HPLC测定的量《约1.10面积％的6<1-氢羟吗啡醇。8. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法还包括处理氢羟吗啡酮酸加 合物的溶液以形成固体氢羟吗啡酮酸加合物。9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述方法还包括处理所述固体氢羟吗啡酮酸加合 物以形成氢羟吗啡酮生物碱。10. 根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述方法还包括用碱处理氢羟吗啡 酮酸加合物的溶液以形成氢羟吗啡酮生物碱。11. 根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含通过 HPLC测定的量《约1.10面积％的6<1-氢羟吗啡醇。12. 根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮生物碱包含 < 约 50ppm的α，β-不饱和酮。13. 根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述氢羟吗啡酮酸加合物包含 < 约 50ppm的α，β-不饱和酮。14. 根据权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述α，β_不饱和酮选自14-羟基吗 啡酮、吗啡酮和它们的混合物。15. 用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶 液氢化以形成氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中氢化在大于40°C的一个或多个温度下在氢 化催化剂和氢气存在下进行，其中与在40°C或更小温度下进行氢化所产生的相比，所述氢 羟吗啡酮酸加合物的溶液包含更少的6α-氢羟吗啡醇。16. 用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括在包含醇和任选的水的溶剂 中使14-羟基吗啡酮和酸氢化以形成所述氢羟吗啡酮酸加合物，其中所述氢化是在大于环 境温度的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中与在环境温度下进行氢 化所产生的相比，所述氢羟吗啡酮酸加合物包含更少的6α-氢羟吗啡醇。17.氢羟吗啡酮酸加合物的水溶液，其包含通过HPLC测定的量《约3.00面积％的6<1-氢 羟吗啡醇。18. 根据权利要求17所述的水溶液，其还包含 < 约50ppm的α，β-不饱和酮，优选 < 约 25ppm〇19. 固体氢羟吗啡酮酸加合物，其包含通过HPLC测定的量 < 约3.00面积％的6<1-氢羟吗 啡醇。20. 根据权利要求19所述的固体氢羟吗啡酮酸加合物，其还包含《约50ppm的α，β-不饱 和酮，优选《约25ppm。21. 固体氢羟吗啡酮生物碱，其包含通过HPLC测定的量 < 约0.60面积％的6<1-氢羟吗啡 醇。22. 根据权利要求21所述的固体氢羟吗啡酮生物碱，其还包含《约50ppm的α，β-不饱和 酮，优选《约25ppm。
【专利摘要】本发明提供用于制备氢羟吗啡酮酸加合物的方法，所述方法包括使14-羟基吗啡酮和酸的水溶液氢化以形成所述氢羟吗啡酮酸加合物的溶液，其中所述氢化是在大于40℃的一个或多个温度下在氢化催化剂和氢气存在下进行，其中通过HPLC测定，所产生的6α-氢羟吗啡醇的水平为≤3.00面积％。
【IPC分类】C07D489/08
【公开号】CN105452253
【申请号】CN201480043662
【发明人】N·阿彻, E·格兰特, B·海因里希, S·马思鲁
【申请人】庄信万丰股份有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2014年2月5日
【公告号】CA2919602A1, EP3027622A1, US9120800, US20150038715, US20150329553, WO2015015146A1