制备吗啡喃-6-酮化合物的方法
【专利说明】制备吗啡喃-6-酮化合物的方法
[0001] 本发明涉及合成具有改进的杂质分布的吗啡喃-6-酮化合物，特别是去甲羟基吗 啡酮及其盐的方法。
[0002] Findlay等人（Journal of the American Chemical 3〇(^6七丫，1951，73,4001)描 述了可待因酮到8-羟基二氢可待因酮的酸催化转化。
[0003] 医药工业中最近的关注是制备活性药物成分(API)，其不含或基本上不含潜在的 基因毒性杂质(PGI)。含有α，β_不饱和酮结构部分的化合物已经被确定为是潜在的基因毒 素，其需要受到控制。到半合成阿片生物碱API的路线经常包括中间体化合物，其含有α，β_ 不饱和酮(ABUK)。作为中间体，这些化合物不具有治疗益处，并且有争议的是它们作为杂质 存在于API中增加了患者的危险水平。同样，非常关注的是尽可能地降低API中的ABUK水平。
[0004]
[0005] 已经开发了改进的方法，其克服了与现有技术的方法有关的缺点。本发明的方法 适于大规模或工业制造吗啡喃-6-酮化合物，例如去甲羟基吗啡酮及其盐。
[0006] 所以，在第一方面中，本发明提供了一种制备式(3)的化合物的方法，该方法包括 步骤：
[0007] (a)提供包含式(1)的化合物和作为杂质的式(2)的化合物的酸性水溶液;和
[0008] (b)处理步骤(a)的酸性水溶液，以使得式（2)的化合物脱水来形成式（1)的化合 物，并且将式(1)的化合物还原来形成式(3)的化合物的酸性水溶液，
[0009]
[0010]其中：
[0011] 步骤(b)的处理在大于环境温度的一种或多种温度，在氢化催化剂和氢气存在下 进行;和
[0012] 其中，对于式（1)、（2)和(3)的化合物：
[0013] 1瓜是-〇!1，1?2 是-OH 和 R3 是-Η;或者
[0014] ii )办是-0〇13，R2 是-Η 和 R3 是-CH3;或者
[0015] 丨^)1?1是-〇!1，1?2是-!1和1?3是-〇13;或者
[0016] 1￥)1^是-0〇13，1?2是-!1和1?3是-!1 ;或者
[0017] ￥)办是-0!1，1?2 是-H 和 R3 是-H;或者
[0018] vi)Ri 是-〇CH3，R2 是-OH 和 R3 是-H。
[0019] 在一个优选的实施方案中，对于化合物⑴、⑵和⑶，办是-〇山1?2是-〇!1和1?3是-!1。
[0020] 化合物(1)、（2)和(3)的化学名称在下面给出：
[0021]
[0022]在步骤(a)中，该方法包括提供包含式（1)的化合物和作为杂质的式(2)的化合物 的酸性水溶液。
[0023] 式（1)的化合物可以通过已知的方法来制备。例如，去甲-14-羟基吗啡酮和去甲-14-羟基可待因酮可以通过W02005/028483(属于GlaxoSmithKline Australia Pty Ltd和 Johnson Matthey PLC)中所述的方法，分别由东罂粟碱和蒂巴因开始来制备。
[0024]化合物(2)是杂质。"杂质"表示不希望存在的，并且通常以少量存在的化合物。杂 质可以存在于起始材料中，在反应过程中产生和/或存在于产物中。不希望受限于理论，本 发明人相信化合物（2)可能源自两种来源：首先，它可能在化合物（1)合成过程中形成。其 次，据信在含水酸性条件下，在化合物（1)和(2)之间存在着平衡。这意味着当将化合物（1) 用酸水溶液处理时，化合物(2)可以由化合物（1)形成：
[0025]-R3
[0026] 化合物（2)在C-8处含有羟基取代基，和同样可以包含8α-异构体、8β_异构体或其 组合。
[0027:
[0028] 该酸水溶液可以由水和选自以下的酸来制备：乙酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、 盐酸和氢溴酸。在一个实施方案中，该酸是乙酸。在另一实施方案中，该酸是磷酸。在又一实 施方案中，该酸是盐酸。
[0029] 可以使用任何适合的水:酸的体积比。例如，水:酸的体积比可以是约100 :0.01-约 0.01:100,例如约100:1-约1:100。在一个实施方案中，水:酸的体积比是约40:1-约60:1。 [0030]对于水和/或酸的量没有特别限制，只要存在充足的水和/或酸来充分溶解化合物 (1)(和化合物(2))，并且水和/或酸不对反应产生明显不利的影响即可。当计算待用的水的 总量时，可以考虑存在于催化剂和/或化合物（1)(其也可以潮湿地使用）中的水的量。当计 算待用水的总量时，还可以考虑存在于酸中的水的量。
[0031] 化合物（1):酸的重量比可以是约0·01:200g/g-约200:0· 1 g/g，例如约100:1。化合 物（1):水之比可以是约20:0.005-约0.005: 20,例如约0.75 :15-约15:0.75g/g，例如约1: 10-约1:15g/g〇
[0032 ]化合物（1)(和化合物(2))基本上溶解在水和酸中。化合物（1)的溶解可以通过使 用辅助手段例如搅拌和/或超声波来促进。
[0033]初始反应混合物的pH可以是任何适合的pH，其不对反应的杂质分布产生不利的影 响。在一个实施方案中，初始反应混合物的pH可以是约2 1.0-约〈7.0。在一些实施方案中， pH可以2约1.5。在一些实施方案中，pH可以2约2.0。在一些实施方案中，pH可以 < 约6.5。 在一些实施方案中，pH可以《约6.0。在一些实施方案中，pH可以《约5.5。在一个实施方案 中，初始反应混合物的pH可以是约2 2.0-约< 5.0。反应混合物的pH可以在反应过程中增 加，并且如果需要，pH可以通过添加另外的酸或酸/水的溶液来降低。
[0034]化合物（1)的主要部分作为将它作为起始材料装入而存在。但是，小比例的化合物 (1)可以通过对作为杂质存在于起始材料中的化合物(2)脱水而产生。可选地或另外地，化 合物（1)可以如下来产生:水合小比例的化合物（1)来形成化合物(2)，随后脱水化合物(2) 以重新形成化合物（1)。在步骤(b)中，处理步骤(a)的酸性水溶液，以使得式(2)的化合物脱 水来形成式（1)的化合物，并且式（1)的化合物还原来形成式(3)的化合物的酸性水溶液。令 人期望的是在化合物(3)的制备中使化合物(2)的含量最小化，这是因为如果允许它保留， 则可能发生被称作"ABUK再生长"的现象。即，当在化合物(3)的制备过程中化合物(3)经历 通常用于工业中的某些条件时，化合物(3)中的化合物（1)的含量可能增加。这些条件包括 增加化合物（3)的酸性溶液的pH以将它从溶液沉淀出来，和/或干燥这样形成的游离生物 碱。但是，在本发明的情况中，该方是在强制条件下进行，以使得化合物（2)脱水成化合物 (1)。化合物（1)然后通过在氢化催化剂和氢气存在下氢化化合物（1)而化学还原，来形成化 合物(3)。所以，在本发明中，产物（即式(3)的化合物)表现出更大的抗ABUK再生长性。ABUK 再生长可以通过将化合物(3)的样品在80°C加热一整夜以迫使ABUK生长来进行评价。这被 称作"压力测试"。所以，压力测试是一种用于评价化合物(3)的样品经历ABUK再生长的倾向 的方法。
[0035] "环境温度"表示30°C或更低，例如0°C_30°C，例如10°C_30°C的温度。但是，在本发 明的方法中，氢化在大于环境温度的一种或多种温度进行，即大于30°C和低于反应混合物 的沸点。反应混合物的沸点会根据氢化反应进行的压力而变化。在一个实施方案中，氢化可 以在2约75°C_ <约100°C的一种或多种温度进行。在一些实施方案中，氢化在2约76°C的 一种或多种温度进行。在一些实施方案中，氢化在2约77°C的一种或多种温度进行。在一些 实施方案中，氢化在 < 约95°C的一种或多种温度进行。在一些实施方案中，氢化在 < 约90°C 的一种或多种温度进行。在一些实施方案中，氢化在 < 约85°C的一种或多种温度进行。在一 个优选的实施方案中，氢化在2约77°C_约< 85°C的一种或多种温度，例如约80±2°C进行。
[0036] 在氢化反应开始前，反应混合物通常加热到一定温度。将反应混合物加热到一定 温度可以通过用一个或多个氮气/真空循环(例如1、2、3或4个循环），任选地随后一个或多 个氢气/真空循环(例如1、2或3个循环）吹扫反应容器来进行。在净化循环中氢气的使用可 以小规模使用。但是，在更大的或真正的工业规模上，通常不进行氢气/真空循环。在吹扫过 程中，反应混合物可以搅拌以促进除去溶解的氧气。在最后的吹扫循环之后，容器可以置于 真空下，并且搅拌(通过搅动或摇动），同时加热容器。一旦反应混合物达到所需温度，则氢 化反应可以通过将反应混合物暴露于氢气而开始。
[0037] 氢化催化剂可以是非均相或均相催化剂，优选非均相催化剂。催化剂(无论非均相 还是均相)应当经选择以使得该催化剂优先还原C-7和C-8处的双键，而非还原C-6处的C = 0 键(参见图1)。在一个实施方案中，非均相催化剂是非均相铂族金属(PGM