酮产生，并且6β_去甲 羟基吗啡酚由去甲羟基吗啡酮产生。因此，令人期望的是开发一种方法，其能够最小化或消 除化合物(4)的产生。所以不希望受限于理论，据信该两步方法适于(a)最小化或消除由化 合物（1)产生化合物(4)，（b)在强制条件下使化合物(2)脱水成化合物（1)，和(c)将化合物 (1)化学还原来形成化合物(3)。如上所述，该反应的产物（即式(3)的化合物)表现出更大的 抗ABUK再生长性。
[0066]因此，在步骤(1)中，将包含式（1)的化合物和作为杂质的式(2)的化合物的酸性水 溶液在环境温度，在氢化催化剂和氢气存在下进行氢化。
[0067] "环境温度"表示30°C或更低的温度，例如0°C_30°C，例如10°C_30°C。上述用于第 一方面的氢化条件(除了温度之外)通常适用于本发明的这个方面。
[0068] 在步骤(II)中，步骤(1)的产物在大于环境温度的一种或多种温度，在氢化催化剂 和氢气存在下氢化，来形成式(3)的化合物的酸性水溶液，其包含通过HPLC测定的< 0.05面 积％的式（1)的化合物和通过HPLC测定的<2.00面积％的式(4)的化合物。上述用于第一方 面的氢化条件(包括温度)通常适用于本发明的这个方面。
[0069] 在一个实施方案中，在将反应混合物加热到高于环境温度的一种或多种温度之 前，步骤(1)中存在的氢气可以从反应容器中基本上除去。氢气可以通过吹扫从反应容器中 除去。一旦反应混合物处于所需温度，则该反应混合物可以再次暴露于氢气。
[0070] 在反应完成后，反应容器可以冷却和吹扫来除去过量的氢气(或反之亦然）。氢化 催化剂可以通过任何适当的方法例如过滤来除去，并且滤出液(其包含化合物(3))可以根 据需要进一步处理。
[0071] 该方法形成式（3)的化合物的酸性水溶液，其包含通过HPLC测定的< 0.05面积％ 的式(1)的化合物和通过HPLC测定的< 2.00面积％的式(4)的化合物。
[0072] 在一个实施方案中，该方法提供化合物(3)的酸性水溶液，其包含通过HPLC测定的 <约0.04面积％的化合物（1 )，例如《约0.03面积％。在一些实施方案中，该方法提供化合 物(3)的酸性水溶液，其包含《约0.02面积％的式（1)的化合物，例如《约0.01面积％。在一 些实施方案中，预期该方法可以提供化合物(3)的酸性水溶液，其包含《约0.005面积％的 式（1)的化合物，例如《约〇. 004面积％，例如《约0.003面积％，例如《约0.002面积％，或 者 < 约0.001面积％。在一些实施方案中，该方法可以提供化合物(3)的酸性水溶液，其包含 (通过HPLC测定)不能检测的量的式(1)的化合物。
[0073]在一个实施方案中，该方法提供包含通过HPLC测定的< 1.75面积％的式(4)的化 合物的酸性水溶液，例如< 1.50面积％，例如< 1.25面积％，或者< 1.00面积％。
[0074]在另一实施方案中，该方法进一步包括处理化合物(3)的酸性水溶液，来形成化合 物(3)的固体盐（即化合物(3)的酸加合物，其为固体形式，例如沉淀物）。固体盐的例子包括 但不限于去甲羟基吗啡酮乙酸盐或去甲羟基吗啡酮盐酸盐。还预期化合物（3)的酸性水溶 液可以经历盐交换来形成包含不同酸的化合物(3)的酸性水溶液。例如，去甲羟基吗啡酮乙 酸盐的溶液可以经历盐交换来形成去甲羟基吗啡酮盐酸盐的溶液。
[0075]在一个实施方案中，化合物（3)的固体盐包含通过HPLC测定的 < 约0.05面积％的 式⑴的化合物，例如《约〇. 04面积％，例如《约0.03面积％。在一些实施方案中，化合物 (3)的固体盐包含《约0.02面积％的式（1)的化合物，例如《约0.01面积％。在一些实施方 案中，预期该方法可以提供化合物（3)的固体盐，其包含《约0.005面积％的式（1)的化合 物，例如《约0.004面积％，例如《约0.003面积％，例如《约0.002面积％，或者《约0.001 面积％。在一些实施方案中，该方法可以提供化合物(3)的固体盐，其包含(通过HPLC测定） 不能检测的量的式(1)的化合物。
[0076]在另一实施方案中，化合物（3)的固体盐包含通过HPLC测定的< 1.75面积％的式 (4)的化合物，例如< 1.50面积％，例如< 1.25面积％，或者< 1.00面积％。在一些实施方案 中，化合物（3)的固体盐包含< 1.00面积％的式(4)的化合物的6α-异构体，例如< 〇 . 75面 积％，例如< 0.50面积％，或者< 0.40面积％。在一些实施方案中，化合物(3)的固体盐包含 < 1.00面积％的式（的4)化合物的6β-异构体，例如< 0.75面积％，例如< 0.50面积％，或者 < 0.40面积％。
[0077]在又一实施方案中，该方法进一步包括在约45_50°C用碱处理化合物(3)的酸性水 溶液，来形成化合物(3)的生物碱。适合的碱的一个例子是氢氧化铵。通常添加充足的碱，以 使得化合物(3)从溶液中沉淀出来。通常化合物(3)的沉淀物在约pH 7开始变得可见，并且 通常添加充足的碱以将pH增加到约9。这确保了化合物(3)处于游离碱的形式，以及允许化 合物(3)的回收最大化。化合物(3)的生物碱可以收集(例如通过过滤），任选地清洗一次或 多次(例如用Alcohol M)和干燥。
[0078]在另一实施方案中，该方法进一步包括处理化合物(3)的固体盐，来形成游离生物 碱。这可以通过将该固体盐重新溶解来形成化合物(3)的盐溶液，并且如上所述用碱处理该 溶液来进行。化合物（3)的生物碱可以收集(例如通过过滤），任选地清洗一次或多次和干 燥。
[0079]无论何时制备化合物（3)的生物碱时，该生物碱可以包含通过HPLC测定的 < 约 0.05面积％的式（1)的化合物，例如《约0.04面积％，例如《约0.03面积％。在一些实施方 案中，化合物⑶的生物碱包含《约〇. 02面积％的式（1)的化合物，例如《约0.01面积％。在 一些实施方案中，预期该方法可以提供化合物(3)的生物碱，其包含《约0.005面积％的式 (1)的化合物，例如《约0.004面积％，例如《约0.003面积％，例如《约0.002面积％，或者 <约0.001面积％。在一些实施方案中，该方法可以提供化合物(3)的生物碱，其包含(通过 HPLC测定)不能检测的量的式(1)的化合物。
[0080] 在另一实施方案中，化合物（3)的生物碱包含通过HPLC测定的< 1.75面积％的式 (4)的化合物，例如< 1.50面积％，例如< 1.25面积％，或者< 1.00面积％。在一些实施方案 中，化合物（3)的固体盐包含< 1.00面积％的式(4)的化合物的6α-异构体，例如< 〇 . 75面 积％，例如< 0.50面积％，或者< 0.40面积％。在一些实施方案中，化合物(3)的固体盐包含 < 1.00面积％的式(4)的化合物的6β-异构体，例如< 0.75面积％，例如< 0.50面积％，或者 < 0.40面积％。
[0081] 在另一方面中，本发明提供式（3)的化合物，其包含通过所HPLC测定的<0.01面 积％量的式（1)的化合物，
[0082]
[0083]其中对于式（1)和(3)的化合物：
[0084]丨）1^是-0!1，1?2 是-0Η 和 R3 是-Η;或者
[0085] i i)办是-0CH3，R2 是-Η和R3 是-CH3;或者
[0086] 丨^)1?1是-〇!1，1?2是-!1和1?3是-〇13;或者
[0087] ")1?1是-0〇13，1?2是-!1和1? 3是-!1;或者
[0088] 4办是-0!1，1?2 是-Η 和 R3 是-Η;或者
[0089] ν i) Ri 是-0CH3，R2是-0Η 和 R3是-Η。
[0090] 在一个优选的实施方案中，对于化合物（1)和(3)，办是-0!1，1?2是-0!1和1?3是-!1。
[0091] 在一个实施方案中，式（3)的化合物和式（1)的化合物（如果存在的话)是固体盐 (即是酸加合物，并且为固体形式，例如沉淀物）。固体盐可以选自乙酸盐、磷酸盐、酒石酸 盐、柠檬酸盐、盐酸盐或氢溴酸盐。在一个实施方案中，固体盐可以是乙酸盐。在另一实施方 案中，固体盐可以是磷酸盐。在又一实施方案中，固体盐可以是酒石酸盐。在另一实施方案 中，固体盐可以是盐酸盐。
[0092] 在一个实施方案中，式(3)的化合物和式（1)的化合物(如果存在的话)是固体生物 碱(即是游离碱，并且为固体形式，例如沉淀物）。
[0093]式⑴的化合物以通过HPLC测定的<0.01面积％量存在。在一些实施方案中，预期 化合物（1)可以以《约〇.005面积％量存在，例如《约0.004面积％，例如《约0.003面积％， 例如《约0.002面积％，或者《约0.001面积％。在一些实施方案中，化合物（1)可以以（通过 HPLC测定)不能检测的量存在。
[0094] 化合物（3)或其盐(