[0182] HPLC 分析：
[0183]
[0184] *对比例
[0185] □本发明
[0186] 实施例2
[0187] 进行实施例2,其中氢化的环境阶段的时间保持在2小时，并且方法B的80°C氢化的 长度在2、4和10小时变化。使用上面提供的欧洲药典HPLC方法分析该氢化液的相关物质。
[0188] 实验使用Parr摇动器氢化器来进行。
[0189]
[0190] HPLC 分析：
[0191]
[0192] 上面的数据证实了对于高温氢化，去甲-14-羟基吗啡酮的含量是0.01面积％或更 低(参见实施例2 · 2-2 · 7)。在实施例2 · 2-2 · 4和2 · 7中，ABUK(去甲-14-羟基吗啡酮)通过HPLC 不能检测。
[0193] ★图2示出了上表中提供的结果，其中可以看到α-去甲羟基吗啡酚的含量在80°C2 小时后没有明显增加。
[0194] 实施例3 (对比例)
[0195] 以下实验使用Parr搅拌器氢化器来进行。
[0196]
[0197] HPLC 分析：
[0198]
[0199] 氢化液中的ABUK含量在41.8ppm表现得低。但是，通过该液在45°C的碱化，发生了 ABUK的再生长，并且ABUK含量增加到280ppm。此外，通过压力测试在80°C分离的去甲羟基吗 啡酮，ABUK含量甚至更进一步增加到301.52ppm。
[0200] 这个实施例可以与实施例2进行比较，其中ABUK含量在整个实验过程中一致地保 持在0.01面积％ (即lOOppm)或更低。在实施例2.2-2.4和2.7中，ABUK通过HPLC不能检测。
【主权项】
1. 制备式(3)的化合物的方法，该方法包括以下步骤： (a) 提供包含式(1)的化合物和作为杂质的式(2)的化合物的酸性水溶液;和 (b) 处理步骤(a)的酸性水溶液，以使式(2)的化合物脱水来形成式（1)的化合物，并且 将式(1)的化合物还原来形成式(3)的化合物的酸性水溶液，其中： 步骤(b)的处理在大于环境温度的一种或多种温度，在氢化催化剂和氢气存在下进行； 和 其中，对于式(1)、（2)和(3)的化合物： i )Ri是_〇H，R2是_0H和R3是-H;或者 i i )Ri 是 _〇CH3，R2 是-H 和 R3 是-Qfe;或者 iii )Ri 是 _〇H，R2 是-H 和 R3 是-Qfe;或者 iv)Ri是_〇CH3，R2 是-H 和 R3是-H;或者 '0尺1是_〇1^，1?2是_11和1?3是 _11;或者 vi )Ri 是 _〇CH3，R2 是 _0H 和 R3 是-H。2. 根据权利要求1所述的方法，其中对于化合物（1)、（ 2)和（3)，R1是-OH，1?2是-OH和R3 是-H。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中酸性水溶液中的酸选自乙酸、磷酸、柠檬酸、酒 石酸、草酸、盐酸、氢溴酸及其混合物。4. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(b)的处理在2约75°C至约< 100 °C范围内的一种或多种温度进行。5. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中氢化催化剂是非均相或均相催化剂， 优选是非均相催化剂。6. 根据权利要求5所述的方法，其中非均相催化剂是非均相铂族金属(PGM)催化剂，优 选是非均相钯催化剂。7. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中式（3)的化合物的酸性水溶液包含通 过HPLC测定的《约0.05面积％的式（I)的化合物。8. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括处理式(3)的化合 物的酸性水溶液，来形成化合物(3)的固体盐。9. 根据权利要求8所述的方法，其中式(3)的化合物的固体盐包含通过HPLC测定的 < 约 0.05面积％的式（1)的化合物。10. 根据权利要求8或9所述的方法，其中该方法进一步包括处理式(3)的化合物的固体 盐，来形成游离生物碱。11. 根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括在约45-50°C用碱 处理式(3)的化合物的酸性水溶液，来形成式(3)的化合物的生物碱。12. 根据权利要求10或11所述的方法，其中式(3)的化合物的生物碱包含通过HPLC测定 的 < 约0.05面积％的式（1)的化合物。13. 制备式(3)的化合物的方法，该方法包括以下步骤： (I) 氢化包含式（1)的化合物和作为杂质的式(2)的化合物的酸性水溶液，其中氢化在 环境温度，在氢化催化剂和氢气存在下进行;和 (II) 在大于环境温度的一种或多种温度，在氢化催化剂和氢气存在下，氢化步骤(1)的 产物，来形成式(3)的化合物的酸性水溶液，其包含通过HPLC测定的< 0.05面积％的式（1) 的化合物和通过HPLC测定的< 2.00面积％的式(4)的化合物，其中，对于式(1)、（2)、（3)和(4)的化合物： i )Ri是_〇H，R2是_OH和R3是-H;或者 i i )Ri 是 _〇CH3，R2 是-H 和 R3 是-Qfe;或者 iii )Ri 是 _〇H，R2 是-H 和 R3 是-Qfe;或者 iv)Ri是_〇CH3，R2 是-H 和 R3是-H;或者 '0尺1是_〇1^，1?2是_11和1?3是 _11;或者 vi )Ri 是 _〇CH3，R2 是 _OH 和 R3 是-H。14. 根据权利要求13所述的方法，其中对于化合物（1)、（ 2)、（ 3)和(4)，心是-OH，办是-OH 和R3是-H。15. 根据权利要求13或14所述的方法，其中酸性水溶液中的酸选自乙酸、磷酸、柠檬酸、 酒石酸、草酸、盐酸、氢溴酸及其混合物。16. 根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(1)和步骤(II)的氢化催化剂独 立地选自非均相或均相催化剂，优选是非均相催化剂。17. 根据权利要求16所述的方法，其中非均相催化剂是非均相铂族金属(PGM)催化剂， 优选是非均相钯催化剂。18. 根据权利要求13-17中任一项所述的方法，其中步骤(II)的氢化在2约75°C至约< 100°C范围内的一种或多种温度进行。19. 根据权利要求13-18中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括处理式(3)的化 合物的酸性水溶液，来形成化合物(3)的固体盐。20. 根据权利要求19所述的方法，其中式(3)的化合物的固体盐包含通过HPLC测定的< 约0.05面积％的式（1)的化合物。21. 根据权利要求19或20所述的方法，其中该方法进一步包括处理式(3)的化合物的固 体盐，来形成游离生物碱。22. 根据权利要求13-18中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括在45-50°C用碱 处理式(3)的化合物的酸性水溶液，来形成式(3)的化合物的生物碱。23. 根据权利要求21或22所述的方法，其中式(3)的化合物的生物碱包含通过HPLC测定 的 < 约0.05面积％的式（1)的化合物。24. 式(3)的化合物，其包含通过HPLC测定的量为< 0.01面积％的式（1)的化合物，其中对于式(1)和(3)的化合物： i )Ri是_〇H，R2是_OH和R3是-H;或者 i i )Ri 是 _〇CH3，R2 是-H 和 R3 是-Qfe;或者 iii )Ri 是 _〇H，R2 是-H 和 R3 是-Qfe;或者 iv)Ri是_〇CH3，R2 是-H 和 R3是-H;或者 '0尺1是_〇1^，1?2是_11和1?3是 _11;或者 vi )Ri 是 _〇CH3，R2 是 _OH 和 R3 是-H。25. 根据权利要求24所述的化合物，其中式(3)的化合物和式（1)的化合物(如果存在的 话)是固体盐。26. 根据权利要求25所述的化合物，其中固体盐选自乙酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸 盐、盐酸盐或氢溴酸盐。27. 根据权利要求24所述的化合物，其中式(3)的化合物和式（1)的化合物(如果存在的 话)是固体生物碱。
【专利摘要】本发明提供一种制备式(3)的化合物的方法，该方法包括以下步骤：(a)提供包含式(1)的化合物和作为杂质的式(2)的化合物的酸性水溶液；和(b)处理步骤(a)的酸性水溶液，以使式(2)的化合物脱水来形成式(1)的化合物，并且将式(1)的化合物还原来形成式(3)的化合物的酸性水溶液，其中：步骤(b)的处理在大于环境温度的一种或多种温度，在氢化催化剂和氢气存在下进行；和其中对于式(1)、(2)和(3)的化合物：i)R1是–OH，R2是–OH和R3是–H；或者ii)R1是–OCH3，R2是–H和R3是–CH3；或者iii)R1是–OH，R2是–H和R3是–CH3；或者iv)R1是–OCH3，R2是–H和R3是–H；或者v)R1是–OH，R2是–H和R3是–H；或者vi)R1是–OCH3，R2是–OH和R3是–H。
【IPC分类】C07D489/08
【公开号】CN105452254
【申请号】CN201480043663
【发明人】N·阿彻, T·戴维斯, A·普瑞斯, M·杨
【申请人】庄信万丰股份有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2014年2月5日
【公告号】CA2919606A1, EP3027621A1, US20160176887, WO2015015147A1