7-溴-4-氯噻酚并[3,2-d]嘧啶的合成工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种噻吩并嘧啶类化合物的合成工艺，具体涉及一种7-溴-4-氯噻酚 并[3, 2-D]嘧啶的合成工艺。
【背景技术】
[0002] 噻吩并嘧啶类杂环化合物具有杀菌、除草、杀虫及医药活性，具有广阔的应用前 景，尤其噻吩并嘧啶类药物是一种新型的通过抑制SRC家族蛋白激酶的抗肿瘤类药物，此 类药物的合成用到一个重要的中间体7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶（即：7_溴-4-氯 并噻吩[3, 2-D]并嘧啶，CAS号：31169-27-4)，因此研究该中间体的合成方法和工艺改进具 有重要意义和应用价值。7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶的结构式如下所示。
[0004] CN102250111A(公布日201L IL 23)公开了一种7-溴-4-氯噻吩并嘧啶的制 备方法，以3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯为原料，通过关环，上溴，氯化等步骤最终合成了 7_溴-4-氯噻吩并嘧啶。
[0005] 虽然上述现有技术公开了一种7-溴-4-氯噻酸并[3, 2-D]啼啶的合成方法，能够 满足一定的需要，但是在本发明的实现过程中，发明人发现上述现有技术方案还存在一些 不足和缺点，比如第二步中，上溴的收率为76%，收率偏低，影响总收率，不利于工业上的大 规模应用。
[0006] 因此，对于7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶的合成方法存在进一步的改进和优化 需求，这正是本发明得以完成的动力和出发点所在。
【发明内容】
[0007] 为了克服现有技术存在的上述技术问题，通过大量的深入研究之后，从而提供了 一种7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶的合成工艺，总收率获得明显提高，降低了成本，有利 于工业上的大规模应用。
[0008] 上述目的通过以下技术方案实现，一种7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶的合成工 艺，包括以下步骤：
[0009] 步骤一，将3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺加入到乙二醇甲醚中，加热120°C~ 140°C回流1~6h，然后旋到溶剂不再减少时加入饱和食盐水，过滤，得到固体4-羟基噻吩 并嘧啶；
[0010] 步骤二，将所述4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺、六偏磷酸钠加入溶剂丙 酮中，5 °C~30 °C反应1~9h后，过滤，弃去固体，滤液中加水搅拌，过滤，收集固体，干燥，得 到4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶；
[0011] 步骤三，将所述4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶加入三氯氧磷中，120°C~130°C加热回 流2~13h，然后倒入冰水中，搅拌，有固体生成，过滤，晾干，得到化合物7-溴-4-氯噻酚并 [3, 2-D]嘧啶。
[0012] 优选的，步骤二中，所述4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺、六偏磷酸钠的摩 尔比为 I: (1 ~1. 5) : (0· 03 ~0· 15)，更优选 1:1:0. 06。
[0013] 优选的，步骤二中，15°C反应4h。
[0014] 优选的，步骤一中，所述3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺的摩尔比为1:1. 2,加 热130°C回流3h。
[0015] 优选的，步骤三中，所述4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1:9， 125°C加热回流6h。
[0016] 与现有技术相比，上述技术方案具有如下有益效果：通过在步骤二中增加廉价 易得的六偏磷酸钠作为催化剂，实现步骤二中合成4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶这一中间产 物的单独收率明显提尚，其提尚幅度近30 %，进而使得最终目标广物7-溴_4_氯噻酸并 [3, 2-D]嘧啶的总收率也获得了相应幅度的提高，有效降低了成本，适于工业上大规模合成 应用。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术 人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明 的保护范围。
[0018] 实施例1
[0019] 本实施例涉及一种7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶的合成工艺，由以下步骤组 成：
[0020] 步骤一，将Imol的3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和I. 2mol甲酰胺加入到溶剂乙二醇 甲醚中，3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺的摩尔比为1:1. 2,加热130°C回流3h，然后旋 到溶剂不再减少时加入50ml饱和食盐水，过滤，40°C干燥得到固体4-羟基噻吩并嘧啶，收 率 92%，纯度 99. 2% ;
[0021] 步骤二，将上述4-羟基噻吩并嘧啶以及N-溴代丁二酰亚胺（NBS)、六偏磷酸 钠加入溶剂丙酮中，4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺、六偏磷酸钠的摩尔比为 1:1:0.06, 15°C反应4h后，过滤，弃去固体，滤液中加50ml水搅拌，过滤，收集固体，40°C干 燥，得到4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶，收率98. 1 %，纯度99. 6 % ;
[0022] 步骤三，将上述4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶加入三氯氧磷中，4-羟基-7-溴噻吩并 嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1:9,125°C加热回流6h，然后倒入500ml冰水中，搅拌，有固体 生成，过滤，晾干，得到化合物7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶，收率89%，纯度99. 4%。
[0023] MS:m/z = 249. 5(M+) /H-NMlUDMSO-df；，500MHz) δ :9. 07(s，1H)，8. 15(s，1H)。
[0024] 实施例2
[0025] 本实施例涉及一种7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶的合成工艺，由以下步骤组 成：
[0026] 步骤一，将Imol的3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和I. 2mol甲酰胺加入到溶剂乙二 醇甲醚中，3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺的摩尔比为1:1. 2,加热120°C回流4h，然后 旋到溶剂不再减少时加入50ml饱和食盐水，过滤，40°C干燥得到固体4-羟基噻吩并嘧啶， 93%，纯度 99. 3% ;
[0027] 步骤二，将上述4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺（NBS)、六偏磷酸钠加入 溶剂丙酮中，4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺、六偏磷酸钠的摩尔比为1:1.5:0.03， 20°C反应9h后，过滤，弃去固体，滤液中加50ml水搅拌，过滤，收集固体，40°C干燥，得到 4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶，收率97. 8%，纯度99. 8% ;
[0028] 步骤三，将上述4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶加入三氯氧磷中，4-羟基-7-溴噻吩并 嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1:9，120 °C加热回流7h，然后倒入500ml冰水中，搅拌，有固体 生成，过滤，晾干，得到化合物7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶，收率88%，纯度99. 2%。
[0029] MS:m/z = 249. 5(M+) /H-NMlUDMSO-df；，500MHz) δ :9. 05(s，1H)，8. 14(s，1H)。
[0030] 实施例3
[0031] 本实施例涉及一种7-溴-4-氯噻酚并[3, 2-D]嘧啶的合成工艺，由以下步骤组 成：
[0032] 步骤一，将Imol的3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和I. 2mol甲酰胺加入到溶剂乙二 醇甲醚中，3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺的摩尔比为1:1. 2,加热130°C回流6h，然后 旋到溶剂不再减少时加入50ml饱和食盐水，过滤，40°C干燥得到固体4-羟基噻吩并嘧啶， 92. 5%，纯度 99. 1% ;
[0033] 步骤二，将上述4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺（NBS)、六偏磷酸钠加入溶 剂丙酮中，4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺、六偏磷酸钠的摩尔比为1