一种胸腺五肽吸入粉雾剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及一种胸腺五肽吸入粉雾剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 胸腺五肽是一种用化学方法合成，由精氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、酪氨酸 五种氨基酸构成的寡肽。胸腺五肽是胸腺生成素II的免疫活性部位，具有调节和增强人体 细胞免疫功能的作用。
[0003] 胸腺五肽免疫调节作用实现的途径有：（1)诱导和促进T细胞的分化、增殖和成 熟；（2)调节T细胞亚群的比例，是⑶ 4+/tD8+趋于正常（包括对免疫功能亢进的超敏状态和 免疫功能低下的患者进行双向调节）；(3)增强红细胞的免疫功能；(4)增加巨噬细胞的吞 噬功能；(5)提高自然杀伤细胞活力；(6)提高白介素-2的产生水平与受表达水平；（7)增 强外周血单核细胞干扰素的产生；(8)增强血清中超氧化物歧化酶的活性。
[0004] 胸腺五肽作为免疫调节剂，疗效显著，安全性高，现在临床上采用肌内或静脉注射 给药，用于恶性肿瘤、慢性肝炎、严重感染、糖尿病及自身免疫疾病等的治疗与辅助治疗。虽 然注射给药药物吸收快、血药浓度升高迅速、进入体内的药量准确，但这种给药方式需要医 疗机构辅助或医护人员操作，尤其是慢性病注射给药治疗，对患者来说既痛苦又不方便，导 致患者的依从性差。
[0005] 目前市场上鼻腔给药用途的胸腺五肽制剂，主要特征是含有胸腺五肽、缓冲盐、渗 透促进剂。由于胸腺五肽水溶性很好，很难透过鼻粘膜屏障被吸收，生物利用度低。此外胸 腺五肽干粉制剂中胸腺五肽不易降解，溶解性好，但工艺复杂，需要消耗大量能源。
[0006] 因此，提供一种给药便捷、生物利用度高的胸腺五肽吸入粉雾剂具有重要的现实 意义。
【发明内容】
[0007] 有鉴于此，本发明提供一种胸腺五肽吸入粉雾剂及其制备方法。该胸腺五肽吸入 粉雾剂经肺部吸入给药具有吸收表面积大，吸收部位血流丰富，可避免肝脏的首过效应，酶 活性较低，上皮屏障较薄及膜通透性高等优点。
[0008] 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0009] 本发明公开了一种胸腺五肽吸入粉雾剂，包括胸腺五肽超微粉和药学上可接受的 辅料，所述胸腺五肽超微粉的平均粒径为1 y m?5 y m ;最大粒径不超过10 y m。
[0010] 在本发明的一些实施方案中，胸腺五肽吸入粉雾剂中所述辅料包括载体和附加 剂；
[0011] 所述载体包括糖类、氨基酸和多元醇中的一种或两者以上的混合物；
[0012] 所述附加剂包括表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或两者以上的混合物。
[0013] 在本发明的一些实施方案中，胸腺五肽吸入粉雾剂中所述载体为甘露醇和亮氨 酸。
[0014] 在本发明的一些实施方案中，胸腺五肽吸入粉雾剂中所述附加剂为泊洛沙姆188。
[0015] 在本发明的一些实施方案中，胸腺五肽吸入粉雾剂中所述辅料为微粉，所述辅料 的平均粒径为10 y m?100 y m，所述辅料的最大粒径不超过150 y m。
[0016] 在本发明的一些实施方案中，胸腺五肽吸入粉雾剂中所述胸腺五肽与所述辅料的 质量比为1:20?1:259。优选的，胸腺五肽吸入粉雾剂中所述胸腺五肽与所述辅料的质量 比为 1:20、1:25、1:129、1:259。
[0017] 在本发明的一些实施方案中，胸腺五肽吸入粉雾剂中所述载体中甘露醇与亮氨酸 的质量比为1:0. 5?5。优选的，所述载体中甘露醇与亮氨酸的质量比为1:0. 5、1:2、1:2. 5、 1:3、1:5〇
[0018] 在本发明的一些实施方案中，胸腺五肽吸入粉雾剂中所述泊洛沙姆188在所述胸 腺五肽吸入粉雾剂中的质量百分含量为〇. 1?1. 2%，所述泊洛沙姆188在所述胸腺五肽吸 入粉雾剂中的质量百分含量优选为〇. 1 %、〇. 5 %、0. 8 %、0. 85 %、1. 0 %、1. 2 %。
[0019] 在本发明的一些实施方案中，胸腺五肽吸入粉雾剂中所述胸腺五肽吸入粉雾剂中 所述胸腺五肽的含量为〇? 5mg?10mg/(130mg或210mg)。
[0020] 本发明还提供了胸腺五肽吸入粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：
[0021] 步骤1 :取所述胸腺五肽经超微粉碎，获得所述胸腺五肽超微粉；
[0022] 步骤2 :取所述辅料粉碎；
[0023] 步骤3:取所述胸腺五肽超微粉与步骤2制备获得的辅料粉碎后的微粉，按等量递 增法混匀，用适宜型号的胶囊进行分装。
[0024] 当药物比例相差悬殊时就会采用等量递增法，习称配研法。具体操作方法是：取小 量的组分和等量的量大的组分，同时置于混合机械中混合均匀，再加入同混合物等量的量 大的组分混合均匀，如此倍量增加直至加完全部量大的组分为止。
[0025] 具体到本发明的一些实施方案中，本发明提供的胸腺五肽吸入粉雾剂的制备方 法，包括如下步骤：
[0026] 步骤1 :取所述胸腺五肽经超微粉碎，获得所述胸腺五肽超微粉；
[0027] 步骤2:取所述辅料粉碎；
[0028] 步骤3:取所述胸腺五肽超微粉与步骤2制备获得的辅料粉碎后的微粉，按等量递 增法混匀，即取胸腺五肽超微粉和等量的辅料粉碎后的微粉，同时混合均匀获得混合物，再 加入同所述混合物等量的辅料粉碎后的微粉混合均匀，如此倍量增加直至加完全部辅料粉 碎后的微粉为止，用适宜型号的胶囊进行分装。
[0029] 在本发明的一些实施方案中，本发明所述的一种胸腺五肽吸入粉雾剂的制备方 法，包括以下步骤：
[0030] 步骤1 :将胸腺五肽研细，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到超微粉：
[0031] 步骤2 :将辅料中的组分用高速研磨粉碎机，高速研磨粉碎，得到微粉；
[0032] 步骤3:将处方量的胸腺五肽超微粉与辅料微粉按等量递增法混匀，用适宜型号 的胶囊进行分装。
[0033] 在本发明的一些实施方案中，步骤1中，得到的胸腺五肽超微粉的平均粒径为 1 u m ~ 5 u m。
[0034]在本发明的一些实施方案中，步骤2中，所述辅料的微粉平均粒径为10um?100 u m〇
[0035]在本发明的一些实施方案中，步骤3中，将所得胸腺五肽超微粉与辅料微粉按等 量递增法混匀，用适宜型号的胶囊进行分装。
[0036] 本发明公开了一种胸腺五肽吸入粉雾剂，包括胸腺五肽超微粉和药学上可接受的 辅料，所述胸腺五肽超微粉的平均粒径为1ym?5ym;最大粒径不超过10ym。本发明提供 了一种胸腺五肽前所未有的剂型和肺部给药方式，本发明提供的胸腺五肽吸入粉雾剂的药 物以微粉形式主动吸入，直接将药物运至肺部起效，减少药物的全身毒副作用，使用方便， 价格亦较为低廉，药物的稳定性也较好。胸腺五肽吸入粉雾剂经肺部吸入给药具有吸收表 面积大，吸收部位血流丰富，可避免肝脏的首过效应，酶活性较低，上皮屏障较薄及膜通透 性高等优点。使用方便，消除了患者的针剂给药疼痛感，提高了患者的依从性；对病毒性上 呼吸道感染的治疗具有药物吸收迅速、稳定性好、生物利用度高等特点；同时，本发明产品 还具有不易受潮等优点。本发明提供的含有粉雾剂的胶囊可以采用公知的粉雾剂胶囊吸入 器进行吸入。
【附图说明】
[0037] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现 有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
[0038] 图1示胸腺五肽超微粉的电镜扫描图；
[0039]图2示辅料微粉的电镜扫描图；
[0040] 图3示胸腺五肽在肺粘液中的浓度-时间变化折线图；其中，+示胸腺五肽静脉 注射组；--不实施例1制备的胸腺五肽吸入粉雾剂组。
【具体实施方式】
[0041] 本发明公开了一种胸腺五肽吸入粉雾剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴 本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技 术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较 佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范围内对本文所述的 方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0042] 本发明提供的胸腺五肽吸入粉雾剂及其制备方法中所用胸腺五肽及辅料均可有 市场购得。
[0043] 下面结合实施例，进一步阐述本发明：
[0044] 实施例1 :胸腺五肽吸入粉雾剂的制备
[0045] 将lg胸腺五肽研细，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到粒经为1ym的超微干粉； 将21. 28g甘露醇、106. 42g亮氨